康梅子 綜述 戴 兵 審校

·腎臟病基礎(chǔ)·

慢性腎衰竭對成纖維細(xì)胞生長因子23表達(dá)調(diào)控的影響

康梅子 綜述 戴 兵 審校

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)是近來發(fā)現(xiàn)的一種鈣磷調(diào)節(jié)因子，其血清水平可影響慢性腎衰竭患者的預(yù)后。已明確活性維生素D、磷對FGF-23的表達(dá)存在調(diào)控作用，目前還發(fā)現(xiàn)鈣離子，血清鐵、甲狀旁腺激素、翻譯后修飾等對FGF-23亦存在調(diào)控作用。研究FGF-23的調(diào)控因素對于靶向治療降低其血清水平，改善慢性腎衰竭患者預(yù)后有著重要的臨床意義。

慢性腎衰竭 鈣磷代謝 成纖維細(xì)胞生長因子23

成纖維細(xì)胞生長因子23(FGF-23)是一種對鈣磷代謝穩(wěn)定有重要作用的激素，其代謝異常可導(dǎo)致血磷、血鈣的異常，同時血磷、血鈣的改變也會對其產(chǎn)生影響。已明確血磷對FGF-23存在調(diào)控作用，血鈣對它的影響及調(diào)控機(jī)制還需進(jìn)一步研究?；钚跃S生素D和甲狀旁腺激素(PTH)通過一定的方式調(diào)控FGF-23的產(chǎn)生。此外， FGF-23的表達(dá)還受血清鐵、自身的磷酸化和糖基化的影響。本文將對目前FGF-23調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

FGF簡介及作用

FGF-23 FGF-23是FGF家族的新成員，目前普遍認(rèn)為它來源于成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞，F(xiàn)GF-23蛋白包含了24個氨基酸的疏水信號片段，帶有氨基末端的含有FGF核心同源區(qū)域的154個氨基酸和帶有羧基末端的73個氨基酸。FGF-23前體先被切除24個氨基酸的信號肽鏈，隨后通過多肽-N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶3(GALNT3)的O-糖基化作用后產(chǎn)生成熟的25-FGF-23-251蛋白(iFGF-23)分泌入血[1]。iFGF-23在176RxxR179位置降解成含氨基末端肽段(nFGF-23)及含羧基末端的肽段(cFGF-23)。FGF-23蛋白在血液中以三種不同的形式存在，分別為iFGF-23、 nFGF-23、cFGF-23,其中僅iFGF-23具有生物學(xué)活性。

FGF-23受體(FGFR) FGF-23作用于腎臟及甲狀旁腺主要是通過FGFR并借助Klotho蛋白，F(xiàn)GFR是酪氨酸蛋白激酶家族成員，跨膜Klotho蛋白主要在腎臟和甲狀旁腺表達(dá)并能直接與FGFR結(jié)合，Klotho蛋白和FGFR1共同組成了FGF-23的受體，當(dāng)FGF-23與Klotho-FGFR1復(fù)合物相結(jié)合時，可使FGF-23的信號傳導(dǎo)作用達(dá)到最大[2]。

FGF-23作用 FGF-23是重要的鈣磷調(diào)節(jié)因子，參與維生素D代謝。FGF-23敲除的小鼠表現(xiàn)出了高血磷及1,25(OH)2D3水平異常增高[3]。FGF-23對磷的調(diào)控主要是通過直接增加尿中磷酸鹽排泄和間接減少腸對磷吸收發(fā)揮作用， FGF-23促進(jìn)尿磷排泄主要是通過抑制近曲小管上皮細(xì)胞的鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白NPT2a和NPT2c的表達(dá)。FGF-23對1,25(OH)2D3的抑制作用是通過減少腎臟中的25-(0H)D-1-羥化酶及增加體內(nèi)25-(OH)D-24-羥化酶mRNA的表達(dá)[4]。此外，F(xiàn)GF-23的增加同時抑制甲狀旁腺中PTH的分泌和表達(dá)，這成為影響鈣磷平衡的另一個因素[5]。FGF-23在慢性腎衰竭不同時期意義不同。在慢性腎衰竭早期，隨著磷的潴留，F(xiàn)GF-23反應(yīng)性升高降低血磷并減少1,25(OH)2D3的產(chǎn)生，維持磷的穩(wěn)定，然而，F(xiàn)GF-23減少1,25(OH)2D3的產(chǎn)生會引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)。但在慢性腎衰竭后期，腎臟表達(dá)Klotho蛋白減少，F(xiàn)GF-23降磷作用減弱。由于甲狀旁腺上的Klotho-FGFR1復(fù)合體減少，代償性升高的FGF-23并不能有效抑制PTH分泌，無法繼續(xù)維持磷的平衡。此時血清中FGF-23水平顯著升高已被證實與慢性腎衰竭患者的心血管事件的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)，成為慢性腎衰竭預(yù)后不良的標(biāo)志。FGF-23對心血管系統(tǒng)的毒性作用主要是通過非klotho依賴FGFR通路實現(xiàn)的[6]。

