陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

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·學(xué)術(shù)探討·

基于方劑配伍理論的中藥有效組分配伍抗腦缺血再灌注損傷作用原理探討

朱慧淵黨珊萬海同 王斌康亞國劉妍如苗琦雷建林

陜西中醫(yī)藥大學(xué)(咸陽 712046)

祖國醫(yī)學(xué)中的方劑配伍(包括丹參與紅花配伍)藥效的發(fā)揮并非是簡單的藥物功效相加或毒性相減，關(guān)鍵是在于中醫(yī)方劑藥物(成分)之間所發(fā)生的協(xié)同或制約等作用，以達(dá)到復(fù)方功效增強(qiáng)而顯協(xié)同作用。然而，以往的中醫(yī)方劑配伍研究當(dāng)中，定量評價中藥組分配伍拮抗或協(xié)同效應(yīng)較少，研究方法也尚不完善，影響中醫(yī)方劑迅速發(fā)展。因此，闡明中醫(yī)方劑配伍縮影--中藥有效組分配伍之間協(xié)同或拮抗效應(yīng)等配伍關(guān)系及規(guī)律，建立方藥配伍相互作用現(xiàn)代基礎(chǔ)研究的新策略成為今后中醫(yī)方劑研究的重點(diǎn)所在。

祖國醫(yī)學(xué)中的方劑配伍，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。中醫(yī)方劑配伍形式多以藥對作為中醫(yī)方劑研究的核心，亦稱為“對子藥”。它在中醫(yī)臨床運(yùn)用過程中基本形式中相對固定，故而成為中醫(yī)藥方劑配伍中最小的基本單位。

傳統(tǒng)的中醫(yī)復(fù)方研究模式側(cè)重[1]在飲片層次，即從整體效果及拆方后中藥之間的配伍組合，對整體方劑的作用機(jī)制進(jìn)行剖析。但由于方劑作用靶點(diǎn)和組成的成分復(fù)雜，難以實(shí)現(xiàn)定量分析；隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代研究深入發(fā)展，以往的方劑配伍理論已無法滿足要求，那么中藥的化學(xué)成分或有效部位之間的相關(guān)配伍成為現(xiàn)今中醫(yī)方劑配伍研究的熱點(diǎn)及重點(diǎn)。

現(xiàn)代研究結(jié)果顯示，方劑配伍規(guī)律的現(xiàn)代研究經(jīng)歷從飲片到活性成分、從體外研究到體內(nèi)研究、從單一方法研究到多學(xué)科技術(shù)融合的歷程，在不同層面和不同角度上雖取得了一定的進(jìn)展，但仍存在許多重要問題；同時，我們也發(fā)現(xiàn)中醫(yī)方劑配伍理論所涉及的單一研究有效成分，并不是最終目的，而如何遵循方劑配伍理論且回歸到中藥組分復(fù)方，成為今后中醫(yī)藥現(xiàn)代研究核心。那么，如何把從中草藥提取的有效成分進(jìn)行整合(配伍)，并對其配伍與原復(fù)方之間的藥理作用差異進(jìn)行分析和比較，從而闡釋中醫(yī)方劑配伍效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，這不僅為中醫(yī)方劑研究提供了新思路，而且也為制訂中醫(yī)方劑的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了一定的有效監(jiān)控指標(biāo)[2]。由此不難看出，下一步深入研究中藥有效組分機(jī)體內(nèi)動態(tài)變化與作用相關(guān)規(guī)律的研究，尤其針對方劑配伍思路與方法學(xué)的新突破，成為中醫(yī)方劑配伍研究關(guān)鍵之所在。

根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)概念，各種致病因子所造成的全身或局部組織器官的缺血、缺氧液流變性及粘滯、瘀血、血液循環(huán)障礙、血性異常而導(dǎo)致各組織器官水腫、炎癥反應(yīng)、血栓形成、組織變性、結(jié)締組織增生等一系列病理變化，都概括在血瘀證的病理實(shí)質(zhì)之中[3]，而活血化瘀藥物的療效機(jī)制主要就是改善微循環(huán)、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抑制結(jié)締組織增生，這也與本研究選用的活血化瘀藥丹參與紅花配伍進(jìn)行抗腦缺血炎癥反應(yīng)機(jī)制研究的思路吻合。丹參，性味苦寒，為活血脈散瘀結(jié)的要藥。紅花性味辛溫，活血化瘀通行經(jīng)絡(luò)為輔藥。兩藥相輔相成，祛邪不傷正，共同重點(diǎn)發(fā)揮活血祛瘀通絡(luò)之功，針對瘀血痹阻所致中風(fēng)等疾病的治療；此外，臨床常用的丹紅注射液研發(fā)及藥理作用實(shí)現(xiàn)的腦缺血防治作用，其機(jī)制可能與丹參、紅花有效成分具有抗氧自由基[4-5]、抑制炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)[6]等有關(guān)。

