白月琴　劉　宇 審校 趙曉珍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

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·文獻(xiàn)綜述·

基于微環(huán)境認(rèn)識中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機制

白月琴劉宇 審校 趙曉珍

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院(上海200032)

目的：探討基于微環(huán)境認(rèn)識中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移的機制研究進(jìn)展。方法:從中醫(yī)藥抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖、抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤血管生成和改善血液流變學(xué)、調(diào)節(jié)微環(huán)境的抗腫瘤免疫等角度來探討抗轉(zhuǎn)移的相關(guān)機制。結(jié)論：轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的典型特征。對轉(zhuǎn)移機制的認(rèn)識是攻克轉(zhuǎn)移難題的重中之重。腫瘤微環(huán)境在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視。中醫(yī)藥在抗轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色，優(yōu)勢突出?，F(xiàn)就目前中醫(yī)藥基于微環(huán)境抗腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)機制進(jìn)行綜述。

腫瘤微環(huán)境(簡稱“微環(huán)境”)是腫瘤細(xì)胞與間充質(zhì)細(xì)胞相互作用形成的高度異質(zhì)性微生態(tài)環(huán)境，由內(nèi)皮細(xì)胞、毛細(xì)血管間皮細(xì)胞、免疫細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞等多種成分構(gòu)成[1]。以缺氧，間質(zhì)高壓，炎性浸潤，免疫抑制等為特征。微環(huán)境可通過促腫瘤增殖，誘導(dǎo)血管生成，破壞腫瘤基底膜，參與免疫抑制等若干途徑促腫瘤轉(zhuǎn)移，對腫瘤發(fā)展起著重要調(diào)控作用。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為健康人體正氣充盛，陰平陽秘。腫瘤患者機體內(nèi)環(huán)境平衡被打破。腫瘤是在“虛、瘀、毒”等作用下形成的有形腫塊，屬“癥瘕”“積聚”“巖”的范疇，總屬本虛標(biāo)實。 中醫(yī)“整體觀”和“辨證論治”與微環(huán)境的概念相近，它所體現(xiàn)的整體性、多面性、復(fù)雜性和個體化等特點決定了中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移不能僅著眼于腫瘤本身，還應(yīng)對微環(huán)境進(jìn)行全方位、分階段、多靶點的干預(yù)，以使機體內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。

1中醫(yī)藥通過抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤細(xì)胞的增殖抗腫瘤轉(zhuǎn)移1.1“癌毒”與腫瘤微環(huán)境國醫(yī)大師周仲英以“癌毒”立論，認(rèn)為人體正虛邪盛，毒熱痰瘀膠著日久而發(fā)腫瘤。毒熱證常表現(xiàn)為血象升高和局部氧耗的增加[2]。與炎性高壓微環(huán)境殊途同歸。微環(huán)境內(nèi)炎細(xì)胞浸潤及多種細(xì)胞因子均能刺激瘤細(xì)胞增殖而局部內(nèi)壓劇增，轉(zhuǎn)移更易發(fā)生。如腫瘤成纖維細(xì)胞(Cancer-associated fibroblasts,CAFs)在乏氧刺激下使核因子-kB(Nuclear factor-kappa B,NK-kB)和缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)信號通路活化發(fā)生無氧糖酵解和自噬，為瘤細(xì)胞增殖提供營養(yǎng)[3]。細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)[4]、IL-6[5]等也在腫瘤增殖中發(fā)揮重要作用。

1.2清熱解毒法對腫瘤細(xì)胞增殖的抑制癌毒兼夾流竄與腫瘤轉(zhuǎn)移具高度一致性。中醫(yī)常用清熱解毒法抗瘤細(xì)胞增殖以抑制轉(zhuǎn)移。清熱解毒藥山豆根、二花、苦參、蛇舌草等能阻斷腫瘤細(xì)胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其出現(xiàn)能量代謝障礙，增殖受限[6]。氧化苦參堿利于負(fù)調(diào)控因子p16基因與CyclinD的結(jié)合，競爭性抑制CDK/CyclinD1激酶的促增殖活性，使瘤細(xì)胞停滯在G1期[7]。有研究發(fā)現(xiàn)益氣養(yǎng)陰解毒方(黃芪、北沙參各30g,天冬、麥冬各15g等)含藥血清能夠抑lewis肺癌細(xì)胞的增殖活性[8]。

2中醫(yī)藥通過抑制微環(huán)境內(nèi)腫瘤血管生成和改善血液流變學(xué)抗腫瘤轉(zhuǎn)移2.1“血瘀證”與腫瘤微環(huán)境血行轉(zhuǎn)移是腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移途徑。通常把微環(huán)境促血管生成作用稱為“血管生成開關(guān)”。研究者發(fā)現(xiàn)腫瘤患者的血液流變學(xué)和血液凝固性明顯異常。表現(xiàn)為紅細(xì)胞壓積、血粘度、血漿纖維蛋白原的升高和血小板、凝血功能亢進(jìn)，使癌栓生成率增高[9]，血氧飽和度降低。低氧炎性微環(huán)境促使瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用以實現(xiàn)自給自足，同時刺激局部產(chǎn)生多種促血管生成因子參與“血管生成開關(guān)”的調(diào)控及血管的芽生。如缺氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia inducible factor-1，HIF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、集落刺激因子-1(Colony stimulating factor-1，CSF-1)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(Transforming growth factor-β1，TGF-β1)、IL-8及趨化因子CCL-18(Chemokine(C-C Motif)Ligand 18)等[10-11]。這些活性物質(zhì)的釋放使瘤周組織水腫，通透性增大為擴散和轉(zhuǎn)移提供了“溫床”。

