劉菲，郝萱語，李東陽

(中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽110001)

益生菌在臨床應(yīng)用中的毒副作用研究進(jìn)展

劉菲，郝萱語，李東陽

(中國醫(yī)科大學(xué)，沈陽110001)

益生菌是人類腸道正常菌群的主要組成部分，是源于人類的菌株。目前使用最多的益生菌主要是乳酸桿菌、雙歧桿菌和酵母菌，在人體新陳代謝和營養(yǎng)吸收過程中發(fā)揮重要作用。近年來，隨著益生菌臨床應(yīng)用的逐漸增多，關(guān)于其毒副作用及導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道逐漸增多，最常見的是感染，其次是促發(fā)有害代謝活動(dòng)、基因轉(zhuǎn)移等，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是酵母真菌血癥，尤其在某些特殊人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用益生菌，如早產(chǎn)兒、使用抗生素者、免疫功能低下者等。

益生菌；感染；有害代謝活動(dòng)；基因轉(zhuǎn)移；酵母真菌血癥

2001年WHO將益生菌定義為“通過攝取適當(dāng)?shù)牧?，對宿主有益的活性微生物”。多?shù)益生菌是從人體內(nèi)眾多的共生細(xì)菌中分離出來的，是人類腸道正常菌群的主要組成部分[1]，在人體新陳代謝和營養(yǎng)吸收過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。益生菌的主要特性是源于人類的菌株[3]，其應(yīng)用形式主要是益生菌藥物、益生菌食品(食品、食品配料和膳食補(bǔ)充劑)、直接飼喂用微生物(動(dòng)物用益生菌)以及改良設(shè)計(jì)的益生菌(轉(zhuǎn)基因益生菌)等[4]。益生菌可以理解為“健康的菌”，這意味著益生菌通常有益于健康而不會(huì)導(dǎo)致疾病。但是，臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，益生菌也可能導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生不良反應(yīng)，如全身性感染、促發(fā)有害代謝活動(dòng)、過度免疫刺激、基因轉(zhuǎn)移及胃腸道不良反應(yīng)等[5,6]，尤其在某些特殊人群中需謹(jǐn)慎使用益生菌，如早產(chǎn)兒與免疫功能低下者[7]。本研究對益生菌在臨床應(yīng)用中的毒副作用作一綜述。

1 益生菌的種類及作用

臨床上應(yīng)用最多的益生菌是乳酸桿菌和雙歧桿菌，從上世紀(jì)50年代開始，酵母菌也作為益生菌在國際上得到了廣泛應(yīng)用。酵母菌分為很多種，最著名的是釀酒酵母菌。布拉酵母菌是釀酒酵母菌的一種，在許多國家被批準(zhǔn)用于抗生素相關(guān)性腹瀉的治療[8]。釀酒酵母菌及布拉酵母菌的概念在文獻(xiàn)中可相互替換，二者的遺傳指紋圖譜和基因測序在基因水平十分相似，并可能擁有相似的代謝特性。

益生菌進(jìn)入人體后可通過刺激其他微生物生長，調(diào)節(jié)黏膜和全身免疫反應(yīng)，改善腸道營養(yǎng)和微生物平衡[1]。益生菌的作用是多方面的，主要有預(yù)防感染、抗微生物活性、競爭性排斥病原菌、免疫耐受、抑制大腸癌生物標(biāo)志物表達(dá)、增強(qiáng)上皮屏障功能、增加細(xì)胞及體液免疫力、降低膽固醇水平、減少過敏性腸道疾病癥狀等。

2 益生菌的毒副作用

近年來，隨著益生菌在臨床上的廣泛應(yīng)用，其產(chǎn)生的毒副作用甚至導(dǎo)致患者死亡的報(bào)道越來越多。益生菌最常見的毒副作用是感染，其次是基因轉(zhuǎn)移、促發(fā)有害代謝活動(dòng)等，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是酵母真菌血癥。Hempel等[9]報(bào)道，益生菌的毒副作用與患者年齡、性別及服用劑量無關(guān)，可能與菌種相關(guān)。

2.1 感染 益生菌可能導(dǎo)致菌血癥、真菌血癥及膿毒血癥的發(fā)生[9]，其引發(fā)感染的危險(xiǎn)程度不僅與劑量相關(guān)，也與個(gè)體因素及益生菌種類有關(guān)[10]。應(yīng)用乳酸菌的患者菌血癥發(fā)生率為1/100萬，應(yīng)用酵母菌的患者菌血癥發(fā)生率為1/560萬[11]。益生菌導(dǎo)致的全身性感染發(fā)生率為0.05%～0.40%，在發(fā)生侵入式感染的患者中，大部分是免疫受損的成人[12]。益生菌導(dǎo)致全身性感染的危險(xiǎn)因素包括免疫抑制、重癥疾病、中心靜脈置管及腸上皮屏障損害[11]。在免疫缺陷患者中，由益生菌所引起的菌血癥和腦膜炎感染的危險(xiǎn)性可能性更大[5]；重癥疾病患者的胃腸道表皮細(xì)菌可能發(fā)生移位，如果患者同時(shí)有免疫功能受損則可能導(dǎo)致感染[10]；當(dāng)活動(dòng)性疾病伴隨黏膜潰瘍或黏膜下層暴露時(shí)，應(yīng)用益生菌會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌移位及繼發(fā)性菌血癥風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。接受抗生素治療的患者應(yīng)用益生菌常導(dǎo)致感染發(fā)生，這是由于抗生素能夠改變腸道菌群，造成益生菌在腸道中增殖[10]。乳酸菌能夠?qū)е戮Y、敗血癥、腦膜炎及其他器官感染[12]。目前尚無關(guān)于雙歧桿菌引起全身感染的報(bào)道，但是繼發(fā)于鼠李糖乳桿菌和干酪乳桿菌的膿毒血癥已有報(bào)道[14,15]。

