勾怡娜， 張 寧， 陳賢金， 劉建利， 房敏峰， 劉竹蘭

（西北大學生命科學學院，西部資源生物與現(xiàn)代生物技術教育部重點實驗室，陜西西安710069）

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葛根素凝膠膏劑的制備工藝

勾怡娜， 張 寧*， 陳賢金， 劉建利， 房敏峰， 劉竹蘭

（西北大學生命科學學院，西部資源生物與現(xiàn)代生物技術教育部重點實驗室，陜西西安710069）

摘要:目的 篩選葛根素凝膠膏劑的最優(yōu)處方。方法 采用單因素考察及正交試驗，以感官指標、初黏力、持黏力為評價指標，進行直觀分析和方差分析，優(yōu)選出葛根素凝膠膏劑的最佳基質配方。然后，利用Franz擴散池法考察其體外經皮滲透性，優(yōu)選最佳透皮吸收促進劑。結果 葛根素凝膠膏劑的最優(yōu)處方為CMC-Na-明膠-聚丙烯酸鈉-甘油-葛根素-氮酮為0.02∶4∶0.75∶3∶0.25∶0.25。不同透皮吸收促進劑的促滲效果依次為氮酮＞二甲基亞砜＞冰片，故氮酮為最佳透皮促進劑，透皮速率為56.246 μg/（cm2·h）。結論 以最優(yōu)處方制得的葛根素凝膠膏劑具有良好的黏附性及皮膚滲透性。

關鍵詞:葛根素；凝膠膏劑；透皮吸收；單因素試驗；正交試驗；Franz擴散池

dol:10.3969/j.issn.1001-1528.2016.02.012

KEY W 0RDS: Puerarin；cataP1asm；transderma1 absorPtion；sing1e factor exPeriment；orthogona1 exPeriment；Franz diffusion ce11

葛根素（Puerarin）是中藥葛根的主要有效成分，具有提高免疫、增強心肌收縮力、降血壓、擴張冠脈及腦血管、改善微循環(huán)、降低心肌耗氧指數(shù)、保護缺血心肌、抗血小板聚集等作用，臨床應用廣泛［1］，但由于其自身化學結構的特點，水溶性和脂溶性都較差。藥代動力學研究表明，葛根素口服自胃腸道吸收較快，但吸收程度差，生物利用度低［2］。因此，臨床多以靜脈注射給藥，但注射劑又存在使用不便，體內消除快，需長期大劑量給藥，具有血管內溶血的不良反應等問題，嚴重制約了其應用［3］。

現(xiàn)代藥劑學研究表明，經皮給藥可以改善藥物口服生物利用度低、注射給藥不便及不良反應多等問題［4］。凝膠膏劑作為經皮給藥制劑，與傳統(tǒng)膏劑相比，具有透氣性好、貼敷舒適、可反復黏貼、載藥量大、用藥方便、能緩控釋等優(yōu)點［5］。因此，本實驗擬將葛根素制成凝膠膏劑，以期為葛根素經皮給藥研究提供依據(jù)。

1 材料

1.1試藥 葛根素原料藥（西安華萃生物技術有限公司，純度99.8％）；葛根素對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號110752 -200209）。明膠（天津市化學制劑批發(fā)公司）；CMC-Na為化學純（天津市凱通制劑有限公司）；聚丙烯酸鈉為分析純（天津市科密歐化學制劑有限公司）；甘油為分析純（天津市標準科技有限公司）。甲醇為色譜純（天津市科密歐化學試劑有限公司）；其他試劑均為分析純。

