劉陽，白卉，伯曉晨

軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所，北京 100850

基因表達譜大數(shù)據(jù)在抗癌藥物研發(fā)中的應用

劉陽，白卉，伯曉晨

軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所，北京 100850

作為功能基因組學中重要的組成部分，基因表達譜在生物學、醫(yī)學和藥物研發(fā)等多個領域發(fā)揮著重要作用。特別是隨著精準醫(yī)療概念的提出，整合包括基因表達譜在內(nèi)的多組學數(shù)據(jù)用于個性化醫(yī)療是未來的發(fā)展趨勢。從抗癌藥物研發(fā)背景出發(fā)，介紹了基于細胞擾動表達譜的大數(shù)據(jù)分析方法，并且總結了其在抗癌藥物研發(fā)中的應用。

基因表達譜；關聯(lián)圖譜；整合網(wǎng)絡細胞印記庫；抗癌藥物研發(fā)

1 引言

受中國老齡化程度加深和社會環(huán)境變遷，特別是環(huán)境污染等的影響，國內(nèi)惡性腫瘤患者的發(fā)病率和死亡率逐年增加。惡性腫瘤逐漸成為最主要的公共衛(wèi)生問題。根據(jù)2015年國家癌癥中心在癌癥研究頂級期刊《CA: A Cancer Journal for Clinicians》上發(fā)布的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2000—2011年，中國癌癥發(fā)病率逐年增長（男0.2%，女2.2%），給癌癥的治療和抗癌藥物的研發(fā)帶來極大挑戰(zhàn)[1]。未來癌癥很可能代替心腦血管疾病成為人類健康的首要殺手。

目前，癌癥的常規(guī)治療仍然以手術、化療和放療3種手段互相輔助進行。這3種治療方法沒有先后主次之分，臨床上往往根據(jù)癌癥類型和其嚴重程度采用不同的治療程序。新出現(xiàn)的靶向治療藥物和免疫治療藥物逐漸在癌癥治療中發(fā)揮重要作用。在全球藥物研發(fā)市場中，抗癌藥物研發(fā)一直是藥物研究的熱點，其研發(fā)量約占全球藥物研發(fā)總量的1/3。雖然中途停研項目多、最終上市率低，但是各國政府和大型制藥公司在抗癌藥物研發(fā)的資金投入?yún)s逐年增長。2005—2014年的10年時間里，美國食品與藥品管理局（FDA）批準了超過60種抗癌藥物。目前全球抗癌藥物銷量最高的是單抗類靶向藥物，如羅氏的美羅華（利妥昔單抗，Rituxan）、安維?。ㄘ惙ブ閱慰梗珹vastin）和赫賽?。ㄇ字閱慰?，Herceptin）等。

癌癥如何產(chǎn)生目前并沒有定論，人們廣泛接受的理論是突變累積學說[2]，即癌癥的形成是由基因突變帶來的選擇性生長優(yōu)勢造成的，正常細胞從良性增殖發(fā)展到惡性癌細胞會經(jīng)歷一系列的突變。其他學說則嘗試從代謝和進化等角度解釋癌癥的發(fā)生過程[3]。Hanahan等人[4]總結了癌癥的十大特征，其中給抗癌藥物研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)的是其高度基因異質(zhì)性（tumor heterogeneity）[5-7]，即其基因突變往往因時間點、腫瘤位置、病人而異。這種異質(zhì)性造成對于同一種癌癥類型，也需要不同的藥物進行合理用藥和精準治療的現(xiàn)狀。癌癥異質(zhì)性是造成抗癌藥物藥效不一致、研發(fā)成功率低的重要原因。

