韓旭陽 曾祖平 彭 冰 王 宏 張 蒼（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京，100010）

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UPLC／Q-TOF-MS 方法測定黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ含量并研究水解對黃芪皂苷類成分的影響

韓旭陽 曾祖平 彭 冰 王 宏 張 蒼
（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京市中醫(yī)研究所，北京，100010）

摘要本實驗采用UPLC／Q-TOF-MS方法結合多變量統(tǒng)計分析（PCA、OPLS-DA），分析不同批次黃芪飲片堿洗前后黃芪皂苷類成分變化趨勢及原因。并對黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ進行含量測定。為以黃芪皂苷類成分作為指標成分進行黃芪飲片及含黃芪中成藥質量研究提供了實驗依據(jù)。本實驗采用ACQUITY UPLC C18色譜柱以乙腈-甲酸（1 mL／L）水溶液作為流動相進行梯度洗脫，流速0. 45 mL／min，柱溫40℃。使用ESI電離源在正、負離子模式下采集數(shù)據(jù)，應用Masslynx 4. 1質譜工作站軟件進行分多變量統(tǒng)計分析（PCA、OPLS-DA）。明確了黃芪飲片供試品制備過程氨水洗滌步驟能夠使黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ水解脫乙?；D化為黃芪皂苷Ⅳ。同時應用UPLC／Q-TOF-MS方法測定了黃芪飲片中黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ含量，該方法簡單、快速、重現(xiàn)性較好，可用于黃芪飲片中該三個成分的含量測定。本實驗為以黃芪皂苷類成分作為指標成分進行黃芪飲片及含黃芪中成藥質量研究提供了實驗依據(jù)。

關鍵詞黃芪；堿洗；UPLC／Q-TOF-MS黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ

UPLC／Q-TOF-MS-Based Chemical Profiling Approach in Studying the Effects of Amic Solution Hydrolysis on Extraction of Radix Astragali

Han Xuyang，Peng Bing，Wang Hong，Zhang Cang，Zeng Zuping
（Beijing Institute of Traditional Chinese Medicine，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100010，China）

Abstract In this study，UPLC／Q-TOF-MS combined with multivariate statistical analysis（PCA，OPLS-DA）were used to investigate the effects of amic solution hydrolysis to extract of Radix astragalus . The analyses revealed that astragalosideⅣis formed during sample preparation from acylated astragalosides like astragaloside I and astragaloside II when using amic solution to deal with the extract. Simultaneously，UPLC／Q-TOF-MS were used to determine the content of astragalosideⅠ，Ⅱ，Ⅳof Radix astragali. This method could evaluate the quality of Radix Astragali effectively，and it is simple，sensitive and reliable.

Key Words Radix astragali；Amic solution hydrolysis；UPLC／Q-TOF-MS astragalosideⅠ，Ⅱ，Ⅳ

黃芪，又稱黃耆，李時珍曰：“耆，長也。黃耆色黃，為補藥之長，故名。”［1］其藥性甘溫，入脾肺經(jīng)。功能補氣升陽，益衛(wèi)固表，利水消腫，托瘡生肌，享有“補氣之長”“瘡家圣藥”以及“治療氣虛水腫尿少之要藥”等美稱。既善補脾肺之氣，升舉陽氣，用于脾肺氣虛諸證。又能托毒生肌，善治氣虛津虧之瘡癰膿成不潰等?，F(xiàn)代研究表明黃芪煎劑和黃芪多糖能促進DNA、RNA和蛋白質合成，提高血漿和組織中cAMP和cGMP含量、增強免疫功能。有保肝、改善腎功能、利尿、改善血流變性，促進造血功能、抗衰老、抗病毒、抗腫瘤等作用［2］。黃芪的主要活性成分為皂苷及黃酮類等。中國藥典收錄黃芪為豆科多年生草本蒙古黃芪Astragalus menbranaceus（Fisch）Bge. var. mongholicus（Bge.）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus menbranaceus（Fisch）Bge.的干燥根［3］。并應用HPLC-ELSD法對黃芪藥材及飲片的黃芪甲苷、毛蕊花異黃酮葡萄糖苷進行了含量測定。但由于黃芪甲苷含量較低，多數(shù)文獻在測定黃芪中黃芪甲苷含量時供試品處理過程較為復雜。