1.2 儀器 DZF-6050真空干燥箱（上海精宏實驗設備有限公司）；HH-2電熱恒溫水浴鍋（北京科偉永興儀器有限公司）；涂布器（自制）；CZY-G初粘性測試儀、CZY-2S持粘性測試儀（濟南蘭光機電技術有限公司）；TT-6（B）透皮吸收試驗儀（天津市正通科技有限公司）；BP221s電子天平（德國賽多利斯公司）。LC-10AT高效液相色譜儀，配有Shimadzu LC–10A二元泵、Shimadzu SPD–M10A DAD檢測器、Shimadzu CTO-10AS柱溫箱；Shimadzu色譜工作站、Shimadzu shim-Pack C18色譜分析柱（250 mm× 4.6 mm，5 μm）、Shimadzu C18保護柱（12.5 mm× 4.6 mm，5 μm）（日本島津公司）。

1.3 動物 SD大鼠（西安交通大學實驗動物中心），雄性，體質量（250±10）g。

2 方法與結果

2.1 初步篩選葛根素凝膠膏劑基質處方

2.1.1 黏合劑的選擇 取以明膠為代表的動植物膠類、以CMC-Na、PVP及卡波姆為代表的高分子材料類，考察其作為黏合劑對凝膠膏劑黏性和外觀的影響，從而選出最佳黏合劑。

凝膠膏劑的制備:將適量的CMC-Na、PVP、卡波姆及明膠分別加入適量水中，溶脹過夜，于第2天放置在50℃水浴鍋中加熱，攪拌使其成為均一膠體，作為Ⅰ相；將聚丙烯酸鈉加入甘油中攪拌均勻，作為Ⅱ相。將Ⅱ相加入Ⅰ相中，攪拌均勻，最后加入葛根素0.25 g，邊加邊攪拌至基質均勻，涂布，即得。觀察黏性和感官性狀，結果見表1。由表可知，以CMC-Na和明膠作為黏合劑時，所得凝膠膏劑的黏性及外觀均較好。

表1　黏合劑對凝膠膏劑黏性及感官的影響Tab.1 Effects of adheslves on the stlck lness and sensory perceptlon of cataplasm

2.1.2 保濕劑的選擇 選取甘油、山梨醇、丙二醇及甘油+丙二醇作為保濕劑，以明膠和CMC-Na為黏合劑，按“2.1.1”項下方法制備凝膠膏劑，考察以甘油、山梨醇、丙二醇及甘油+丙二醇為保濕劑時，對凝膠膏劑保濕性能的影響。然后，將所制凝膠膏劑置于37℃恒溫箱中15 d以上，計算累計失水率，評價保濕性能［6］，結果見表2。

累計失水率=［（m1-m2）/m1］×100％，其中m1為凝膠膏劑原質量，m2為失水后質量。

表2　保濕劑對凝膠膏劑保濕性能的影響Tab.2 Effects of hum ectants on the m olsture retentlon of cataplasm

由表可知，以丙二醇、山梨醇為保濕劑時，在第1天的累計失水率就已較高，而在15 d后達40％左右；以甘油及甘油+丙二醇為保濕劑時，凝膠膏劑隨著時間的改變，累計失水率變化均不大，但甘油保濕劑在15 d后的失水率為23.7％，稍好于甘油+丙二醇。綜上所述，選擇甘油作為保濕劑。

2.1.3 含水量的確定 以明膠和CMC-Na為黏合劑，以甘油為保濕劑，按“2.1.1”項下方法，制備含水量分別為20％、40％、60％的葛根素凝膠膏劑，觀察黏性和感官性狀，結果見表3。

表3　含水量對凝膠膏劑黏性及感官的影響Tab.3 Effects of molsture on the stlck lness and sensory perceptlon of catap lasm

由表可知，當凝膠膏劑含水量為40％時，其各項感官指標均基本符合要求，膏體性狀較佳。因此，控制本品含水量為40％。

2.2 正交試驗優(yōu)選葛根素凝膠膏劑基質配比

2.2.1 指標選擇與評分標準 根據(jù)《中國藥典》2010年版一部貼膏劑項下黏附力測定方法［7］，參照文獻［8-10］，確定本實驗中凝膠膏劑的考察指標為初黏力、持黏力及感官指標。