2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬提出精準醫(yī)療（precision medicine initiative）計劃[8]，該計劃強調(diào)準確、準時、共享、個體化四大要素，要求根據(jù)病人的基因組學、表觀遺傳學以及臨床病例等信息合理用藥，提供最佳的聯(lián)合方案和合適的藥物劑量，減少藥物的毒副作用，在取得最佳治療方案的同時將費用降到最低，這在解決癌癥異質(zhì)性造成的療效差異方面邁出了重要一步。美國精準醫(yī)學計劃由兩個目標組成：近期目標關注癌癥領域，著力解決精準癌癥醫(yī)學中的難題，如難以解釋的耐藥性問題、癌癥基因組異質(zhì)性、癌癥反應監(jiān)測與復發(fā)風險評估、組合用藥問題[8]；長期目標擴展到人類各種疾病的治療，包括疾病風險評估、闡釋疾病機制、預測各種疾病的最佳治療方法等。

受美國“精準醫(yī)療”計劃的影響，中國也在大力推進精準醫(yī)療[9]。2016年中國全面啟動精準醫(yī)療計劃，其規(guī)模比美國的精準醫(yī)療計劃大很多，預計在2030年前將投入600億元用于該計劃。2016年3月，中華人民共和國科學技術部發(fā)布了中國精準醫(yī)療白皮書?！熬珳梳t(yī)學研究”專項的總體目標如下。

● 以我國常見疾病及若干流行率相對較高的罕見病為切入點，協(xié)同攻關，構建百萬人以上的健康隊列和重大疾病專病隊列。

● 建立生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)共享平臺，突破組學臨床應用技術和生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)分析技術，建立疾病預警、診斷、治療與療效評價的生物標志物、靶標、制劑的實驗和分析技術體系。

● 以臨床應用為導向，形成重大疾病的風險評估、預測預警、早期篩查、分型分類、個體化治療、療效和安全性預測及監(jiān)控等精準防診治方案和臨床決策系統(tǒng)，形成可用于精準醫(yī)學應用全過程的生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)參考咨詢、分析判斷、快速計算和精準決策的系列分類應用技術平臺。

● 建設中國人群典型疾病精準醫(yī)學臨床方案的示范、應用和推廣體系，推動一批精準治療藥物和分子檢測技術產(chǎn)品進入國家醫(yī)保目錄，為顯著提升人口健康水平、減少無效和過度醫(yī)療、避免有害醫(yī)療、遏制醫(yī)療費用支出快速增長提供科技支撐，使精準醫(yī)學成為經(jīng)濟社會發(fā)展新的增長點。

不同國家常見癌癥類型和人群本身基因組存在差異，因此中國的精準醫(yī)學計劃有自己的側重點。但是中國的精準醫(yī)學計劃也存在大量挑戰(zhàn)，如國內(nèi)醫(yī)院研究轉(zhuǎn)化效率低、臨床樣本共享難、自主研發(fā)藥物少等問題。中國精準醫(yī)學計劃的實施還需要科研機構的廣泛合作與國家的統(tǒng)籌協(xié)調(diào)。

隨著高通量測序技術和全基因組DNA芯片檢測技術的日臻成熟及成本大幅降低，與癌癥相關的各種組學數(shù)據(jù)（基因組拷貝數(shù)變異、基因突變、甲基化數(shù)據(jù)以及轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組數(shù)據(jù)）正在快速積累。癌癥相關多組學公共大數(shù)據(jù)為整合分析癌癥異質(zhì)性及其對抗癌藥物影響、進而指導精準藥物治療提供了良好的數(shù)據(jù)基礎。整合患者癌癥細胞/組織的基因組、轉(zhuǎn)錄組、細胞藥物敏感性基因組等多組學數(shù)據(jù)以及基因通路信息，指導合理（組合）用藥，是實現(xiàn)個性化治療并最終提高治療有效性的重要方法和手段。

基因表達譜是后基因組時代最先發(fā)展起來的高通量技術[10]，其能夠從整體水平研究基因的結構與功能，揭示特定的生物學過程和疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制，是目前識別和描述與特定表型或者擾動相關的基因表達模式最為有效、準確和高重復性的數(shù)據(jù)類型，在生物醫(yī)學領域被廣泛應用[11]?；虮磉_譜的典型應用包括：構建可能介導某個重要的生物過程或者疾病發(fā)生發(fā)展相關的基因調(diào)控網(wǎng)絡[12-14]；識別與特定表型或者擾動相關的基因表達模式；鑒定疾病診斷和預后判斷的基因標志物[15]；尋找潛在的藥靶，用于疾病治療；藥物重定位等。

