申　思, 呂春梅, 馮海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 門診化療科, 黑龍江 哈爾濱, 150081)

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綜述

奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應的防治及護理進展

申思, 呂春梅, 馮海燕, 于莉佳, 徐一丹, 盛成霞

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 門診化療科, 黑龍江 哈爾濱, 150081)

奧沙利鉑; 神經(jīng)毒性; 防治; 護理

奧沙利鉑作為第3代鉑類抗腫瘤藥物，有著抗瘤譜廣、副作用小等優(yōu)點，已成為治療消化道腫瘤的首選藥物之一。奧沙利鉑主要的不良反應是神經(jīng)毒性，有報道[1]稱，92%患者在使用奧沙利鉑后會出現(xiàn)外周神經(jīng)毒性，不但增加患者的痛苦，還嚴重影響患者的生活質(zhì)量，甚至可導致治療終止，因此防治奧沙利鉑的神經(jīng)毒性尤為重要，現(xiàn)就目前臨床上有關(guān)奧沙利鉑致神經(jīng)毒性的防治及護理進展綜述如下。

1　奧沙利鉑的神經(jīng)毒性

奧沙利鉑最常見的神經(jīng)毒性反應是劑量限制性毒性，包括急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性。① 急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性：通常發(fā)生在用藥過程中或用藥后1～2 d，具有自限性，通?？稍跀?shù)小時或數(shù)天內(nèi)緩解[2]，以快速發(fā)生的冷刺激誘發(fā)的遠端肢體感覺麻木或異常為主要特征，85%～95%的患者在使用后可發(fā)生短暫的急性神經(jīng)毒性[3]。② 慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性：表現(xiàn)為肢體麻木感覺異常持續(xù)存在于相鄰治療周期間，隨藥物累積劑量的增多感覺異常持續(xù)時間越長。奧沙利鉑誘發(fā)的神經(jīng)毒性在治療停止后易恢復，有報道[4]稱42%的患者在停藥后6～8個月時完全消失。也有文獻[5]報道，奧沙利鉑可出現(xiàn)少見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，表現(xiàn)為低頭曲頸觸電樣征、本體感覺缺失、泌尿系潴留。

2　奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性機制

目前奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的發(fā)生機制尚不明確，現(xiàn)有的可能機制歸納起來主要有兩方面，一方面認為是鉑本身蓄積造成的，另一方面則認為是由其主要代謝產(chǎn)物草酸鹽引起的[6]。Adelsberger等[7]研究表明，急性毒性的產(chǎn)生可能與一過性的鈣依賴的鈉通道功能失調(diào)有關(guān)，近期數(shù)據(jù)顯示奧沙利鉑可能作用于電壓門控鈉離子(Na+)通道的特殊亞型，從而增加感覺神經(jīng)元的興奮性。類似于其他鉑類藥物，慢性神經(jīng)毒性的機制，其靶點后根神經(jīng)節(jié)，可能是奧沙利鉑抑制了感覺神經(jīng)元包體核仁核糖體核糖核酸的合成，從而抑制蛋白質(zhì)合成，造成感覺神經(jīng)元細胞發(fā)生異常形態(tài)變化和相應功能損傷[8]。

3　奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的防治

3.1西醫(yī)藥物防治

3.1.1鈣鎂合劑：奧沙利鉑的代謝物草酸鹽可與鈣鎂合劑螯合，增加胞外鈣離子濃度影響細胞膜超極化，促使離子通道關(guān)閉，可減少神經(jīng)毒性[9]。周禮鯤等[10]的meta分析顯示，鈣鎂合劑較安慰劑在預防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性上差異有統(tǒng)計學意義。鈣鎂合劑能有效預防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性，與谷胱甘肽聯(lián)用可能增加療效。

3.1.2鈉離子通道阻滯劑：奧沙利鉑誘發(fā)的急性神經(jīng)病變與瞬間Na+通道改變有關(guān)，多項研究已證實鈉離子通道阻滯劑可減輕其毒性作用?？R西平主要應用于癲癇的治療，但在草酸鉑神經(jīng)毒性機制的臨床前期研究中發(fā)現(xiàn)，卡馬西平能夠改善草酸鉑導致的周圍感覺神經(jīng)病變[11]。