2.2.1.1 初黏力測定 取供試品3片，置于傾斜板中央，膏面向上，斜面上部10 cm及下部15 cm用薄膜覆蓋，中間留出5 cm膏面，將不同質量的鋼球自斜面頂端自由滾下，根據(jù)供試品能夠黏住的鋼球質量，評價其初黏力的大小。本實驗以黏住大于13號鋼球為滿分20分；11號鋼球為15分；9號鋼球為10分；7號鋼球為5分；5號鋼球為0分。

2.2.1.2 持黏力測定 采用持黏力測試儀測試，將供試品縱向黏貼在緊挨著的實驗板和加載板中部，用壓輥在供試品上來回滾壓3次，放置2 h，加1 000 g砝碼后固定于實驗架，記錄測試起始的時間，30 min后卸去重物，測量供試品位移值。移動距離越小，表明持黏力越好，0 cm為滿分20分；＞10 cm為不合格，0分；0～10 cm按距離在20～0分間評分。

2.2.1.3 感官指標檢測方法（1）膏體是否均勻、細膩水潤、無顆粒、拉絲、氣泡，是否涂展性好、易涂布、不透過背襯；（2）膏體膏面平整、光潔、色澤均勻；（3）膜殘留性，即將成型凝膠膏劑180°剝離后，殘留在聚乙烯薄膜上的量；（4）皮膚追隨性，借鑒日本評價凝膠膏劑的方法，將成型凝膠膏劑貼于手腕背部，用力甩10下是否脫落。其中，各項滿分均為15分，每項據(jù)膏體的實際性狀在0～15分之間評分。

2.2.2 凝膠膏劑的制備 分別稱取處方量的明膠、CMC-Na、聚丙烯酸鈉、甘油及葛根素原料藥，按照“2.1.1”項下方法制備葛根素凝膠膏劑，將藥膏涂布于無紡布上，厚度約為1 mm，面積為6 cm×10 cm，蓋上聚乙烯薄膜，室溫放置。

2.2.3 正交試驗設計及結果 根據(jù)預試驗及單因素試驗結果，在固定加水量5 mL，加藥量0.25 g的基礎上，以CMC-Na（A）、明膠（B）、聚丙烯酸鈉（C）、甘油（D）為因素，采用L9（34）表進行正交試驗。因素水平見表4，試驗設計方案及結果見表5～6。

表4　因素水平Tab.4 Factors and levels

由表5直觀分析R可知，基質對凝膠膏劑初黏力、持黏力及感官性狀的影響為C＞B＞D＞A，即聚丙烯酸鈉的影響最大。由表6方差分析可知，明膠、聚丙烯酸鈉對實驗結果有顯著性影響。綜上所述，葛根素凝膠膏劑最佳基質配比為A1B1C3D1，即CMC-Na-明膠-聚丙烯酸鈉-甘油為0.02∶4∶0.75∶3。

2.2.4 驗證試驗 用優(yōu)選的基質處方配比制備3批葛根素凝膠膏劑樣品，測試初黏力、持黏力及進行感官評價，結果見表7。由表可知，制得的凝膠膏劑膏體細膩均勻，無拉絲、氣泡、顆粒，涂展性好、易涂布、不透過背襯，膏面平整、光潔、色澤均勻，膜或皮膚上無殘留，黏性較好、可反復揭貼。初黏力、持黏力、感官各項指標均較好，而且重復性理想，說明該制備工藝穩(wěn)定可行，質量可靠。