2 細胞擾動表達譜大數(shù)據(jù)分析方法

細胞擾動基因表達譜是在給定擾動的條件下（如基因沉默、基因過表達、不同濃度小分子化合物作用），采取多時間點測量細胞全基因組的轉(zhuǎn)錄水平表達量。2006年Lamb等人[16]首先測定了5個人類癌癥細胞系上1309種藥物作用后的全基因組表達譜，并利用此數(shù)據(jù)構建了關聯(lián)圖譜（connectivity map，CMap）數(shù)據(jù)集。CMap采用基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA）方法[17]，通過與組織細胞在不同生理、病理、藥物作用等條件下的基因表達譜印記進行對比分析，建立基因—疾病—藥物之間的聯(lián)系，成功用于藥物重定位和發(fā)現(xiàn)藥物新作用方式等[18]。該方法由3部分組成：參考基因表達譜數(shù)據(jù)庫、查詢表達譜印記、模式匹配算法。圖1為CMap方法的原理。

圖1左半部分為基因表達譜印記，代表誘導產(chǎn)生的目標細胞狀態(tài)；中間部分為大量擾動的人體細胞系表達譜構成的參考數(shù)據(jù)庫，采用模式匹配算法對查詢的表達譜印記進行打分，評估富集程度和方向；右半部分根據(jù)關聯(lián)打分排列擾動藥物，排名置頂（正相關）和置底（負相關）的藥物與查詢的目標細胞狀態(tài)表達譜印記建立聯(lián)系。

圖1 關聯(lián)圖譜原理[16]

參考基因表達譜數(shù)據(jù)庫包含不同生物狀態(tài)下的基因表達譜，如不同的擾動類型、細胞系、作用時間、濃度條件等。查詢表達譜印記是由用戶提供的基因集，用于描述特定的生物狀態(tài)。根據(jù)研究目的的不同，其可以來自人體樣本、疾病動物模型、小分子藥物作用的細胞和組織等，一般通過相關表達譜數(shù)據(jù)進行差異表達分析得到。目前存在一些整理的表達譜印記集可用于CMap分析，如分子印記數(shù)據(jù)庫（molecular signatures database，MSigDB）[17]是GSEA（基因集富集分析）附帶的表達譜印記數(shù)據(jù)集。基因印記數(shù)據(jù)庫（gene signature database，GeneSigDB）[19]是通過文獻整理得到的表達譜印記數(shù)據(jù)庫，最新第四版數(shù)據(jù)包含從1604篇文章整理得到的3515個表達譜印記。這些數(shù)據(jù)集可以提供不同生物狀態(tài)下的參考表達譜印記，為相關領域的科學研究提供了極大便利。模式匹配算法用于評估查詢表達譜印記與參考表達譜之間的相關性，GSEA基于Kolmogorov-Smirnov統(tǒng)計[20]，是一種非參數(shù)、基于秩序列的模式匹配算法。