酵母真菌血癥被認(rèn)為是益生菌導(dǎo)致的最嚴(yán)重感染性并發(fā)癥[4]。釀酒酵母菌確定的感染方式是醫(yī)院獲得性感染，也可能是環(huán)境傳播及人與人之間傳播。釀酒酵母菌可引起多種侵入式感染[4]，如肺炎、膿胸、肝膿腫、腹膜炎、陰道炎、食管炎、尿路感染、不明原因發(fā)熱、膿毒性休克、克羅恩病等[16]。應(yīng)用含布拉酵母菌的益生菌是釀酒酵母菌感染的危險(xiǎn)因素[5]。Enache-Angoulvant等[17]報(bào)道，91例侵入式酵母菌感染患者中40%應(yīng)用含有布拉酵母菌的生物制劑。Seale等[5]研究發(fā)現(xiàn)，酵母真菌血癥發(fā)病與應(yīng)用益生菌直接相關(guān)，尤其是接受腸內(nèi)營養(yǎng)、安置中心靜脈導(dǎo)管并接受抗生素治療的重癥患者。安置靜脈導(dǎo)管的患者應(yīng)用益生菌治療時(shí)一般給予益生菌膠囊。益生菌膠囊在通過鼻飼管時(shí)被打開，由于空氣傳播，酵母菌可以在打開位置周圍1 m范圍內(nèi)被檢測到。正常情況下酵母菌可以在室內(nèi)生存達(dá)2 h，即使徹底洗手后的醫(yī)護(hù)人員，也可能由于手暴露于室內(nèi)而沾染酵母菌，因此中央靜脈導(dǎo)管很容易被污染，進(jìn)而導(dǎo)致真菌血癥的發(fā)生[16]。

急性重型胰腺炎患者應(yīng)用益生菌不但不能降低感染率，反而可能增加病死率，故益生菌不適用于該類患者。此外，急性胰腺炎、黏膜炎癥及氧需求量增加所導(dǎo)致的腸道灌注量不足也可能與益生菌有關(guān)[18]。在接受益生菌治療的患者中，尤其是腸道缺血患者，尿液中腸道上皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物腸道脂肪酸結(jié)合蛋白水平明顯升高[19]。益生菌上述作用的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[20]。

2.2 基因轉(zhuǎn)移 大部分乳酸桿菌對抗革蘭陰性菌的抗生素具有耐藥性，如鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素，乳酸桿菌屬中的嗜酸乳桿菌、李氏乳桿菌等對萬古霉素有耐藥性[21]。因此推測，益生菌可能具有轉(zhuǎn)移抗生素抗性基因到致病菌種的能力，其遺傳學(xué)基礎(chǔ)是由于乳酸菌中普遍存在質(zhì)粒，乳酸菌可主動(dòng)或被動(dòng)通過接合質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子與其他細(xì)菌交換遺傳物質(zhì)[21]。當(dāng)乳酸菌的耐藥性轉(zhuǎn)移到致病菌中，將產(chǎn)生耐藥。含耐藥性基因的質(zhì)粒已經(jīng)在乳酸乳球菌及植物乳酸桿菌5057中被發(fā)現(xiàn)[22]。2008年Mater等[23]研究發(fā)現(xiàn)，耐萬古霉素基因(vanA基因簇)可以從腸球菌轉(zhuǎn)移至商業(yè)株嗜酸乳桿菌，該基因轉(zhuǎn)移不僅能夠在體外觀察到，在應(yīng)用抗生素治療的小鼠消化道內(nèi)也發(fā)現(xiàn)高頻率的基因轉(zhuǎn)移；推測耐萬古霉素基因轉(zhuǎn)移也可能發(fā)生在人類的消化道，尤其是免疫功能低下者或正在接受抗生素治療者。

2.3 促發(fā)有害代謝活動(dòng) 乳酸菌在生長過程中會(huì)產(chǎn)生一定量的乳酸，可能會(huì)導(dǎo)致乳酸酸中毒。有報(bào)道1例短腸綜合征發(fā)生乳酸酸中毒患者經(jīng)改善治療兩年后，由于應(yīng)用了益生菌，再度引發(fā)乳酸酸中毒；機(jī)制可能是服用益生菌制劑后腸道過度定植了產(chǎn)生D-乳酸的細(xì)菌，抗生素的應(yīng)用也導(dǎo)致腸道內(nèi)耐藥性菌種過量繁殖。一些乳酸菌同時(shí)具有還原酶和水解酶的活性，如氨基酸脫羧酶及硝基還原酶等[21]，這些酶可能在腸道中催化產(chǎn)生致癌物質(zhì)或其他腸內(nèi)毒素。乳酸桿菌和腸球菌屬中的部分菌株能夠?qū)⒗野彼?、組氨酸轉(zhuǎn)化為生物胺，當(dāng)生物胺過多時(shí)會(huì)導(dǎo)致惡心、嘔吐、發(fā)燒等食物中毒癥狀[21]。

總之，益生菌在對人體有益的同時(shí)也有其毒副作用，目前對益生菌的研究仍處于早期階段[24]，某些益生菌短期來看對人體有益，但其長期影響仍未知。應(yīng)控制益生菌的使用人群范圍，臨床應(yīng)用過程中密切觀察其毒副作用。

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