3.1.3還原型谷胱甘肽：還原型谷胱甘肽在預防周圍神經(jīng)毒性方面有一定意義。苑珩珩等[12]將106例結(jié)腸癌患者隨機分為2組，實驗組在奧沙利鉑化療前后應用還原型谷胱甘肽，對照組不用，經(jīng)8周期觀察分析發(fā)現(xiàn)實驗組急性神經(jīng)毒性總發(fā)生率為88.8%，對照組為90.3%，2組差異無統(tǒng)計學意義，而實驗組慢性神經(jīng)毒性總發(fā)生率為88.9%，顯著低于對照組的100%(P<0.05)，說明在奧沙利鉑化療前后給予還原型谷胱甘肽可以降低慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生率和程度，但對急性神經(jīng)毒性無影響。

3.1.4神經(jīng)節(jié)苷脂：神經(jīng)節(jié)苷脂是含唾液酸的一類鞘糖脂總稱，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和再生有重大促進作用[13]。近年研究[14-17]顯示，由于具有高效的神經(jīng)保護和修復作用，神經(jīng)節(jié)苷脂對化療藥物導致的周圍神經(jīng)毒性有一定預防和治療作用。王南瑤等[17]指出，神經(jīng)節(jié)苷脂對奧沙利鉑致末梢神經(jīng)毒性有預防作用，與鈣鎂合劑作用相似。

3.1.5甲鈷胺：甲鈷胺作為維生素B12的衍生物，外源性用藥可進入神經(jīng)細胞，提高蛋氨酸合成酶的活性，促進髓鞘的形成，從而有效改善周圍神經(jīng)病變的癥狀，加快神經(jīng)傳導速度，有效預防奧沙利鉑相關(guān)神經(jīng)毒性的發(fā)生[18]。

3.2中醫(yī)防治

奧沙利鉑所致的周圍神經(jīng)病變屬于中醫(yī)認為的“血痹”范疇。目前中醫(yī)臨床治療奧沙利鉑引起的周圍神經(jīng)毒性主要以益氣活血、活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)、補腎益氣、柔肝熄風及調(diào)和營衛(wèi)等為根本大法[19]。近年來，國內(nèi)許多學者應用內(nèi)服黃芪桂枝五物湯[20]、當歸四逆湯[21-22]、補陽還五湯[23-24]等多種中醫(yī)經(jīng)典方劑防治奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，均取得良好效果。中藥注射劑是傳統(tǒng)醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，突破了中藥傳統(tǒng)的給藥方式，是中藥現(xiàn)代化的重要產(chǎn)物，相比他中藥劑型，有療效確切、作用迅速、生物利用度高等特點。臨床研究顯示，參麥注射液[25-26]、參附注射液[27]、黃芪注射液[28-29]等能有效防治奧沙利鉑的神經(jīng)毒性。金瑛等[30]應用中藥熏蒸聯(lián)合十二經(jīng)脈拍打操對奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性進行干預并觀察效果，結(jié)果干預組在第2、3、4周期后神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為37.5%、57.5%、74.4%，低于對照組的65.0%、84.2%、94.7%，說明隨著干預時間的增加，預防治療奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性的效果越強。史麗民等[31]認為云南白藥能活血化瘀，可疏通經(jīng)絡(luò)、消炎去腫、鎮(zhèn)痛，在穿刺成功后、輸入奧沙利鉑前5 min，將云南白藥噴灑在10 cm×15 cm的4層紗布墊上，敷在觀察組患者穿刺點上方5 cm處，對照組則給予33%的硫酸鎂濕敷，均保持濕潤，至奧沙利鉑輸注完畢30 min取下，48 h后，觀察組感覺異常、感覺遲鈍(遇冷)、麻木、畏寒敏感、怕觸痛等癥狀均顯著輕于對照組(P<0.05)。梁飛紅[32]則運用中醫(yī)綜合療法結(jié)合中醫(yī)內(nèi)服、中藥靜脈滴注、中藥泡洗及溫針灸治療法，有效降低了神經(jīng)毒性的發(fā)生率。

4　奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應的護理

4.1健康教育

在患者首次應用奧沙利鉑前，護士應給予詳盡的健康指導，包括用藥目的、給藥途徑、給藥方法、主要毒副作用及自我防護方法等。如用藥過程中最重要的是避涼，用藥期間應佩戴手套，避免接觸金屬物品及床欄，以免冷刺激誘發(fā)肢端麻木和喉痙攣，洗漱應使用溫開水，水果加溫后再食用。建議患者夏天盡量不吹電扇、空調(diào)，冬季注意保暖，尤其是手腳，可穿戴厚襪子、手套。同時給予患者心理護理，減輕其焦慮、恐懼，增強戰(zhàn)勝疾病的信心。金瑛等[33]建立微信群，采用微信一對一教育和群聊2種方式向患者及家屬普及奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性相關(guān)知識及健康保健知識，定期指導患者正確的康復鍛煉方法，并監(jiān)督患者護理效果，成效顯著，值得臨床推廣。