然而，CMap項目僅在5個細胞系測量了1300多種藥物作用后的基因表達譜，作為比對關聯(lián)的參考數(shù)據(jù)集，其數(shù)據(jù)規(guī)模大大限制了其潛在應用。2010年，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助布羅德研究所（Broad Institute）啟動了整合網(wǎng)絡細胞印記庫項目（Library of Integrated Network-based Cellular Signatures，LINCS）。該項目旨在在更多不同細胞系上測量不同擾動類型引起的轉(zhuǎn)錄組變化，獲得更大規(guī)模的表達譜數(shù)據(jù)進行關聯(lián)網(wǎng)絡分析，推動新的生物醫(yī)學發(fā)現(xiàn)。值得注意的是，LINCS項目表達譜測定采用L1000[21]技術，該技術考慮基因表達之間的相關性，將需要測量的基因數(shù)量大幅減少，達到控制成本的目的。L1000挑選978個標志基因進行測量，進一步通過構建模型外推出其他基因的表達量。實驗數(shù)據(jù)表明這些標志基因的表達可以代表全基因組80%的信息。雖然存在一定誤差，但是該技術可以將成本減小到全基因組基因芯片成本的1%，使得測量大規(guī)?；虮磉_譜可以實現(xiàn)。在降低成本、保證數(shù)據(jù)質(zhì)量的前提下已獲得并公開包括基因沉默（RNA interference）、基因過表達（overexpression）、小分子化合物（small-molecule compounds）這三大類擾動類型下不同種類細胞系的基因表達譜。截至2016年2月，LINCS計劃已公開的表達譜數(shù)據(jù)規(guī)模已超過百萬，涉及77個細胞系、4372個基因沉默、3124個基因過表達、20413個小分子化合物的多因素擾動的表達譜，且其主要的細胞擾動表達譜均是在不同癌癥細胞系上測量獲得的，主要包括乳腺癌（MCF7）、結腸癌（HT29）、肝癌（HEPG2）、肺癌（A549、HCC515）、黑色素瘤（A375）和前列腺癌（PC3、VCAP）。這些癌癥細胞系的選擇代表了美國每年新增癌癥病例最多的癌癥類型。

除了不同的擾動類型，LINCS細胞擾動表達譜還涉及不同序列（基因沉默）、不同時間、不同劑量（小分子化合物）的影響，如何綜合考慮不同因素的作用，從數(shù)據(jù)產(chǎn)出有價值的信息，是LINCS細胞擾動表達譜大數(shù)據(jù)處理的難點。另外L1000的線性外推模型本身存在誤差，其數(shù)據(jù)預處理方法也值得深入研究。Chen等人[22]采用深度學習算法挖掘基因表達之間的非線性關系，并宣稱其將預測的基因表達量精度提高了15.33%。

在LINCS表達譜數(shù)據(jù)計算中，考慮到數(shù)據(jù)規(guī)模和關聯(lián)圖譜本身的計算復雜度，需要借助大規(guī)模并行計算才能在短時間內(nèi)得到計算結果。事實上，筆者在天河高性能計算機上完成了相關計算流程的構建。同時也要看到，雖然LINCS細胞擾動大數(shù)據(jù)相比其他領域的大數(shù)據(jù)規(guī)模較小，但是其已經(jīng)遠遠超出傳統(tǒng)表達譜數(shù)據(jù)產(chǎn)出的規(guī)模，有效利用該數(shù)據(jù)對于生物醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究都具有重大潛在價值。

3 表達譜大數(shù)據(jù)在抗癌藥物研發(fā)中的應用

與傳統(tǒng)的基于單一藥效指標的高通量篩選不同，關聯(lián)圖譜指導下的藥物發(fā)現(xiàn)是建立在疾病表型（disease phenotype）特異的表達譜印記基礎上的大規(guī)模關聯(lián)篩選。具體來說，在抗癌藥物研發(fā)中，其一般方法是測定多個臨床癌癥樣本的表達譜并提取一組特征性差異表達的基因集合，即表達譜印記，然后在公共的大規(guī)模藥物擾動細胞基因表達譜數(shù)據(jù)庫中進行比對和關聯(lián)分析，篩選出與之高度負相關的候選藥物，進而通過體內(nèi)外實驗進行抗癌活性評價。