2.2從活血化瘀入手抑制腫瘤新生血管的形成血瘀致瘤的觀點見于歷代醫(yī)著中。唐容川《血證論》指出:“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為瘤癮”?！夺t(yī)林改錯》云：“肚腹結(jié)塊，必有形之血”。腫瘤介導(dǎo)的高凝微環(huán)境與“血瘀證”相符。瘀毒阻絡(luò)，絡(luò)損血傷，離絡(luò)之邪流注，留而為瘀致轉(zhuǎn)移。因此，活血化瘀是抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的根本大法。

有研究者用益氣活血方(當(dāng)歸、田三七、沒藥、黃芪等)對24例晚期腫瘤患者干預(yù)后發(fā)現(xiàn)凝血酶原時間及活化部分凝血活酶時間明顯延長，血漿纖維蛋白原和D-二聚體顯著降低，血液高凝狀態(tài)明顯改善[12]。三棱、莪術(shù)、紅花、丹參、水蛭等活血化瘀藥能抑制腫瘤血管生成。其中，紅花組分HSYA可抑制血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)、堿性成纖維生長因子(basic fibroblast growth factor， bFGF)等促血管因子的表達(dá)[13]。中藥單體隱丹參酮(Cryptotanshinone)能夠阻斷NF-kB和STAT3信號通路，下調(diào)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(Human umbilical vein endothelial cells，HUVEC)腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor，TNF-α)的水平。表明活血化瘀藥能改善血流變，抑制血管生成實現(xiàn)抗轉(zhuǎn)移。

3中醫(yī)藥增強機體微環(huán)境的免疫力抗腫瘤轉(zhuǎn)移3.1“虛”導(dǎo)致的免疫抑制性微環(huán)境健康機體通過固有和適應(yīng)性免疫清除致病因素。腫瘤患者免疫細(xì)胞的生物特性發(fā)生異常，出現(xiàn)“免疫編輯”[14]。目前已發(fā)現(xiàn)PD-1及其配體PD-L1、CTLA-4及IDO等多個免疫卡控點和負(fù)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞Treg均與腫瘤免疫逃逸相關(guān)[15]。如巨噬細(xì)胞本來具有清除異物、修復(fù)損傷、免疫調(diào)節(jié)等作用。而受微環(huán)境內(nèi)IL-10、趨化因子CCL-2等作用向抗原遞呈能力減弱的M2型極化并通過分泌轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming growth factor-β，TGF-β)激活PD-L1信號通路T細(xì)胞功能障礙。HIF-1α可募集Treg至微環(huán)境內(nèi)使正常的T細(xì)胞和NK細(xì)胞處于“無能”狀態(tài)。

3.2健脾益氣法對免疫抑制微環(huán)境的逆轉(zhuǎn) “脾虛”是免疫抑制性微環(huán)境形成的關(guān)鍵。免疫低下出現(xiàn)乏力，食欲減退，腹瀉等與脾氣虛證類似。故激活機體自身抗腫瘤免疫備受重視，符合中醫(yī)“扶正抑瘤”思想。當(dāng)以健脾益氣，扶正祛邪為本。

黃芪、黨參、白術(shù)等益氣健脾藥能增強巨噬細(xì)胞的吞噬作用并逆轉(zhuǎn)其M2表型。靖林林[16]等以脾虛日久郁熱生毒，氣虛無力行血致毒瘀互結(jié)釀生癥塊立論。用龍術(shù)消瘤方(生白術(shù)60g，五爪龍、茯苓、薏苡仁各30g，生曬參等)治療腸癌，發(fā)現(xiàn)本方對微環(huán)境內(nèi)骨髓來源的抑制性細(xì)胞(Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)，IL-6，TGF-β1等負(fù)性免疫因子有作用，并增加瘤細(xì)胞對凋亡的敏感性。此外，茯苓、白術(shù)、黃芪等能夠提高腫瘤患者化療后外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和免疫球蛋白水平。

4結(jié)語與展望轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的典型特征，微環(huán)境內(nèi)不同細(xì)胞成分間的相互作用使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重塑，利于腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。微環(huán)境的高度異質(zhì)性、多樣性和復(fù)雜性等特點使抗腫瘤轉(zhuǎn)移的理論和臨床研究面臨巨大挑戰(zhàn)。

中醫(yī)藥從微環(huán)境入手，在抗腫瘤轉(zhuǎn)移中具明顯優(yōu)勢。但其研究方法仍存在局限性。如活血化瘀藥能抑制腫瘤血管生成，但未能從微觀角度闡釋其精確作用靶點和機制；因此，當(dāng)前形勢下中醫(yī)藥抗轉(zhuǎn)移的研究必然離不開現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)。這些先進(jìn)的技術(shù)為祖國醫(yī)學(xué)的發(fā)展注入了新的血液，在其輔助和支撐下的中醫(yī)藥抗腫瘤轉(zhuǎn)移研究應(yīng)成為一個新的方向。中醫(yī)藥在“整體觀念”和“辨證論治”指導(dǎo)下，通過清熱解毒、活血化瘀、益氣健脾等多種治法對腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)行全方位、分階段、多靶點干預(yù)。避免了傳統(tǒng)治療中強調(diào)手術(shù)聯(lián)合放化療“毒殺”瘤細(xì)胞抗轉(zhuǎn)移對機體產(chǎn)生的毒副作用。同時，“隨證治之”的遣方特點與微環(huán)境的高度異質(zhì)性相一致，達(dá)到整體與個體的統(tǒng)一，利于機體內(nèi)環(huán)境的失衡。與傳統(tǒng)療法相比具有明顯優(yōu)勢，為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的研究提供了全新的思路。

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(收稿2016-03-16;修回2016-04-20)

*國家自然科學(xué)基金資助項目(30701114)

腫瘤/中醫(yī)藥療法中醫(yī)藥@微環(huán)璄

R273

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.083