周 維， 李小芳， 李培培， 向志蕓， 李 平， 劉海霞

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室，四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，四川成都611137）

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自乳化釋藥系統(tǒng)與液固壓縮技術(shù)聯(lián)用于黃芩苷制劑的研究

周 維， 李小芳*， 李培培， 向志蕓， 李 平， 劉海霞

（成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，中藥材標(biāo)準(zhǔn)化教育部重點實驗室，四川省中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用重點實驗室—省部共建國家重點實驗室培育基地，四川成都611137）

摘要:目的 聯(lián)合運用自乳化釋藥系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)增加黃芩苷的溶出度，優(yōu)選最佳處方。方法 以自乳化釋藥系統(tǒng)（吐溫-80—PEG-400—油酸乙酯）為液體賦形劑，微晶纖維素PH-101為載體材料，微粉硅膠200為涂層材料，考察黃芩苷與賦形劑之比和載體材料與涂層材料的質(zhì)量比（R值），篩選出最佳處方，比較與原料藥、市售片的溶出度，通過差示掃描量熱分析考察藥物的晶型轉(zhuǎn)化。結(jié)果 黃芩苷與賦形劑之比為25％，R值為15時，在6.4 min內(nèi)即可使溶出度達到50％。差示掃描量熱分析表明，液固壓縮片中主藥的特征峰消失。結(jié)論 自乳化釋藥系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)聯(lián)用可使黃芩苷以無定形或分子狀態(tài)溶出，且釋藥快速，并使藥物以無定形或分子狀態(tài)給藥。

關(guān)鍵詞:自乳化釋藥系統(tǒng)；液固壓縮技術(shù)；黃芩苷；溶出度；差示掃描量熱分析

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.015

網(wǎng)絡(luò)出版日期: 2015-09-24

KEY W 0RDS: se1f-emu1sifying drug de1ivery system（SEDDS）；1iquid so1id comPression technique；baica1in；disso1ution；differentia1scanning ca1orimetry ana1ysis

自乳化釋藥系統(tǒng)（se1f-emu1sifying drug de1ivery system，SEDDS）是由油相、表面活性劑及助表面活性劑形成的固體或液體系統(tǒng)，而液固壓縮技術(shù)（1iquid so1id comPression techniques）又名溶液粉末化技術(shù)，是將難溶性藥物懸浮或溶解在非揮發(fā)性液體賦形劑中，再與適宜的載體和涂層材料混合均勻，轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹丘ば?、良好流動性和可壓性的干燥粉末?］。研究表明，這兩種技術(shù)在藥物増溶方面已有很好的效果，但還未聯(lián)合應(yīng)用于中藥制劑的増溶領(lǐng)域，兩者聯(lián)用不僅可以彌補SEDDS所存在的不足，能夠?qū)⒁后wSEDDS固化，從而將藥物制成片劑、膠囊劑等多種劑型，實現(xiàn)劑型的多樣化，還可以顯著提高藥物的溶出度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度。

黃芩苷為黃酮類化合物，是從唇形科植物黃芩的干燥根提取分離得到的，具有清熱解毒、抑菌抗炎、降壓等藥理作用，臨床用于肝炎、高血壓等疾?。?］。黃芩苷由于其分子呈平面型，分子間引力大，水溶性低，胃腸吸收差，故生物利用度低。因此，本實驗以自乳化釋藥系統(tǒng)為液體賦形劑，將液體固化，制備黃芩苷液固壓縮片以增加其溶出度，并探討它在液固壓縮片中的存在形式。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 BP61型電子天平（十萬分之一，德國Satorius公司）；85-2型恒溫磁力攪拌器（江蘇金壇市金城國勝實驗儀器廠）；DP-I型單沖壓片機（上海市藥材有限公司中藥機械廠）；ZRS-8G智能溶出試驗儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；CJY-300B型片劑脆碎度測試儀（上海黃海藥檢儀器廠）；UV-6000型紫外可見分光光度計（上海美譜達儀器有限公司）；SB-5200DT型超聲儀（功率200 W，工作頻率40 kHz，寧波新芝生物科技股份有限公司）；DSC差示掃描量熱儀（北京恒久科學(xué)儀器廠）。