經(jīng)過近10年的發(fā)展，以CMap為先導的表達譜印記比對及關聯(lián)網(wǎng)絡分析方法在基礎和臨床、系統(tǒng)生物學和藥物發(fā)現(xiàn)之間架起了橋梁，尤其在抗癌藥物發(fā)現(xiàn)領域得到了諸多成功應用[18]。Wang等人[23]根據(jù)基因芯片表達譜數(shù)據(jù)得到與肺腺癌高度相關的表達譜印記，然后采用該方法發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑、PPAR拮抗劑和PI3K抑制劑這幾類藥物與肺腺癌特異性表達譜印記高度負相關，并且實驗證實了17-AAG（一種HSP90抑制劑）能夠抑制肺腺癌細胞生長。Siavelis等人[24]整合了5個阿爾茲海默癥相關的表達譜數(shù)據(jù)，采用CMap、SPIEDw[25]、sscMap[26]、LINCS-L10004個分析工具分別對藥物作用細胞表達譜數(shù)據(jù)集進行分析，發(fā)現(xiàn)了27個阿爾茲海默癥的潛在治療藥物，進一步的信號通路和蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡分析發(fā)現(xiàn)這些藥物可能是通過影響表皮生長因子受體相關的通路來發(fā)揮作用的。表1列出了2013年至今CMap和LINCS數(shù)據(jù)應用于抗癌藥物研發(fā)的應用案例，更多研究應用可以參考[18]。

LINCS細胞表達譜數(shù)據(jù)除了可以直接利用小分子化合物表達譜進行抗癌藥物預測外，還可以結合基因沉默和過表達擾動的表達譜數(shù)據(jù)尋找潛在的抗癌藥物藥靶、確定小分子化合物的潛在靶點、構建某個生物過程的基因調(diào)控網(wǎng)絡確定關鍵基因

等，可以從多角度服務于抗癌藥物的研發(fā)，是轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究的重要數(shù)據(jù)資源。

表1 CMap與LINCS用于抗癌藥物研發(fā)研究匯總（2012年至今）

4 結束語

作為一種有效的技術方法，基因表達譜在抗癌藥物的早期發(fā)現(xiàn)、后期研發(fā)以及臨床用藥指導都發(fā)揮著重要作用[49]。而隨著測序技術的發(fā)展，轉(zhuǎn)錄組測序成本不斷降低，將使得在成本可控的條件下測量大量不同條件下的基因表達譜數(shù)據(jù)可行，結合最新的基因表達譜分析方法，將為藥物發(fā)現(xiàn)提供更為廣闊的空間。實際上，LINCS第二階段將大大增加數(shù)據(jù)類型和數(shù)據(jù)規(guī)模，隨著相關研究的深入，其價值將逐漸凸顯。

隨著多組學時代的來臨，融合包括基因表達譜在內(nèi)的多組學數(shù)據(jù)是未來的發(fā)展趨勢，而其應用不僅僅局限于疾病分型和藥物重定位方向。結合最新的人工智能技術，其已經(jīng)服務于精準醫(yī)療，如國際商業(yè)機器公司（IBM）的沃森（Waston）系統(tǒng)，可以將患者的組學數(shù)據(jù)與構建的疾病知識庫比對，根據(jù)患者的遺傳學特征提供最優(yōu)的治療方案。而組學數(shù)據(jù)的進一步增長，將進一步提高該系統(tǒng)的準確度。目前，美國和加拿大的多家腫瘤中心以及國內(nèi)的多家醫(yī)院已經(jīng)部署沃森系統(tǒng)，并應用于癌癥診斷與治療中。

當然，基因表達譜分析也存在一定的不足，如樣本少、特征太多引起的統(tǒng)計檢驗有效性問題。而LINCS的細胞擾動表達譜數(shù)據(jù)的復雜度和誤差對數(shù)據(jù)分析方法提出更多挑戰(zhàn)，如何降低預測結果的假陽性和假陰性，為臨床醫(yī)學研究提供更多有價值的信息需要進一步研究。相信隨著轉(zhuǎn)錄組測序技術和相關數(shù)據(jù)分析技術的持續(xù)發(fā)展，未來基因表達譜在抗癌藥物研發(fā)中將發(fā)揮更加重要的作用。

[1] CHEN W, ZHENG R, BAADE P D, et al.Cancer statistics in China, 2015[J].CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): 115-132.

[2] NORDLING C O.A new theory on cancerinducing mechanism[J].British Journal of Cancer, 1953.7(1): 68-72.