超高效液相色譜是近年發(fā)展起來的分離技術，具有超高的分離度、超高的靈敏度、超高壓力等特點，在中藥甚至復方等復雜體系的分析與分離上具有明顯的優(yōu)勢。四級桿-飛行時間串聯(lián)質譜（Q-TOFMS）是高分辨質譜，能夠對Marker進行定性與定量分析，其顯著特點是高選擇性、高靈敏度，不僅能得到較高質量的一級至多級質譜圖且精確化合物質核比到小數(shù)點后四位。因此，超高效液相色譜與飛行時間質譜聯(lián)用技術（UPLC／Q-TOF-MS）已成為目前中藥復雜體系中活性成分的快速分離和鑒定的有力手段［4-5］。

本實驗應用超高效液相色譜-四級桿串聯(lián)飛行時間質譜聯(lián)用技術，結合多變量統(tǒng)計分析如主成分分析（PCA）、正交偏最小二乘法（OPLS-DA）探討黃芪飲片供試品溶液堿洗前后黃芪皂苷類成分含量的變化趨勢及原因。同時對黃芪飲片中黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ進行含量測定，該方法簡單，重現(xiàn)性好。本實驗為以黃芪皂苷類成分作為指標成分對黃芪飲片進行質量控制研究提供了實驗依據(jù)。

1　資料與方法

1. 1 一般資料 ACQUITY UIPLC系統(tǒng)（Waters公司）；Xevo G2 Q-TOF質譜儀（Waters公司），裝有Look-spray接口；離子源電噴霧（ESI）；Masslynx 4. 1軟件（Waters公司）；XS205專業(yè)型分析天平-超越系列（Mettler Toledo）；MilliQ水純化系統(tǒng)（Millipore）。

1. 2 實驗試劑 甲醇、乙腈均為LC-MS級，購于美國Themo Fisher公司；甲酸購于美國Sigma公司；水為自制超純水。

1. 3 受試藥物 黃芪飲片均由實驗室購自北京、山西、天津、江蘇等地，經(jīng)北京市中醫(yī)研究所中藥室何薇主任藥師鑒定均豆科多年生草本蒙古黃芪Astragalus menbranaceus（Fisch）Bge. var. mongholicus （Bge.）Hsiao或膜莢黃芪Astragalus menbranaceus （Fisch）Bge.的干燥根。對照品黃芪皂苷Ⅳ（黃芪甲苷）（110781-200613）購自中國食品藥品檢定研究院。黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ購自上海同田生物科技有限公司（利用NMR等波譜技術鑒定了化學結構，經(jīng)HPLC面積歸一化法檢測，純度均大于98%）。

2　方法

2. 1 供試品溶液的制備 黃芪飲片粉碎成粉過50目篩，備用。

2. 2 制備未堿洗供試品溶液 稱取黃芪粉末1. 000 g于250 mL具塞三角瓶中，加100 mL甲醇，50℃超聲提取40 min，靜置至室溫，過濾，殘渣加100 mL甲醇，再次50℃超聲提取40 min，靜置至室溫，過濾，合并2次濾液，定容至200 mL容量瓶中。0. 22 μm微孔濾膜過濾，作為未堿洗供試品備用。

2. 3 制備堿洗供試品溶液 取以上未堿洗供試品溶液100 mL，水浴蒸干，殘渣加25 mL水溶解，水飽和正丁醇振搖提取4次，25 mL／d，合并四次正丁醇萃取液，氨水洗滌2次，40 mL／次，靜置分層，氨水層棄去，洗滌后的正丁醇層水浴蒸干，殘渣加100 mL甲醇溶解定容0. 22 μm微孔濾膜過濾，作為堿洗供試品備用。