表5　正交試驗結果Tab.5 Results of orthogonal experlm ent

表6　方差分析結果Tab.6 Results of analysls of varlance

表7　驗證試驗結果Tab.7 Results of verlflcatlon test

2.3 葛根素凝膠膏劑透皮吸收促進劑的選擇

2.3.1 透皮吸收促進劑的選擇及樣品制備 選擇氮酮、冰片、二甲基亞砜各0.25 g作為透皮吸收促進劑，制備時將不同促進劑分別加入到甘油中，攪拌混合均勻，再加入聚丙烯酸鈉，繼續(xù)攪拌均勻制成Ⅱ相，其他步驟同“2.1.1”項下方法。分別制備5種凝膠膏劑樣品，即空白基質、不含促進劑的葛根素凝膠膏劑和含透皮吸收促進劑氮酮、冰片、二甲基亞砜各0.25 g的葛根素凝膠膏劑。

2.3.2 體外鼠皮的制備 取健康大鼠，小心脫去腹部細毛，用生理鹽水反復沖洗干凈，一周后斷頸處死，取腹部皮膚，剝離皮下脂肪及組織，用0.9％氯化鈉溶液反復沖洗干凈，置于-20℃冰箱中冷藏備用，實驗時取出，室溫下自然解凍。

2.3.3 透皮吸收實驗 采用Franz擴散池，取處理好的鼠皮，用濾紙吸干多余水分，剪成大小適宜的5塊，外側皮膚面朝上，將5種凝膠膏劑分別貼于鼠皮上，固定在5套透皮吸收實驗裝置的擴散室與接收室之間（背襯層朝向擴散室）。在接收室中注入預溫37℃的0.9％氯化鈉溶液，排除氣泡，使接受液與皮膚緊密接觸，直至加到接收室的刻度線處。在（37±1）℃，100 r/min下恒速攪拌，分別于2、4、6、8、10、12、24、36、48 h時取出接受液2 mL，同時補加同體積預溫37℃的0.9％氯化鈉溶液，并排盡氣泡。HPLC法測定葛根素濃度，計算累計透過量。

2.3.4 葛根素定量測定方法

2.3.4.1 溶液的制備 標準溶液的制備:精密稱取葛根素標準品適量，置于10 mL量瓶中，加25％乙醇溶解并稀釋至刻度，制成1 mg/mL標準貯備液。精密吸取1 mL，置于10 mL量瓶中，加25％乙醇稀釋至刻度，制成0.1 mg/mL的標準溶液。

供試品溶液的制備:將各時間點的接收液水浴蒸干，25％乙醇溶解殘渣，定容于10 mL量瓶中，0.45 μm微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液，即得。

陰性對照溶液的制備:取24 h不含葛根素的凝膠膏劑經皮滲透接受液，按供試品溶液制備方法制備，即得。

2.3.4.2 色譜條件［7］Shimadzu shim-Pack C18分析柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）、Shimadzu C18保護柱（12.5 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相為甲醇-水（25∶75）；體積流量0.8 mL/min；柱溫30℃；檢測波長250 nm；進樣量10 μL。在上述條件下，葛根素與其他組分色譜峰均達到基線分離，陰性對照溶液無干擾，測得葛根素色譜峰的保留時間在14 min左右。理論塔板數(shù)按葛根素峰計算，不低于4 000，其與相鄰峰的分離度大于1.5，符合要求。

2.3.4.3 方法學驗證 線性關系:分別精密吸取標準溶液0.1、0.5、1.0、1.5、2 mL，置于10 mL量瓶中，25％乙醇稀釋至刻度，制得質量濃度分別為1、5、10、15、20 μg/mL的葛根素標準系列溶液。在“2.3.4.2”項下條件測定，以葛根素質量濃度為橫坐標（X），峰面積為縱坐標（Y）建立標準曲線，計算回歸方程及相關系數(shù)。結果，葛根素在1～20 μg/mL范圍內線性關系良好，回歸方程為Y=63 905X-21 609，r2=0.999 2（n =5）。

精密度試驗:取低、中、高3種質量濃度（5、10、15 μg/mL）的溶液，于1 d內重復進樣5次，計算日內精密度RSD分別為0.52％、0.46％、0.75％（n =5）；每天進樣1次，連續(xù)進樣5 d，計算日間精密度RSD為1.23％、1.65％、1.54％ （n =5），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗:取供試品溶液適量，分別在0、4、8、12、24、48 h進樣測定，記錄峰面積。結果，RSD為1.73％（n =6），表明該方法穩(wěn)定性良好。