[3] ROZHOK A I, DEGREGORI J.Toward an evolutionary model of cancer: Considering the mechanisms that govern the fate of somatic mutations[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2015, 112(29): 8914-8921.

[4] HANAHA N D, WEINBERG R A.Hallmarks of cancer: the next generation[J].Cell, 2011, 144(5): 646-674.

[5] FISHER R, PUSZTAI L, SWANTON C.Cancer heterogeneity: implications for targeted therapeutics[J].British Journal of Cancer, 2013, 108(3): 479-485.

[6] SWANTON C.Intratumor heterogeneity: evolution through space and time[J].Cancer Research, 2012, 72(19): 4875-4882.

[7] YATES L R, CAMPBELL P J.Evolution of the cancer genome[J].Nature Reviews Genetics, 2012, 13(11): 795-806.

[8] COLLINS F S, H Varmus.A new initiative on precision medicine[J].New England Journal of Medicine, 2015, 372(9): 793-795.

[9] CYRANOSKI D.China embraces precision medicine on a massive scale[J].Nature, 2016, 529(7584): 9-10.

[10] LOCKHART D J, WINZELER E A.Genomics, gene expression and DNA arrays[J].Nature, 2000, 405(6788): 827-836.

[11] GLIGORIJEVIC V, MALOD-DOGNIN N, PRZULJ N.Integrative methods for analysing big data in precision medicine[J].Proteomics, 2015, 16(5): 7.

[12] MARGOLIN A A, NEMENMAN I, BASSO K,et al.ARACNE: an algorithm for the reconstruction of gene regulatory networks in a mammalian cellular context[J].BMC Bioinformatics, 2006, 7(2): S7.

[13] LEFEBVRE C, RAJBHANDARI P, ALVAREZ M J, et al.A human B-cell interactome identifies MYB and FOXM1 as master regulators of proliferation in germinal centers[J].Molecular Systems Biology, 2010, 6(1): 377.

[14] CHEN J C, ALVAREZ M, TALOS F, et al.Identification of causal genetic drivers of human disease through systems-level analysis of regulatory networks[J].Cell, 2014, 159(2): 402-414.

[15] D E H M E R M, M U E L L E R L A, EMMERTSTREIB F.Quantitative network measures as biomarkers for classifying prostate cancer disease states: a systems approach to diagnostic biomarkers[J].PLos One, 2013, 8(11): e77602.

[16] LAMB J, CRAWFORD E D, PECK D, et al.The connectivity map: using geneexpression signatures to connect small molecules, genes, and disease[J].Science, 2006, 313(5795): 1929-1935.

[17] SUBRAMANIAN A, TAMAYO P, MOOTHA V K, et al.Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2005, 102(43): 15545-15550.

[18] QU X A, RAJPAL D K.Applications of connectivity map in drug discovery and development[J].Drug Discovery Today, 2012, 17(23-24): 1289-1298.

[19] CULHANE A C, SCHR?DER M S, SU LTA NA R, et al.G ene Si g DB: a manually curated database and resource for analysis of gene expression signatures[J].Nucleic Acids Research, 2012, 40(Database Issue): 1060-1066.

[20] HOLLANDER M, WOLFE D A, CHICKEN E.Nonparametric statistical methods[M]// Biostatistics and Microbiology: A Survival Manual.New York: Springer New York, 2013: 121-162.

[21] PECK D, CRAWFORD E D, ROSS K N, et al.A method for high-throughput gene expression signature analysis[J].Genome Biology, 2006, 7(7): 91-96.

[22] CHEN Y, LI Y, NARAYAN R, et al.Gene expression inference with deep learning[J].Bioinformatics, 2016, 32(12): 1832-1839.

[23] WA NG G, Y E Y, YA NG X, et al.Expression-based in silico screening of candidate therapeutic compounds for lung adenocarcinoma[J].PLoS One, 2011, 6(1): e14573.