2. 4 制備對照品溶液 精密稱取黃芪皂苷Ⅰ對照品，加甲醇定容為濃度0. 022 6 mg／mL的溶液，作為及黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液A備用，吸取一定量黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液A，稀釋10倍制成濃度為0. 002 26 mg／mL的溶液，作為黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液B備用；精密稱取黃芪皂苷Ⅱ對照品，加甲醇制成濃度為0. 002 30 mg／mL的溶液，作為及黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液A備用，吸取一定量黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液A，稀釋2倍制成濃度為0. 001 15 mg／mL的溶液，作為黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液B備用；精密稱取黃芪皂苷Ⅳ對照品，加甲醇制成濃度為0. 0098 mg／mL的溶液，作為及黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液A備用，吸取一定量黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液A，稀釋10倍制成濃度為0. 000 98 mg／mL的溶液，作為黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液B備用，吸取一定量黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液1，稀釋50倍制成濃度為0. 000 196 mg／mL的溶液，作為黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液C備用。

2. 5 色譜分析條件 ACQUITY UPLC BEH C18色譜柱（2. 1 mm×100 mm，1. 7 μm）；柱溫40℃；流速0. 45 mL／min；進樣量3 L；流動相：（A）為乙腈，（B）為1 mL／L甲酸溶液，按以下條件進行梯度洗脫：0-5 min：0～10%A，5～7. 5 min：10%A～100%A，7. 5～10 min：100%A～10%A，10～13 min：10%A。

2. 6 質譜條件 ESI，分別在ESI＋、ESI-模式下掃描，Sampling Cone：40 V，Capilary：3. 0 kV和2. 5 kV，Desolvation temperatures：350℃，Source temperatures：100℃，Desolvation Gas Flow 800 L／h，Cone Gas Flow：50 L／h，質量掃描范圍：m／z 50～1500，數(shù)據(jù)采集速率：0. 2 s／scan。采用質量鎖定（Lock-mass）技術測定準確質量數(shù)，2 ng／L的亮氨酸-腦啡肽（LE，ESI＋：m／z 556. 2771，ESI-：m／z554. 2615）溶液為質量鎖定溶液，其流速為10 μL／min，切換頻率為20 s／次。

表1黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的在正負離子模式下的準分子離子峰

2. 7 線性關系考察 吸取黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液1（0. 022 6 mg／mL）0. 75、1、1. 5 μL以及黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液2（0. 002 26 mg／mL）1、2. 5、4 μL；黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液1（0. 002 30 mg／mL）2、3、4、5 μL以及黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液2（0. 001 15 mg／mL）0. 5、1. 5、3 μL；黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液3（0. 000 196 mg／mL）1、2、3 μL，黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液2 （0. 000 980 mg／mL）1. 5、3、5 μL黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液1（0. 009 80 mg／mL）0. 75、1、1. 5、2 μL分別應用UPLC-QTOF／MS進行檢測，獲得信號強度（及色譜峰峰面積），繪制標準曲線，計算回歸方程。見下表。表明黃芪皂苷Ⅰ在0. 002 26 μg～0. 033 9 μg內(nèi)線性關系良好。黃芪皂苷Ⅱ在0. 000 575 μg～0. 011 5 μg內(nèi)線性關系良好。黃芪皂苷Ⅳ分別在0. 000 196 μg～0. 002 94 μg以及0. 002 94 μg～0. 019 6 μg內(nèi)線性關系良好。

表2　黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的線性關系及范圍

2. 8 精密度試驗 取同一樣品，按上述2. 1中供試品溶液制備方法，制備供試品溶液，按2. 5色譜及2. 6質譜條件連續(xù)進樣6次，測定峰面積。結果表明，黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ的峰面積RSD%分別為2. 7%，1. 2%，1. 5%。

2. 9 重復性試驗 取同一樣品，按上述2. 1中供試品溶液制備方法，平行制備6份供試品溶液。按2. 5色譜2. 6質譜條件分別進樣，測定峰面積。結果表明，黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ的峰面積RSD%分別為2. 4%，2. 6%，1. 8%。取同一樣品，按上述1. 2. 2中供試品溶液制備方法，平行制備6份供試品溶液。按2. 4色譜2. 5質譜條件分別進樣，測定峰面積。結果表明，黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ的峰面積均為0；黃芪皂苷Ⅳ的峰面積RSD%2. 7%。