4.2藥物配置

輸液過程中要注意配伍禁忌，奧沙利鉑不能與堿性藥物或介質(zhì)、氯化物、堿性制劑等一起使用，也不能使用含鋁的靜脈注射器具[34]。因此，配置奧沙利鉑必須使用5%葡萄糖注射液，且需在輸注前后用5%葡萄糖注射液沖管。邱瀾等[35]研究發(fā)現(xiàn)，伴有糖尿病的腫瘤患者可選擇5%葡萄糖注射液加胰島素和5%果糖注射液2種方式配置奧沙利鉑，但不宜與木糖醇注射液配伍使用[3]。

4.3輸液途徑

選擇合適的輸液途徑，不僅可以減輕患者痛苦，還可增加舒適度，有利于患者順利完成治療。周欣華等[36]研究表明，靜脈輸注奧沙利鉑應首選PICC，其次是CVC，避免使用外周靜脈，可明顯減輕藥物對周圍血管、神經(jīng)的損傷，減少藥物的局部不良反應。同時中心大靜脈對冷的液體還有加溫作用，可避免對外周神經(jīng)末梢冷的刺激[37]。丁彩艷等[38]對奧沙利鉑致外周神經(jīng)毒性的癥狀特性及變化趨勢進行縱向研究，結(jié)果顯示使用奧沙利鉑期間感覺神經(jīng)損傷率高于運動神經(jīng)，且程度較重，隨著劑量的累積，外周神經(jīng)毒性癥狀越來越嚴重。醫(yī)護人員應鼓勵患者使用中心靜脈導管給藥，從而有效避免化療前期肢體感覺異常，延緩外周神經(jīng)毒性癥狀的加重。若必須經(jīng)外周靜脈輸注奧沙利鉑，應選擇彈性好、粗直、便于穿刺和觀察的上肢靜脈，盡量避免使用下肢靜脈。建議使用靜脈留置針代替鋼針進行穿刺，可有效降低藥物外滲的風險。張雪嬌等[39]在輸入奧沙利鉑后采用對側(cè)手臂重新穿刺輸入其他組液體的雙靜脈通路法，相較單靜脈通路，可減輕奧沙利鉑的神經(jīng)毒性反應，但由于此方法樣本較少，臨床效果有待進一步驗證。蔡飛霞[40]和陳艷紅等[41]分別在化療中及出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應后應用康惠爾水膠體透明貼和超薄水膠體敷料(安普貼)，在穿刺點上方及毒性反應區(qū)域貼敷，有效預防和減輕了奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性。

4.4輸液速度

通常250～500 mL溶液輸注2～6 h，靜點前15 min宜慢，滴速在30滴/min，隨后控制在50～60滴/min。臨床調(diào)查[42]證明，靜脈輸注奧沙利鉑的時間與奧沙利鉑所引發(fā)的神經(jīng)毒性的強度成反比。奧沙利鉑引起的速發(fā)型感覺異常與注射過程中藥物的血漿峰值相關(guān)[43]，藥物代謝動力學顯示130 mg/m2連續(xù)輸注2 h其血漿藥物濃度達峰值[44]。吳朝暉等[45]觀察了奧沙利鉑不同輸注速度下外周神經(jīng)毒性的發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)減慢輸注速度，將輸注時間延長至5～6 h來避免峰值，能有效降低奧沙利鉑所致外周感覺神經(jīng)毒性反應的發(fā)生率。

5　小　結(jié)

綜上所述，奧沙利鉑神經(jīng)毒性反應的高發(fā)生率，在一定程度上限制了其使用劑量的增加，同時也加重了患者的痛苦，然而目前學術(shù)界對奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的發(fā)生機制尚不十分明確。雖然醫(yī)護人員對此進行了不斷探索，亦在臨床試驗中取得初步成效，但仍缺少確實的證據(jù)和大量臨床研究支持某些藥物或護理措施的有效性，故仍需臨床醫(yī)護人員進一步探索觀察，不斷總結(jié)經(jīng)驗。

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2015-12-20

R 473.73

A

1672-2353(2016)10-197-04

10.7619/jcmp.201610069