[24] SIAVELIS J C, BOURDAKOU M M, ATHANASIADIS E I, et al.Bioinformatics methods in drug repurposing for Alzheimer's disease[J].Briefings in Bioinformatics, 2015: 1-14.

[25] WILLIAMS G.SPIEDw: a searchable platform-independent expression database web tool[J].BMC Genomics, 2013, 14(1): 1-6.

[26] ZHANG S D, GANT T W.sscMap: an extensible Java application for connecting small-molecule drugs using gene-expression signatures[J].BMC Bioinformatics, 2009, 10(1): 236.

[27] GILLET J P, ANDERSEN J B, MADIGAN J P, et al.A gene expression signature associated with overall survival in patients with hepatocellular carcinoma suggests a new treatment strategy[J].Molecular Pharmacology, 2016, 89(2): 263-272.

[28] VENUGOPAL C, HALLETT R, VORA P, et al.Pyrvinium targets CD133 in human glioblastoma brain tumor-initiating cells[J].Clinical Cancer Research, 2015, 21(23): 5324-5337.

[29] LEE W Y, LEE W T, CHENG C H, et al.Repositioning antipsychotic chlorpromazine for treating colorectal cancer by inhibiting sirtuin 1[J].Oncotarget, 2015, 6(29): 27580-27595.

[30] CHURCHMAN M L, LOW J, QU C, et al.Efficacy of retinoids in IKZF1-mutated BCR-ABL1 acute lymphoblastic leukemia[J].Cancer Cell, 2015, 28(3): 343-356.

[31] WEN Q, O'REILLY P, DUNNE P D, et al.Connectivity mapping using a combined gene signature from multiple colorectal cancer datasets identified candidate drugs including existing chemotherapies[J].Bmc Systems Biology, 2015, 9(5): 1-11.

[32] FARIA C C, SAMEER A, MACK S C, et al.Identification of alsterpaullone as a novel small molecule inhibitor to target group 3 medulloblastoma[J].Oncotarget, 2015, 6(25): 21718-21729.

[33] VASCONCELLOS J F D, LEAL P C, BHASIN M K, et al.SB225002 induces cell death and cell cycle arrest in acute lymphoblastic leukemia cells through the activation of GLIPR1[J].Plos One, 2015, 10(8): 19.

[34] PULVINO M, CHEN L, OLEKSYNET D, et al.Inhibition of COP9-signalosome (CSN) deneddylating activity and tumor growth of diffuse large B-cell lymphomas by doxycycline[J].Oncotarget, 2015, 6(17): 14796-14813.

[35] LIU X, YANG X, CHEN X, et al.Expression profiling identifies bezafibrate as potential therapeutic drug for lung adenocarcinoma[J].Journal of Cancer, 2015, 6(12): 1214-1221.

[36] ZHUO W, ZHANG L, ZHU Y, et al.Valproic acid, an inhibitor of class I histone deacetylases, reverses acquired erlotinibresistance of lung adenocarcinoma cells: a connectivity mapping analysis and an experimental study[J].American Journal of Cancer Research, 2015, 5(7): 2202-2211.

[37] CAO C, GAO R, ZHANG M, et al.Role of LKB1-CRTC1 on glycosylated COX-2 and response to COX-2 inhibition in lung cancer[J].Jnci Journal of the National Cancer Institute, 2015, 107(1): 358.

[38] VAN N V, SCH?LCH S, ISKAR M, et al.Novel drug candidates for the treatment of metastatic colorectal cancer through global inverse gene-expression profiling[J].Cancer Research, 2014, 74(20): 5690-5699.

[39] KIM J, VASU V T, MISHRA R, et al.Bioinformatics-driven discovery of rational combination for overcoming EGFR-mutant lung cancer resistance to EGFR therapy[J].Bioinformatics, 2014, 30(17): 2393-2398.

[40] ZERBINI L F, BHASIN M K, VASCONCELLOS J F D, et al.C omput ational repositioning and preclinical validation of pentamidine for renal cell cancer[J].Molecular Cancer Therapeutics, 2014, 13(7): 1929-1941.