重復性試驗:取同一批樣品，按“2.3.4.1”項下方法平行制備供試品溶液6份，在“2.3.4.2”項色譜條件下分別進樣測定，記錄峰面積。結果，RSD為0.84％（n =6），表明該方法重復性良好。

加樣回收率試驗:在24 h空白凝膠膏劑皮膚滲透液中加入葛根素對照品適量，制成5、10、15 μg/mL的系列濃度溶液，在“2.3.4.2”項色譜條件下進樣，測定峰面積。結果，平均回收率為98.97％，RSD為1.15％（n =6）。

2.3.5 體外透皮實驗結果 按下式計算葛根素單位面積累計透過量［11-12］: Q=（CnV+n

i∑=-11CiV1）/A。其中，Q為第n個時間點的單位面積累積透過量（μg/cm2），Cn為第n次取樣點實測藥物質量濃度（μg/mL），V為接收室體積（5 mL），V1為取出的接受液體積（2 mL），A為滲透面積（0.636 cm2）。

以時間為橫坐標（X），葛根素單位面積累計透過量為縱坐標（Y），作出4種含不同促進劑的葛根素凝膠膏劑經皮滲透曲線，見圖1。然后，將曲線部分0～24 h的數(shù)據(jù)進行零級、一級、Higuchi、Hixson-Crowe11、Ritger-PePPas方程擬合［12-13］，發(fā)現(xiàn)這4種葛根素凝膠膏劑的體外透皮吸收均符合零級方程，見表8。

圖1　不同促進劑對凝膠膏劑中葛根素經皮滲透的影響Flg.1 Effects of d lfferent penetratlon enhancers on the transdermal permeatlon of puerarln cataplasm

表8　4種凝膠膏劑中葛根素透皮吸收參數(shù)Tab.8 Parameters for the transdermal absorptlon of puerarln ln four k lnds of cataplasms

由圖、表可知，葛根素凝膠膏劑中葛根素可以經皮滲透，而且透過量隨時間的延長而增加。同時，促進劑氮酮、二甲基亞砜、冰片均有促滲作用，其促滲效果為氮酮＞二甲基亞砜＞冰片，其中氮酮的透皮速率為56.246 μg/（cm2·h）。因此，本實驗選擇氮酮作為葛根素凝膠膏劑的促進劑。

3 討論

依據(jù)中醫(yī)“內病外治”傳統(tǒng)理論，外用膏劑不僅可以應用于消炎鎮(zhèn)痛、活血化瘀等外傷和骨科疾病的治療，也可在許多內科疾病，如心腦血管疾?。?］、痛經［14］、胃腸道疾病［15］等的治療中發(fā)揮作用。由此，本實驗制備了葛根素凝膠膏劑，旨在改善葛根素口服生物利用度低、注射不良反應多等問題，為其發(fā)揮“內病外治”的作用提供依據(jù)。

在葛根素凝膠膏劑的基質研究中，本實驗采用單因素考察及正交試驗，以感官指標、初黏力、持黏力為評價指標，得到葛根素凝膠膏劑的最佳基質配方為CMC-Na-明膠-聚丙烯酸鈉-甘油-葛根素-氮酮的質量比為0.02∶4∶0.75∶3∶0.25∶0.25。實驗過程中發(fā)現(xiàn)，含水量是影響凝膠膏劑成型和質量的重要指標，含水量在40％時，基質的性狀較佳。同時，攪拌速度、攪拌時間，涂布時間、涂布溫度及基質的加入順序對凝膠膏劑的性狀也有影響，如攪拌速度過快，會產生大量氣泡，導致膏體涂布不均勻、出現(xiàn)膜殘留；攪拌時間過長，由于破壞了基質中的高分子材料而致使黏性下降；涂布過晚，則基質交聯(lián)，導致延展性下降，出現(xiàn)涂布不均勻的現(xiàn)象。因此，通過大量研究，確定本凝膠膏劑的基質成型工藝條件為攪拌時間30 min，攪拌速度400 r/min，膏體溫度50℃，將促進劑氮酮溶于甘油中，混勻后加入聚丙烯酸鈉，再將該油相加入到CMC-Na和明膠的混合溶液中，最后加入葛根素。結果表明，該工藝穩(wěn)定可行，所得葛根素凝膠膏劑的初黏力、持黏力、感官等各項指標均符合要求。