1.2 試藥 黃芩苷（純度＞95％，實驗室自制）；黃芩苷對照品（成都曼斯特生物科技有限公司，批號MUST-14083014）；黃芩苷片（湖南紳泰春藥業(yè)有限公司，批號20150301）。油酸乙酯（上海飛祥化工廠）；聚乙二醇400（PEG400）、吐溫-80、微晶纖維素（MCC）PH-101、羧甲基淀粉鈉（成都市科龍化工試劑廠）；微粉硅膠200為藥用級（上海風(fēng)鴻醫(yī)藥科技有限公司）。蒸餾水（自制）等。

2 方法與結(jié)果

2.1 自乳化釋藥系統(tǒng)的制備 通過測定黃芩苷在輔料中的溶解度，篩選增溶效果較好的油相、表面活性劑、助表面活性劑，繪制偽三元相圖。并采用星點設(shè)計-效應(yīng)面法，以形成乳液的乳化時間、粒徑、載藥量為考察指標(biāo)，以總評OD值為效應(yīng)變量，對處方進行優(yōu)化，篩選最佳處方比例。

優(yōu)選出的黃芩苷自乳化釋藥系統(tǒng)處方其質(zhì)量比為吐溫-80∶PEG-400∶油酸乙酯（1.13∶0.52∶0.2），按照最佳處方比例稱取吐溫-80 11.3 g、PEG-400 5.2 g、油酸乙酯2 g，在25℃下磁力攪拌均勻，室溫放置24 h，備用。

所篩選的最佳自乳化釋藥系統(tǒng)按照空白乳與水1 g∶50 mL比例混合，形成澄清透明且?guī)僭S藍色熒光的溶液，測出黃芩苷在自乳化釋藥系統(tǒng)中的溶解度為（0.269±1.315）mg/mL，在水中的溶解度為（0.053±0.365）mg/mL。由此可知，將黃芩苷制成微乳后，其在水中的溶解度明顯提高。

2.2 液固壓縮片的制備

2.2.1 液固壓縮系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型［3-5］液固壓縮系統(tǒng)中的最佳載體和涂層材料的用量比例是通過SPireas提出的數(shù)學(xué)模型計算的，該模型的計算公式為R=Q/q（1）；Lf=W/Q（2）；Lf=φCA+φCO（1/R）（3）

其中，載體材料（Q）和涂層材料（q）具有吸收一定液體的性質(zhì)，前者吸收非揮發(fā)溶劑（W）的最大量被定義為液體負(fù)載因子（Lf），它是影響載藥量的重要因素，兩者質(zhì)量比為R值，屬于實驗參數(shù)；φCA為載體材料對非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢能；φCO為涂層材料對非揮發(fā)性溶劑的最大保留勢能，兩者值為衡量，可通過測定這兩種材料的滑動角確定，其以33°為最佳。φ=液體質(zhì)量/固體質(zhì)量，代入式（3）求得Lf，再將實驗所需的溶劑質(zhì)量（W）和實驗中設(shè)定的R值分別帶入式（1）、（2），即可求得最佳載體和涂層材料量。

2.2.2 負(fù)載因子的測定 分別取MCC或微粉硅膠200 2 g，與不同量的自乳化釋藥系統(tǒng)混合均勻，置于光滑金屬板的一端，將金屬板不斷上升傾斜，直到粉末開始滑動，測定當(dāng)時滑動的角度，即滑動角，最好取33°。結(jié)合公式φ=液體質(zhì)量/固體質(zhì)量，可擬合計算出當(dāng)滑動角為33°時的φCA和φCO值，得到φCA=0.149，φCO=1.017。MCC、微粉硅膠200與自乳化釋藥系統(tǒng)之間的滑動角關(guān)系見圖1。

圖1　MCC、微粉硅膠2 0 0與自乳化釋藥系統(tǒng)之間的滑動角關(guān)系Flg.1 Relatlonshlps among the angles of sllde of MCC，aerosll200 and SEDDS

2.2.3 液固壓縮片的處方 取黃芩苷10 mg，以自乳化釋藥系統(tǒng)為液體賦形劑，MCC為載體材料，微粉硅膠200為涂層材料，考察較常用的幾個藥液比（20％、25％、30％）及R（10、15、20、25）值，篩選最佳液固壓縮處方。再根據(jù)“2.2.1”項下公式（1～3）分別求出各個處方的Lf、Q、q值及崩解劑的用量及片質(zhì)量，結(jié)果見表1。