[41] GARDNER E E, CONNIS N, POIRIER J T, et al.Rapamycin rescues ABT-737 efficacy in small cell lung cancer[J].Cancer Research, 2014, 74(10): 2846-2856.

[42] CHOI Y E, BATTELLI C, WATSON J, et al.Sublethal concentrations of 17-AAG suppress homologous recombination DNA repair and enhance sensitivity to carboplatin and olaparib in HR proficient ovarian cancer cells[J].Oncotarget, 2014, 5(9): 2678-2687.

[43] CHUNG F H, CHIANG Y R, TSENG A L, et al.Functional module connectivity map (FMCM): a framework for searching repurposed drug compounds for systems treatment of cancer and an application to colorectal adenocarcinoma[J].PLos One, 2014, 9(1): e86299.

[44] HUANG C H, CHANG M H, LIN Y J, et al.Drug repositioning discovery for early- and late-stage non-small-cell lung cancer[J].Biomed Research International, 2014(1): 309-322.

[45] DING H, MCDONALD J S, YUN S, et al.Farnesyltransferase inhibitor tipifarnib inhibits Rheb prenylation and stabilizes Bax in acute myelogenous leukemia cells[J].Haematologica, 2014, 99(1): 60-69.

[46] WANG B S, LIU Z, SUN S L, et al.Identification of genes and candidate agents associated with pancreatic cancer[J].Tumour Biology: the Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine, 2014, 35(1): 81-88.

[47] RAMSEY J M, KETTYLE L M J, SHARPE D J, et al.Entinostat prevents leukemia maintenance in a collaborating oncogenedependent model of cytogenetically normal acute myeloid leukemia[J].Stem Cells, 2013, 31(7): 1434-1445.

[48] MA C, TANG K, LIU Q, et al.Calmodulin as a potential target by which berberine induces cell cycle arrest in human hepatoma Bel7402 cells[J].Chemical Biology & Drug Design, 2013, 81(6): 775-783.

[49] BAI J P, ALEKSEYENKO A V, S TATN I KOV A, et al.St rat eg ic applications of gene expression: from drug discovery/development to bedside[J].Aaps Journal, 2013, 15(2): 427-437.

Application of large scale gene expression profiles in anticancer drug development

LIU Yang, BAI Hui, BO Xiaochen
Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China

As an important part of functional genomics, gene expression profile plays an important role in many fields, such as biology, medicine and drug discovery.With the advent of precision medicine, integration of multi-omics data including gene expression profile data for personalized health care is becoming the trend of future medicine.The advances of anticancer drug development were introduced firstly, and then the methods for perturbational gene expression profile analysis were illustrated, especially connectivity map idea.Finally applications of these data in anticancer drug development were summarized.

gene expression profile, connectivity map, library of integrated network-based cellular signatures, anticancer drug development

Q811.4，R9

A

10.11959/j.issn.2096-0271.2016051

劉陽（1988-），男，軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所博士生，主要研究方向為生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)挖掘。

白卉（1982-），女，軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所博士后，第四軍醫(yī)大學藥理學博士，主要研究方向為反義抗菌核酸藥物和網(wǎng)絡藥理學。先后承擔各類國家和軍隊科研項目10余項，發(fā)表SCI期刊論文10篇，參編英文專業(yè)書稿3部，現(xiàn)為中國藥理學會會員。

伯曉晨（1973-），男，軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所研究員、博士生導師，主要研究方向為生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)處理與挖掘技術。先后承擔各類國家和軍隊科研項目20余項，發(fā)表SCI 期刊論文50篇。現(xiàn)兼任北京自動化學會理事、中國藥理學會網(wǎng)絡藥理學專業(yè)委員會常務委員、軍隊轉(zhuǎn)化醫(yī)學委員會委員、中國生化與分子生物學會青年委員。

2016-06-29

國家自然科學基金資助項目（No.U1435222）

Foundation Item: The National Natural Science Foundation of China (No.U1435222)