2. 10 穩(wěn)定性試驗 取同一樣品，按上述2. 1中供試品溶液制備方法，按2. 5色譜及2. 6質譜條件在1，2，4，8，12，24 h分別進樣，測定峰面積。結果表明，黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ的峰面積RSD%分別為2. 6%，2. 9%，3. 1%。

2. 11 加樣回收率試驗 取同一樣品，每份0. 500 g，精密稱定，分別精密加入黃芪皂苷Ⅰ對照品溶液A 12 mL、黃芪皂苷Ⅱ對照品溶液A 30 mL和黃芪皂苷Ⅳ對照品溶液A 0. 9 mL，按上述1. 2中供試品溶液制備方法，按2. 4色譜2. 5質譜條件分別進樣，測定峰面積。計算回收率，見表3、表4。

表3　未堿洗供試品黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ加樣回收率結果

表4　堿洗供試品黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ加樣回收率結果

2. 12 樣品的含量測定 取8批黃芪樣品，按上述2. 1及2. 2中供試品溶液制備方法，制備供試品，按2. 5色譜及2. 6質譜條件項下操作，測定3種成分的含量。

2. 13 數(shù)據(jù)處理 數(shù)據(jù)預處理是采用Waters公司的Masslynx 4. 1軟件，通過導入離子峰并適當調(diào)整積分參數(shù)的方式完成色譜峰的識別與峰匹配。兩種不同制備方法的供試品溶液樣品的分類模式采用多變量的主成分分析法（PCA）以及偏最小二乘法（OPLSDA）進行識別。

3　結果

3. 1 黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ的含量測定 在負離子模式下，調(diào)整適當?shù)呐鲎材?，能夠在一級質譜圖中得到黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ穩(wěn)定的準分子離子峰［M＋COOH］-，而正離子模式下以上3種化合物多以碎片離子形式存在（見圖2），因此選擇在負離子模式下對不同來源黃芪飲片堿洗前后供試品溶液中以上3種化合物進行含量測定。結果如下，見表6。

表5　飲片堿洗前后供試品溶液中黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ的含量

圖1　正、負離子模式下樣品總離子流圖

圖2　正、負離子模式下黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ對照品一級質譜圖

圖3　正、負離子模式下未堿洗供試品、堿洗供試品PCA得分圖

圖4　正、負離子模式下未堿洗供試品、堿洗供試品S-plot圖

圖5　正、負離子模式下黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ及黃芪皂苷Ⅳ在堿洗前后供試品中的量變趨勢圖

圖6　黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ結構

4　討論

4. 1 黃芪飲片堿洗前后供試品PCA與OPLS-DA分析 采用Masslynx 4. 1軟件對正、負離子模式下不同來源黃芪飲片堿洗前與堿洗后的供試品色譜圖譜中的原始數(shù)據(jù)進行主成分模式識別分析（PCA）。通過得分圖可以看出未堿洗供試品與堿洗供試品能夠明顯區(qū)分開來，且正、負離子模式下分析結果一致（見圖3）。盡管來源的不同，黃芪的品質有所差異，氨水洗滌對供試品的影響是較為明顯的，8批黃芪飲片的未堿洗供試品與堿洗供試品均能在第一主成分得到良好的區(qū)分。說明氨水洗滌在很大程度上改變了黃芪飲片供試品中化學成分群。

