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        中智中藥破壁飲片量效關系初探

        2016-04-06 12:40:13成金樂彭麗華鄧1國家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室中山5284372廣東省破壁粉粒工程技術研究開發(fā)中心中山5284373中山市中智藥業(yè)集團有限公司中山528437
        世界中醫(yī)藥 2016年3期
        關鍵詞:藥效

        成金樂彭麗華鄧 雯(1國家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室,中山,528437;2廣東省破壁粉粒工程技術研究開發(fā)中心,中山,528437;3中山市中智藥業(yè)集團有限公司,中山,528437)

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        中智中藥破壁飲片量效關系初探

        成金樂1,2,3彭麗華1,2,3鄧 雯1,2,3
        (1國家中醫(yī)藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室,中山,528437;2廣東省破壁粉粒工程技術研究開發(fā)中心,中山,528437;3中山市中智藥業(yè)集團有限公司,中山,528437)

        摘要通過對西洋參、黨參、黃芪等多味中藥破壁飲片的藥理藥效示范研究,初步探索中藥破壁飲片的量效關系,為中藥破壁飲片的臨床劑量使用提供參考數據,改善其用藥的有效性和安全性。

        關鍵詞中藥破壁飲片;量效關系;藥效

        Preliminary Study on the Dose-effect Relation of Ultrafine Granular Powder of Herbal Medicine

        Cheng Jinle1,2,3,Peng Lihua1,2,3,Deng Wen1,2,3

        (1 Key Laboratory of Ultrafine Granular Powder of Herbal Medicine Technology and Application of State Administration,Zhongshan 528437,China;2 The Engineering Technology Research and Development Center of Cell-broken Powder of Guangdong Province,Zhongshan 528437,China;3 Zhongzhi Pharmaceutical Limited Company,Zhongshan 528437,China)

        Abstract To observe the pharmacological action of American Ginseng,Lanceolata,Astragalus and others to summarize the doseeffect relation of ultrafine granular powder in Chinese herbs;thus to provide data support for clinical treatment. Furthermore,to improve the safety and efficacy of clinical medication.

        Key Words Ultrafine granular powder of herbal medicine;Dose-effect relation;Pharmacological action

        中藥破壁飲片是通過破壁粉碎技術及無添加成型技術,將傳統(tǒng)中藥飲片加工成可直接沖泡服用的新型中藥飲片。與傳統(tǒng)飲片及其他新型飲片相比,中藥破壁飲片具有一些自身的特征:1)全成分保留,最大限度地保留了中藥飲片的原有屬性;2)由于經破壁處理,能增加細胞壁內所包裹成分的溶出率,提高有效成分利用率,有效減少中藥的浪費,保護中藥資源;3)質量均一,能提高中藥質量的可控性,保證臨床療效;4)可直接沖泡口服和加減調配,應用方式簡單、快捷和靈活。中藥破壁飲片的創(chuàng)新是中藥飲片發(fā)展的重大進步,其臨床應用劑量的確認是重要的科學問題。

        由于深加工制備工藝帶來的利用率提升和應用方式上的差異,傳統(tǒng)飲片與破壁飲片同等劑量應用,可能會產生一定的臨床效應差異。部分醫(yī)藥古籍及《中國藥典》記載的中藥在散劑處方中用量為湯劑的1/3-1/5。蔡光先等對中藥破壁飲片類似產品(中藥超微飲片)開展了一系列的藥效學研究,發(fā)現(xiàn)超微飲片用量為傳統(tǒng)飲片臨床用量的1/4~1/2 h,具有同等的臨床藥效[1]。為了進一步了解中藥破壁飲片的量效關系,為中藥破壁飲片的臨床使用劑量提供參考數據,保證用藥的有效性和安全性,中智藥業(yè)集團對幾個品種的中藥破壁飲片與傳統(tǒng)飲片開展了藥效比較示范研究,以期找出破壁飲片應用劑量的一般規(guī)律。