在體外透皮研究中，本實驗考察了氮酮、二甲基亞砜、冰片對葛根素透皮吸收的影響。結果表明，不同促進劑對葛根素的累積透過量均有提高，尤以氮酮的促滲效果最好，24 h累計透過量為不含促進劑的7.045倍，透皮速率Js為56.246 μg/（cm2·h），故確定以氮酮為葛根素凝膠膏劑的促進劑。體外透皮參數(shù)顯示，葛根素的透皮過程符合零級動力學方程，說明所得葛根素凝膠膏劑可以恒定速率給藥，為皮控型的給藥系統(tǒng)［16-17］。另外，氮酮能增加脂質的流動性，改變其雙分子層的致密性，增加皮膚角質層含水量，使該層細胞膨脹，藥物在該層形成儲備庫，從而促進了藥物的透皮吸收［18］。但是，在該凝膠膏劑的透皮研究中只考察了單一促進劑作用，對同一促進劑不同濃度、多促進劑配伍的作用有待進一步考察。

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Preparatlon of puerarln cataplasm

GOU Yi-na， ZHANG Ning*， CHEN Xian-jin， LIU Jian-1i， FANG Min-feng， LIU Zhu-1an
（School of Life Science，Northwest University；Ministry of Education Key Laboratory for Resources Biology and Biotechnology in Western China，Xi'an 710069，China）

ABSTRACT:AIM To screen the best formu1ation of Puerarin cataP1asm.METH0DS The bestmatrix formu-1ation of Puerarin cataP1asm was determined through sensory PercePtion，its initia1bonding strength and endurance bonding strength eva1uation，by sing1e factor and orthogona1exPeriment.Franz diffusion ce11method was aPP1ied to the study of Percutaneous Penetration to verify the best Penetration enhancer.RESULTS The oPtima1matrix formu1ation of Puerarin cataP1asm was 0.02（CMC-Na）∶4（g1utin）∶0.75（sodium Po1yacry1ate）∶3（g1ycero1）∶0.25（Puerarin）∶0.25（azone）.With regard to the three different enhancers' Performance in Penetration（azone＞dimethy1su1foxide＞borneo1），azonewas seen as the best Penetration enhancer，which gave abook=289,ebook=67steady-state infi1tration rate of 56.246 μg/（cm2·h）.C0NCLUSI0N The Puerarin cataP1asm Processed according to the oPtima1 formu1ation shows good adhesive ProPerty and skin Permeabi1ity.

*通信作者:張 寧（1979—），女，博士，副教授，從事中藥化學成分與制劑工藝研究。Te1:（029）88302013，E-mai1: zhangning@ nwu.edu.cn

作者簡介:勾怡娜（1991—），女，碩士，研究方向為中藥化學成分與制劑工藝。Te1:（029）88302013，E-mai1: ZL_ 313173104@163. com

基金項目:國家自然科學基金資助項目（20872118，30070905）；陜西省自然科學基金資助項目（2014JM4125）；陜西省中醫(yī)管理局課題資助項目（13-JC012）；陜西省教育廳專項資助項目（14JK1737）；陜西省春筍計劃課題研究項目（201481）

收稿日期:2015-04-20

中圖分類號:R944

文獻標志碼:A

文章編號:1001-1528（2016）02-0288-06