表1　黃芩苷液固壓縮片的處方組成Tab.1 Formulatlon composltlon of balcalln llqulsolld com pressed tablets

2.2.4 液固壓縮片的制備［6］將黃芩苷懸浮于自乳化釋藥系統(tǒng)中，用研缽研勻，連續(xù)加入MCC，研末攪拌至均勻，得到濕混合物，然后加入微粉硅膠200，研末混合拌勻，最后加入5％羧甲基淀粉鈉，混和均勻后直接粉末壓片，片的硬度控制在30～40 N。其中，每片含黃芩苷10 mg。

2.3 液固壓縮片片劑質(zhì)量的考察

2.3.1 粉末流動性的考察［7-8］粉末的流動性和可壓性是影響粉末直接壓片的重要因素，可通過測定各處方的休止角、卡爾指數(shù)和豪斯納比來評價液固壓縮粉末的流動性。一般休止角小于40°，卡爾指數(shù)小于25％，豪斯納比小于1.25時粉末流動性好，可達到壓片機直接壓片的要求，結(jié)果見表2。由表可知，LS-6、LS-8、LS-10、LS-11處方的休止角均小于40°，卡爾指數(shù)均小于25％，豪斯納比均小于1.25，故四者可做進一步考察，而其他處方因不具有可接受的流動性而排除。另外，12個處方中只有4個的粉末流動性較好，其原因可能是MCC吸收液體賦形劑的能力有限，藥液比太大或R值偏小，對處方的流動性均有影響。

表2　黃芩苷液固壓縮片中粉末流動性的評價（±s，n= 3）Tab.2 Evaluatlon of powder flowablllty ln balcalln llquldsolld com pressed tablets（±s，n=3）

表2　黃芩苷液固壓縮片中粉末流動性的評價（±s，n= 3）Tab.2 Evaluatlon of powder flowablllty ln balcalln llquldsolld com pressed tablets（±s，n=3）

處方　　休止角/°　　卡爾指數(shù)/％豪斯納比LS-1　 36.3±0.75　 27.5±0.87　 1.38±0.017 LS-2　 36.7±0.26　 25.7±1.15　 1.35±0.021 LS-3　 36.2±0.36　 28.0±0.50　 1.39±0.019 LS-4　 40.3±0.9　28.2±0.29　 1.39±0.006 LS-5　 38.8±0.74　 25.5±0.95　 1.34±0.017 LS-6　 34.5±0.95　 17.4±0.53　 1.21±0.008 LS-7　 36.9±0.15　 23.2±0.76　 1.30±0.013 LS-8　 35.6±0.43　 18.7±0.58　 1.23±0.009 LS-9　 38.5±0.81　 23.8±1.04　 1.31±0.018 LS-10　 35.2±0.21　 18.6±0.71　 1.23±0.011 LS-11　 34.2±0.62　 17.8±0.61　 1.21±0.009 LS-12　 41.0±0.18　 30.2±1.26　 1.43±0.026

2.3.2 片重差異 根據(jù)《中國藥典》2010年版（一部）附錄ID項下片劑的方法［9］進行測定。分別取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11處方的片劑20片，分別精密稱定每片的質(zhì)量。與標(biāo)示片質(zhì)量比較，0.3 g以下者重量差異限度為±7.5％，0.3 g以上者為±5％，結(jié)果見表3。

表3　黃芩苷液固壓縮片的質(zhì)量評價Tab.3 Quallty evaluatlon of balcalln llquld-solld compressed tablets

2.3.3 脆碎度測定 分別取LS-6、LS-8、LS-10、LS-11處方的片劑6片，除塵后進行稱量，然后置于脆碎測定位置，振搖后取出片劑，除塵稱重。按照公式計算，結(jié)果見表3。由表可知，LS-6、LS-8、LS-10、LS-11片重量差異和脆碎度均合格，且片面光潔。

2.4 溶出度測定

2.4.1 黃芩苷的定量方法

2.4.1.1 對照品溶液的制備 精密稱取黃芩苷對照品2.87 mg，置于25 mL量瓶中，加入95％乙醇適量，超聲溶解，冷卻后加入95％乙醇定容至刻度，搖勻，即得。