        1 中藥破壁飲片與傳統(tǒng)飲片藥效比較研究

        1. 1 西洋參破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 西洋參主要具有補氣養(yǎng)陰,清熱生津的傳統(tǒng)功效,現(xiàn)代研究證明其具有增強機體體質的作用。為評價和比較不同劑量西洋參破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補氣和增強體質的藥效差異,項目組考察兩種飲片對虛證模型耐缺氧和抗疲勞兩個抗應激作用的影響。

        取NIH小鼠,隨機分為空白對照組(生理鹽水組)、陽性藥物組(人參莖葉皂苷)、傳統(tǒng)飲片組、破壁飲片等劑量組(指與傳統(tǒng)飲片等劑量)、破壁飲片1/2劑量組、破壁飲片1/4劑量組、破壁飲片1/8劑量組,觀察不同劑量破壁飲片對小鼠常壓耐缺氧存活時間的影響。結果顯示:與傳統(tǒng)飲片相比,同等劑量或1/2劑量的破壁飲片耐缺氧能力強于其傳統(tǒng)飲片(P<0. 05);西洋參破壁飲片的1/4、1/8劑量組對小鼠耐缺氧的影響作用與其傳統(tǒng)飲片組接近(P >0. 05)。且4個破壁飲片組隨著劑量的減少,小鼠存活時間依次縮短,體現(xiàn)了一定的劑量依賴性[2]。

        取NIH小鼠,隨機分為空白對照組(生理鹽水組)、陽性藥物組(人參莖葉皂苷)、傳統(tǒng)飲片組、破壁飲片等劑量組(指與傳統(tǒng)飲片等劑量)、破壁飲片1/2劑量組、破壁飲片1/4劑量組、破壁飲片1/8劑量組,觀察不同劑量破壁飲片對小鼠負重游泳存活時間的影響。結果顯示:與傳統(tǒng)飲片相比,同等劑量或1/2劑量的破壁飲片抗疲勞能力強于其傳統(tǒng)飲片(P<0. 05);西洋參破壁飲片的1/4、1/8劑量組對小鼠抗疲勞作用與其傳統(tǒng)飲片組接近(P>0. 05)。且4個破壁飲片組隨著劑量的減少,小鼠存活時間依次縮短,體現(xiàn)了一定的劑量依賴性[2]。

        1. 2 黨參破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 補益藥黨參主要具有健脾益肺的功效。所以項目組考察兩種黨參飲片對虛證模型免疫功能和抗疲勞作用的影響,從而評價和比較不同劑量黨參破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補益功效差異。

        取KM種小鼠,隨機分為對照組、陽性藥物組(生脈膠囊)、傳統(tǒng)飲片組、破壁飲片等劑量組(指與傳統(tǒng)飲片等劑量)、破壁飲片1/2劑量組、破壁飲片1/4劑量組、破壁飲片1/8劑量組。采用遲發(fā)超敏反應(DTH)、免疫器官質量法觀察不同劑量破壁飲片對免疫功能的影響,采用小鼠負重游泳試驗觀察不同劑量破壁飲片對抗疲勞作用的影響。結果顯示:傳統(tǒng)飲片1/4劑量以上的破壁飲片均可顯著地增強免疫藥理活性和抗疲勞藥理活性,且效果稍優(yōu)于其傳統(tǒng)飲片。但1/8劑量組無明顯的作用。3個有效破壁飲片組之間未體現(xiàn)明顯的量效關系趨勢[3]。