中草藥丹參(salvia miltiorrhiza Bge.)，唇形科植物的干燥根及根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》。國家藥典(2010年版)歸納丹參的功效為“祛瘀止痛，活血通經(jīng)，清心除煩用于月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉痛經(jīng)、癥瘕積聚、聚、胸腹刺痛，熱痹疼痛、瘡瘍腫痛、心煩不眠，肝脾腫大，心絞痛”根據(jù)中藥藥理研究結(jié)果顯示，丹參內(nèi)含上千種生物學(xué)活性成分，以活血化瘀、更新心腦代謝循環(huán)、抗致炎因子等作用為主。丹參成為臨床最常見且廣泛運(yùn)用的活血化瘀中藥之一。丹參在我國的使用量很大，臨床上每年約有8000萬噸運(yùn)用在心腦血管病治療[7]，也成為國內(nèi)外中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究的熱點(diǎn)品種之一。近年來，人們更加關(guān)注到天然藥物的使用層面，例如慢性心腦血管病的患者更多的會選擇傳統(tǒng)中醫(yī)藥進(jìn)行治療、保健。其中涉及到的中藥丹參的保健功效也日漸凸現(xiàn)出來。研究表明，丹參活性成分包含有酚酸類和二萜醌類，其中活性較好為水溶性的丹參素、丹酚酸B以及脂溶性的丹參酮ⅡA、隱丹參酮等，以上均側(cè)重改善心腦代謝循環(huán)及抗炎等作用。臨床上常用的丹參滴丸、丹參注射液、復(fù)方丹參片等是由多種丹參活性成分制備而成，多應(yīng)用在心腦血管疾病的防治方面[8]。丹參素是丹參通過水提取得到的一種酚性芳酸類化合物。以往研究提示，丹參素顯著抑制了由H2O2造成的損傷，明顯抑制細(xì)胞凋亡，減低CD40表達(dá)[9]。研究發(fā)現(xiàn)[10]丹參素能顯著改善外周血內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能，顯著降低IL-6及TNF-α含量。丹酚酸B，是繼丹參素后發(fā)現(xiàn)的活性較強(qiáng)的一類酚酸結(jié)構(gòu)化合物，是目前研究較多的活性成分之一，具有抗氧化作用，對心臟、腦保護(hù)作用等[11]；研究表明[12]丹酚酸B對心腦的保護(hù)作用機(jī)制可能與抑制TLR4-NF-κb-TNF-α通路相關(guān)，對多種疾病尤其是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及缺血性腦血管病有確切的療效，且不良反應(yīng)少。此外丹參酮ⅡA是丹參中脂溶性成分中的主要活性成分之一，其中丹參酮ⅡA通過對TNF-α誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)，達(dá)到降低由TNF-α誘導(dǎo)的VCAM-1和ICAM-1的表達(dá)，并且表明這是通過抑制NF-κb實(shí)現(xiàn)抗炎反應(yīng)的[13]。

中草藥紅花(Carthamus tinctorius. L)是菊科1～2年生草本植物，我國紅花始載于《開寶本草》，距離現(xiàn)在已有2100年的栽培歷史，是活血化瘀的傳統(tǒng)中草藥之一。紅花味甘、微苦，性涼，具有調(diào)經(jīng)、活血、止血、止痛等功效，其主要化學(xué)成分是紅花黃色素(saffloryellow，SY)，是紅花的活血化瘀有效成分，其中研究較多的是羥基紅花黃色素，它作用腦缺血損傷機(jī)制主要包括抑制興奮性氨基酸神經(jīng)毒性、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等。臨床基礎(chǔ)實(shí)驗的結(jié)果表明，紅花注射劑具有調(diào)控缺血再灌注損傷大鼠神經(jīng)組織的MDA、鈣離子含量及SOD活性，明顯改善大鼠肢體功能評分以及神經(jīng)電生理指標(biāo)。

以往研究大多側(cè)重在是中草藥丹參或者紅花中某一成分對腦缺血病理生理影響動物實(shí)驗等，研究也取得了一定進(jìn)展，但它們在體內(nèi)相互作用與抗腦缺血性損傷效應(yīng)還鮮有研究。那么我們今后的研究重點(diǎn)，則需要更加深入、定量化，一方面，探討丹紅組分配伍抗腦缺血再灌注損傷的作用機(jī)制，明確作用靶點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)中草藥有效組分配伍抗腦缺血再灌注損傷機(jī)制研究及藥效研究定量化；另一方面，優(yōu)化丹紅組分配伍，挖掘并闡明丹紅有效組分配伍中蘊(yùn)含的作用原理及配伍規(guī)律，以便推動中醫(yī)藥由基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。

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(收稿2016-03-09;修回2016-04-10)

*國家自然科學(xué)基金資助項目(81503491， 81374053)

浙江中醫(yī)藥大學(xué)(杭州310053)

方劑組分配伍腦缺血再灌注作用原理

R289

A doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.10.059

▲陜西省人民醫(yī)院(西安710068)

◇西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院(西安710004)