2.4.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取對照品溶液0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0 mL，分別置于10 mL量瓶中，加95％乙醇定容至刻度，搖勻，在278 nm波長處測定吸光度。以黃芩苷質(zhì)量濃度（μg/mL）為橫坐標(biāo)（C），吸光度為縱坐標(biāo)（A）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，得回歸方程A=0.057 7C+0.020 3，R=0.999 1。結(jié)果顯示，在4.592～11.48 μg/mL范圍內(nèi)，線性關(guān)系良好。

2.4.2 溶出度測定方法 采用《中國藥典》2010年版二部附錄X C溶出度測定法［10］中的槳法，對LS-A（以PEG-400為液體賦形劑）、LS-B（以吐溫-80為液體賦形劑）、LS-6、LS-8、LS-10、LS-11、原料藥和市售片（黃芩苷片）的溶出度進行測定（轉(zhuǎn)速為100 r/min，溫度為37℃，以900 mL超聲脫氣蒸餾水為溶出介質(zhì)）。取片劑6片，投入溶出杯內(nèi)，分別于5、10、15、20、25、30、40、50、60 min取樣5 mL，0.45 μm濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得樣品溶液，同時補充等體積等溫度的新鮮介質(zhì)，在30 s內(nèi)完成，根據(jù)“2.3.1”項下方法測定，結(jié)果見圖2。再將液固壓縮片、原料藥及市售片的溶出時間數(shù)據(jù)用SPSS 17.0軟件分別進行威布爾函數(shù)擬合，計算溶出參數(shù)ζ、m、t0和T50，結(jié)果見表4。

圖2　藥物的溶出曲線Flg.2 Dlssolutlon curves of drugs

表4　體外溶出We l b u l l函數(shù)擬合參數(shù)Tab.4 W elbull flttlng parameters of dlssolutlon in vitro

實驗結(jié)果表明，以自乳化釋藥系統(tǒng)為賦形劑的黃芩苷液固壓縮片的溶出效果明顯優(yōu)于以PEG-400或吐溫-80為賦形劑者、市售片和原料藥。由此可知，自乳化釋藥系統(tǒng)的增溶作用優(yōu)于單一液體溶劑。其中，LS-6溶出50％，所需時間為6.40 min，不僅快速，而且溶出度明顯優(yōu)于LS-8、LS-10、LS-11，故選擇LS-6，即藥液比為25％、R為15的液固壓縮處方。

2.5 差示掃描量熱分析［11-12]分別取黃芩苷、液固壓縮粉末系統(tǒng)（LS-6）、液固空白輔料和物理混合物作為樣品，實驗氣體為氮氣，以空白坩堝為參比，掃描速率為10℃/min，在25～350℃范圍內(nèi)掃描，進樣量在3～10 mg范圍內(nèi)，結(jié)果見圖3。

圖3　差示掃描量熱分析曲線Flg.3 Curves of dlfferentlal scannlng calorlmetry analysls

由圖可知，黃芩苷（a）在215.1℃處有1個尖銳的特征峰，表明其以結(jié)晶的狀態(tài)存在；液固空白輔料（c）在215.1℃處無吸收峰，對主藥無干擾；液固壓縮粉末系統(tǒng)（b）中特征峰消失；物理混合物（d）中可能受輔料量的影響，黃芩苷峰有所下降，但仍在215.1℃處有特征峰，說明藥物仍以結(jié)晶的狀態(tài)存在。由此表明，黃芩苷在液固壓縮片中以分子或者無定形狀態(tài)存在，在液固系統(tǒng)中液體賦形劑可使藥物轉(zhuǎn)換為非晶體狀態(tài)，同時在液固壓縮片中黃芩苷混懸于液體賦形劑，以分子狀態(tài)分散于基質(zhì)（即被吸收或吸附在載體材料和涂層材料）中，因此藥物溶出時的比表面積比普通片劑大。

3 討論

藥物的難溶性嚴(yán)重影響藥物的生物利用度，也嚴(yán)重影響藥物制成各類制劑。本實驗優(yōu)選的LS-6黃芩苷液固壓縮處方在溶出50％時，只需6.4 min，明顯優(yōu)于市售片和原料藥，而且在25 min時達到90％以上，比以PEG-400或吐溫-80為賦形劑者有明顯增加。由此可知，將自乳化釋藥系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可以顯著提高藥物的溶出度和生物利用度。