        取SD大鼠,隨機分為對照組、陽性藥物組(生脈膠囊)、傳統(tǒng)飲片組、破壁飲片等劑量組(指與傳統(tǒng)飲片等劑量)、破壁飲片1/2劑量組、破壁飲片1/4劑量組、破壁飲片1/8劑量組。給藥后,觀察大鼠胃潰瘍發(fā)生率、潰瘍個數,測量并計算潰瘍面積。結果顯示:不同劑量組破壁飲片的抗胃潰瘍作用均優(yōu)于其傳統(tǒng)飲片和陽性藥(P<0. 05),且破壁飲片1/8劑量組效果最優(yōu)。破壁飲片組之間未體現(xiàn)出明顯的量效關系趨勢[4]。

        1. 3 黃芪破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 黃芪具有補氣升陽的功效,主要用于氣虛乏力等?;谄涔π攸c,項目組選擇對虛證動物模型紅細胞數、血紅蛋白含量和負重游泳影響實驗,考察增強免疫功能和耐疲勞的作用,評價和比較不同劑量黃芪破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補氣功效差異。

        KM種小鼠,隨機分為對照組、陽性藥物組(生脈膠囊)、傳統(tǒng)飲片組、破壁飲片等劑量組(指與傳統(tǒng)飲片等劑量)、破壁飲片1/2劑量組、破壁飲片1/4劑量組、破壁飲片1/8劑量組。通過觀察黃芪破壁飲片各組對氣虛證動物紅細胞計數、血紅蛋白含量以及負重游泳時間的影響,考察不同劑量組破壁飲片的補氣功效、增強免疫功能和耐疲勞作用。結果顯示:黃芪破壁飲片對氣虛型動物模型有改善作用,但黃芪破壁飲片組之間未體現(xiàn)明顯的量效關系趨勢[5]。

        觀察黃芪破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片對小鼠免疫調節(jié)和抗疲勞的作用,結果顯示:較低劑量的破壁飲片(傳統(tǒng)飲片劑量的1/2、1/4和1/8)即體現(xiàn)出增加小鼠吞噬指數(P<0. 05)、吞噬系數(P<0. 05),顯著提高小鼠脾臟指數(P<0. 01)和胸腺指數(P<0. 01),延長小鼠負荷游泳時間(P<0. 05)的藥理活性[6]。

        1. 4 玄參破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 玄參主要具有清熱涼血,滋陰降火,解毒散結的功效。為評價和比較不同劑量玄參破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的功效差異,項目組考察兩種飲片對營熱傷陰證模型的體溫、血常規(guī)、血液流變性和抗炎作用的影響。

        結果顯示:玄參破壁飲片在傳統(tǒng)飲片劑量2/5以上量時即可顯著地降低肛溫;血常規(guī)指標中,等劑量的破壁飲片改善動物WBC數值的效果優(yōu)于其傳統(tǒng)飲片;血流變指標中,破壁飲片等劑量組、破壁飲片4/5劑量組、破壁飲片3/5劑量組降低動物血沉的作用與其傳統(tǒng)飲片組等效;破壁飲片等劑量組、破壁飲片4/5劑量組、破壁飲片3/5劑量組動物全血高切還原黏度與其傳統(tǒng)飲片組無統(tǒng)計學意義,破壁飲片等劑量組在降低動物全血低切還原黏度的作用上優(yōu)于傳統(tǒng)飲片組。綜合以上各項指標,玄參破壁飲片3/5以上劑量組與傳統(tǒng)飲片組涼血養(yǎng)陰的作用具有等效性。但不同劑量破壁飲片試驗組之間未體現(xiàn)顯著的量效關系趨勢[7]。

        不同劑量組玄參破壁飲片、傳統(tǒng)飲片抗炎作用分析,結果顯示:傳統(tǒng)飲片3/5劑量以上的玄參破壁飲片均體現(xiàn)顯著的抗炎作用。且破壁飲片試驗組之間,隨著劑量的下降,抗炎作用減弱,體現(xiàn)了一定的劑量依賴性[8]。

        1. 5 當歸破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 當歸具有補血活血,調經止痛的功效。為評價和比較不同劑量當歸破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補血功效差異,項目組考察兩種飲片對失血性貧血模型的影響。