為了進一步挖掘2組供試品的變化，再對2組數(shù)據(jù)進行偏最小二乘模式識別分析（OPLS-DA）。OPLS-DA分析的S-plot見（圖4）。圖上每個Marker代表一個變量，包含該點的保留時間、質核比以及信號強度3方面信息。橫坐標代表Marker對組間差異的貢獻程度（協(xié)方差）。縱坐標代表Marker對組間差異的貢獻程度的可信度（可信度），均在-1～1之間取值。ESI＋及ESI-中-1方向均代表未堿洗供試品，1方向代表堿洗供試品。在S點集中離y軸越遠的點對組間差異的貢獻越大，離x軸越遠的點對組間差異貢獻的可信度越高。圖中可以清晰看出，S點集中，集中在原點以及Y軸的變量較少，說明眾多變量在2組間存在較大差異。尤其遠離原點的的變量對組間差異的貢獻度越高，可信度也越高。量變趨勢圖（圖5）集中了OPLS-DA分析中差異顯著的變量，即S-plot圖中遠離原點的的變量。清晰顯示了堿洗步驟在顯著降低供試品中黃芪皂苷Ⅰ和黃芪皂苷Ⅱ含量的同時提高黃芪皂苷Ⅳ的含量。

4. 2 黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ在堿洗前后供試品中量變關系探究 黃芪皂苷為環(huán)菠蘿蜜烷型三萜皂苷，苷元多為環(huán)黃芪醇。黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ和黃芪皂苷Ⅳ結構相近，具有相同的苷元，都在苷元的3位連有一分子木糖，6位連有一分子葡萄糖。區(qū)別在于黃芪皂苷Ⅰ的木糖2，3位各有一個乙酰基取代，黃芪皂苷Ⅱ的木糖2位有一個乙酰基取代，黃芪皂苷Ⅳ的木糖無取代基。乙?；〈趬A性條件下不穩(wěn)定，容易水解脫酰基［6］。

堿洗供試品制備過程中，堿洗步驟能夠使黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ脫去?；D化為黃芪皂苷Ⅳ。含量測定結果顯示，堿洗供試品中黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ含量為0，黃芪皂苷Ⅳ含量與未堿洗供試品相比顯著增加近10倍（見表5）。說明堿洗供試品黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ均已水解變構，大部分轉化為黃芪皂苷Ⅳ。但是，經(jīng)比較，堿洗供試品中黃芪皂苷Ⅳ含量僅占未堿洗供試品中黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ3種成分總和的60%～80%（見表5）。同時分析加樣回收率實驗結果（見表4），實測值以測得黃芪皂苷Ⅳ的含量為計，供試品所含被測成分含量以樣品中所含黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ的總量為計，加入對照品量以加入的黃芪皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ總量為計，計算加樣回收率，在43%～63%之間，RSD%值為17. 69%。表明復雜的供試品制備方法不可避免的增大了系統(tǒng)誤差，也影響方法的穩(wěn)定性及準確性，進而使測量值遠離真實值。

綜上所述，堿洗步驟能夠使黃芪供試品中酰基化的黃芪皂苷如黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ脫去?；D化為黃芪皂苷Ⅳ，顯著增加黃芪皂苷Ⅳ的含量。但是該方法實驗步驟較為繁瑣，系統(tǒng)誤差較大，測得黃芪皂苷Ⅳ含量不具代表性。

超高效液相色譜-四級桿-飛行時間串聯(lián)質譜儀是高分辨串聯(lián)質譜，其顯著特點是高靈敏度、高選擇性，含量檢測限是紫外檢測器的千分之一。因此應用UPLC／Q-TOF-MS技術，按照1. 2. 1供試品制備方法——未堿洗供試品制備方法，制備黃芪飲片供試品，進行黃芪皂苷Ⅰ、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅳ的含量測定，能夠快速準確地測得該三種化合物在飲片中的含量。方法簡便、快速、重現(xiàn)性好。

本實驗希望能為以黃芪皂苷類成分作為指標成分進行黃芪飲片（或含有黃芪的中成藥）質量研究提供實驗依據(jù)。

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（2015 -05 -26收稿 責任編輯：張文婷）

中圖分類號：R284. 1

文獻標識碼：A

doi：10. 3969／j. issn. 1673 -7202. 2016. 03. 040

通信作者：曾祖平，女，碩士，主任藥師，副教授，碩士生導師，研究方向：中藥質量標準及新劑型研究，Tet：（010）52176919，E-mail：zzp600＠sohu. com

基金項目：北京市科委“十病十藥”研發(fā)（編號：Z141100002214015）