自乳化釋藥系統(tǒng)和液固壓縮技術(shù)均有很好的増溶作用，而且后者使藥物以無定形或分子狀態(tài)給藥，從差示掃描量熱分析結(jié)果可知，液固壓縮片中黃芩苷的特征峰消失，從結(jié)晶狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榉肿踊蛘邿o定形狀態(tài)。藥物在液固壓縮片中以非晶體狀態(tài)存在，增加其溶解度，解決了其在體內(nèi)溶解差與溶出速率低的問題。另外，在液固壓縮系統(tǒng)中，黃芩苷混懸于自乳化釋藥系統(tǒng)系統(tǒng)中，以分子狀態(tài)分散于基質(zhì)中，與其他固體自乳化釋藥系統(tǒng)相比，其載藥量大大提高。

大量研究表明，SEDDS與液固壓縮技術(shù)相結(jié)合可以改善藥物的溶解度和溶出［13］。通過與液固壓縮技術(shù)聯(lián)用，能為自乳化釋藥系統(tǒng)的固化提供了一種新的技術(shù)，將液體SEDDS制備成固體，在簡化工業(yè)生產(chǎn)、提高穩(wěn)定性與患者耐受性方面都有很大的優(yōu)勢。而且，兩者聯(lián)用對開發(fā)藥物劑型具有一定意義，為中藥増溶領(lǐng)域提供了一種新的思路與方法。

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網(wǎng)絡(luò)出版地址: httP://www.cnki.net/kcms/detai1/31.1368.R.20150924.1410.002.htm1

Comblnatlon of self-emulslfylng drug dellvery system and llquld solld com presslon technlque ln balcalln formulatlons

ZHOUWei， LIXiao-fang*， LIPei-Pei， XIANG Zhi-yun， LIPing， LIU Hai-xia
（College of Pharmacy，Chengdu University of Traditional Chinese Medicine；Ministry of Education Key Laboratory for Standardization of Chinese Herbal Medicine；Key Laboratory&Breeding Base Co-founded by Sichuan Province and Ministry of Education for Systematic Research，DeveloPment and Utilization of ChineseMedicine Resources in Sichuan Province，Chengdu 611137，China）

ABSTRACT:AIM To combine se1f-emu1sifying drug de1ivery system with 1iquid so1id comPression technique for an oPtima1PrescriPtion to increase the disso1ution rate of baica1in.METH0DS Under the conditions of se1f-emu1-sifying drug de1ivery system（Tween 80，PEG-400 and ethy1o1eate）as 1iquid exciPient，microcrysta11ine ce11u-1ose PH-101 as carriermateria1，and si1icone 200 as Powder coatingmateria1，the ratio of baica1in to exciPient and qua1ity ratio of 1iquid carriermateria1 to coatingmateria1（R va1ue）was investigated to determine the best PrescriP-tion when comPared with the disso1ution of APIand marketed tab1ets.And the crysta1Phase transformation of drug was investigated by differentia1 scanning ca1orimetry ana1ysis.RESULTS 25％ of ratio of baica1in to exciPient and R va1ue of 15 reached 50％ disso1ution in 6.4 min.Differentia1scanning ca1orimetry ana1ysis showed that the characteristic Peak ofmain medicine disaPPeared in 1iquid-so1id comPressed tab1et.C0NCLUSI0N The combination of se1f-emu1sifying drug de1ivery system and 1iquid so1id comPression technique can significant1y imProve the disso1ution of baica1in，offering a raPid drug re1ease when administered in amorPhous ormo1ecu1ar condition.

*通信作者:李小芳（1964—），女，教授，博士生導(dǎo)師，從事中藥新劑型及中藥新技術(shù)研究。Te1: 13808195110，E-mai1:1ixiaofang918 @163.com

作者簡介:周 維（1990—），女，碩士，研究方向為中藥新劑型及中藥新技術(shù)。Te1: 18380227865，E-mai1: 1175792483@qq.com

基金項目:四川省教育廳重點項目（15ZA0094）

收稿日期:2015-09-10

中圖分類號:R944

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0304-05