        建立失血性貧血小鼠模型,以白細胞(White Blood Cell,WBC)紅細胞(Red Blood Cell,RBC)血紅蛋白(Hemoglobin,Hb)血小板(Blood Platelet,PLT)等血常規(guī)指標衡量當歸破壁飲片對貧血的治療作用,比較當歸破壁飲片及其傳統(tǒng)飲片補血作用的差異,結果顯示:當歸破壁飲片在達到傳統(tǒng)飲片劑量的1/2時即可改善失血性貧血小鼠的血常規(guī)指標RBC、Hb和PLT(P<0. 05)。且破壁飲片試驗組之間,隨著劑量的下降,補血作用減弱,體現(xiàn)了一定的量效趨勢[9]。

        1. 6 枳實破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 枳實具有破氣消積的功效,主要用于積滯內停等,現(xiàn)代藥理活性表現(xiàn)為對腸道運動的調節(jié)作用。項目組通過考察不同劑量的破壁飲片、傳統(tǒng)飲片對小鼠小腸的炭末推進作用,評價和比較枳實破壁飲片、傳統(tǒng)飲片的藥效差異,結果顯示:與傳統(tǒng)飲片等劑量的破壁飲片組具有極顯著的炭末推進作用(P<0. 01),傳統(tǒng)飲片組及其1/2劑量的破壁飲片組均具有顯著的炭末推進作用(P<0. 05),且效果相近。不同劑量的破壁飲片組體現(xiàn)了一定的量效趨勢[10]。

        1. 7 熟三七破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 熟三七主要具有補血等補益作用,用于失血、貧血、身體虛弱和免疫力提高等。為評價和比較不同劑量熟三七破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補血和提高免疫力功效差異,項目組考察兩種飲片對血虛模型作用和免疫功能的影響。

        采用失血法制備小鼠血虛模型,通過檢測小鼠外周血紅細胞數血紅蛋白以及胸腺和脾臟指數,分析熟三七破壁飲片(傳統(tǒng)飲片的等劑量,1/2,1/4和1/8劑量)、傳統(tǒng)飲片對血虛小鼠的藥理作用。結果顯示:傳統(tǒng)飲片及其1/8劑量以上的破壁飲片各組均能極顯著增加血虛小鼠的胸腺指數、脾臟指數、紅細胞數和血紅蛋白含量(P<0. 01)[11]。

        通過小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(二硝基氟苯誘導)和炭粒廓清法觀察熟三七破壁飲片(傳統(tǒng)飲片的等劑量,1/2,1/4和1/8劑量)、傳統(tǒng)飲片對小鼠免疫功能的作用。結果顯示:傳統(tǒng)飲片及其1/8劑量以上的破壁飲片各組均能顯著降低小鼠耳廓腫脹(P <0. 01),且隨著劑量增加,藥理活性增強;傳統(tǒng)飲片及其1/8劑量以上的破壁飲片各組均能顯著增強免疫功能低下小鼠的脾臟指數和胸腺指數(P<0. 01),顯著提高小鼠吞噬指數和碳粒廓清指數(P<0. 01)[12]。

        1. 8 補虛方破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 補虛方由紅參、西洋參和熟三七組成,主要具有益氣養(yǎng)陰的功效,用于氣短乏力等氣陰兩虛和瘀血阻絡等癥。為評價補虛方破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的補益和活血功效,項目組考察不同劑量破壁飲片(傳統(tǒng)飲片的2倍劑量,等劑量和1/2劑量)、傳統(tǒng)飲片對小鼠耐缺氧、耐疲勞和對血液流變學指標的影響。結果顯示:臨床同等劑量的補虛方破壁飲片及傳統(tǒng)飲片均具有顯著的提高耐缺氧、耐疲勞的能力,降低血黏度,改善血液流變學指標的作用(P<0. 05),且破壁飲片組效果優(yōu)于傳統(tǒng)飲片組[13]。

        1. 9 養(yǎng)生方破壁飲片、傳統(tǒng)飲片藥理藥效比較 養(yǎng)生方由石斛、西洋參、丹參和三七組成,主要具有益氣、活血、護肝的功效。為評價和比較不同劑量養(yǎng)生方破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的功效差異,項目組考察兩種飲片的保肝、改善免疫和血液流變學狀態(tài)的作用。

        采用四氯化碳致小鼠急性肝損傷、血清溶血素測定以及對大鼠血液流變學的影響等指標考察養(yǎng)生方破壁飲片與其傳統(tǒng)飲片的藥效學作用。結果顯示:同等劑量下,養(yǎng)生方破壁飲片具有顯著的抑制血清谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶的升高,改善肝臟的病理學損傷,升高血清溶血素值,改善血液流變學狀態(tài)的作用,且效果均優(yōu)于其傳統(tǒng)飲片。且破壁飲片試驗組之間,隨著劑量的下降,保肝、改善免疫和血液流變學狀態(tài)作用減弱,體現(xiàn)了一定的劑量依賴性[14]。

        圖1 中藥破壁飲片與傳統(tǒng)飲片應用劑量對比圖

        2 討論

        隨著疾病譜的改變及人類對藥物耐受性的改變,特別是制備過程中創(chuàng)新技術的引入及服用方式的改變,找出藥物用量的內在規(guī)律,規(guī)范合理用藥是保障藥物安全有效的關鍵。藥物量效關系的揭示是解決該關鍵問題的核心。藥物的量效關系可以從多方面來闡明:1)基于藥效物質的量效關系評價:化學成分是藥效的物質基礎,所以以藥物在體外溶出及體內代謝等過程中多組分藥效指標成分的評價是最簡單、快捷的量效關系闡明方式,但評價數據不夠充分,且要求藥效物質明確;2)整體動物藥理藥效基礎上的量效關系評價最為直觀,但動物與人體存在差異,評價數據仍存在局限性;3)臨床試驗基礎上的量效關系評價最直接、客觀和充分,但研究時間長,成本大,不易操作。中藥破壁飲片量效關系初探階段,課題組選擇數據直觀且操作較快速的藥理藥效模式初步開展示范研究,以期初步了解其量效關系的基本規(guī)律。由上述藥效比較研究數據可見,大部分中藥破壁飲片應用劑量為其傳統(tǒng)飲片量的1/4~1/2 h(見圖1),便可產生相同的藥效甚至藥效增強,這為中藥破壁飲片的臨床應用推薦劑量(傳統(tǒng)飲片用量的1/4~1/2)提供了科學依據。

        各種量效關系評價方式均有各自的優(yōu)缺點,單一方式闡明存在一定的局限性。隨著研究的逐步深入,中藥破壁飲片將同時從藥效物質基礎層面(以藥代動力學為主)、整體動物藥理藥效層面以及臨床層面等多層次綜合評價其量效關系,以便更科學地指導臨床合理用量,保證其藥效和安全。

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        (2015 -02 -28收稿 責任編輯:張文婷)

        中圖分類號:R285. 5

        文獻標識碼:A

        doi:10. 3969/j. issn. 1673 -7202. 2016. 03. 041

        通信作者:成金樂(1962. 03—),男,學士,教授,博士生導師,主任中藥師,副總經理,研究方向:創(chuàng)新中藥研究與開發(fā),Tel:(0760)85312928,E-mail:gdcjl9@126. com

        基金項目:國家火炬計劃“中藥破(細胞)壁粉?!保ň幪枺?010GH021511);2008年粵港關鍵領域重點突破招標項目“中藥現(xiàn)代化制備關鍵技術”(編號:20080106-2);中山市科技計劃項目“中藥破壁粉粒技術在中藥產品中的應用及產業(yè)化”(編號:20092A113)

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