表達(dá)調(diào)控機(jī)制

活性維生素D對FGF-23的調(diào)控 活性維生素D是目前所知的最重要的FGF-23的調(diào)控因子。FGF-23的基因啟動子上存在活性維生素D反應(yīng)元件，體內(nèi)體外實驗顯示將軟骨細(xì)胞中的維生素D受體失活會導(dǎo)致FGF-23表達(dá)減少，因此活性維生素D在轉(zhuǎn)錄水平刺激FGF-23主要通過維生素D受體進(jìn)行的[7]。在動物實驗中，給予小鼠1,25(OH)2D3增加了FGF-23的水平，破壞1,25(OH)2D3的生成途徑(1α羥化酶缺陷)降低了小鼠血清FGF-23水平。1,25(OH)2D3與FGF-23的關(guān)系為反饋回路，升高的1,25(OH)2D3刺激FGF-23的表達(dá)增加， FGF-23進(jìn)而通過抑制25-(0H)D-1-羥化酶減少內(nèi)源性1,25(OH)2D3生成，從而維持體內(nèi)活性維生素D的代謝平衡。

磷對FGF-23的調(diào)控 磷對FGF-23存在正向調(diào)控作用。在健康受試者中，低磷飲食可引起血清FGF-23水平顯著下降，而增加磷酸鹽攝入則可升高血清FGF-23水平[8]。在慢性腎衰竭患者中，F(xiàn)GF-23與血磷存在較為一致的相關(guān)關(guān)系，腎小球濾過率下降引起的高磷血癥導(dǎo)致FGF-23升高。Ito等[9]發(fā)現(xiàn)正常人體內(nèi)的血清中磷急劇地變化在短時間內(nèi)(數(shù)小時)對FGF-23的量不產(chǎn)生影響。動物試驗中，給予腎切除的小鼠不同的磷酸鹽飲食(包括高磷飲食和低磷飲食),4周后才檢出FGF-23的變化[1]。以上研究表明磷刺激FGF-23可能是種漸進(jìn)的過程，但是磷調(diào)控FGF-23的具體分子機(jī)制還未闡明，尚有待進(jìn)一步研究。

鈣對FGF-23的調(diào)控 已有研究表明血鈣和FGF-23成正相關(guān)，血鈣在FGF-23的調(diào)控中發(fā)揮了重要允許作用，只有血清鈣達(dá)到8 mg/dl的閾值濃度，F(xiàn)GF-23才會顯著升高[10]。我們研究發(fā)現(xiàn)野生鼠及PTH缺乏的突變鼠給予氯化鈣之后12h檢出FGF-23顯著增加。體外實驗發(fā)現(xiàn)采用不同濃度的鈣(1 mmol/L、2 mmol/L、4 mmol/L、6 mmol/L、8 mmol/L)刺激MC3T3-E1成骨細(xì)胞，當(dāng)鈣濃度為6 mmol/L時，F(xiàn)GF-23啟動子報告基因轉(zhuǎn)錄活性最高，且該活性作用可被鈣拮抗劑抑制，該實驗表明血鈣可以直接調(diào)控FGF-23轉(zhuǎn)錄[11]。Rodriguez-Ortiz等[10]研究發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺切除的大鼠分別予高鈣飲食和低鈣飲食可升高和降低血清FGF-23水平。低鈣血癥導(dǎo)致FGF-23水平降低可能是機(jī)體的一種保護(hù)性反應(yīng)，F(xiàn)GF-23水平降低可減少對活性維生素D合成的抑制，升高骨化三醇水平，促進(jìn)鈣吸收避免出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥。Gravesen等[12]研究發(fā)現(xiàn)急劇血鈣濃度的改變不足以引起FGF-23含量的變化。在1h內(nèi)向不同組的小鼠股靜脈內(nèi)注入葡萄糖酸鈣誘導(dǎo)高鈣血癥,結(jié)果5 min后血鈣增加1.34±0.02 mmol/L,1h后增加1.66±0.03 mmol/L,各組FGF-23水平無顯著變化,表明在機(jī)體血鈣對FGF-23刺激也需一定的作用時間。鈣對FGF-23具體的調(diào)控途徑還需進(jìn)一步研究。

PTH對FGF-23的調(diào)控 慢性腎衰竭合并嚴(yán)重SHPT的患者PTH升高常伴FGF-23的升高，此類患者切除甲狀旁腺后,體內(nèi)循環(huán)中的FGF-23及鈣、磷、PTH水平下降[13]。近來有研究表明PTH可通過核受體相關(guān)蛋白1(Nurr1)誘導(dǎo)FGF-23轉(zhuǎn)錄，體外實驗中，用PTH刺激UMR-106成骨細(xì)胞，F(xiàn)GF-23 mRNA升高之前先檢測到Nurr1 mRNA水平升高，且發(fā)現(xiàn)FGF-23啟動子當(dāng)中存在Nurr1結(jié)合位點。慢性腎臟病(CKD)大鼠，用鈣受體激動劑降低PTH后，Nurr1mRNA、Nurr1蛋白以及FGF-23 mRNA水平降低[14]，Lavi-Moshayoff等[13]研究證明PTH刺激UMR106成骨細(xì)胞導(dǎo)致FGF-23 mRNA水平升高，PTH可能通過影響PKA/Wnt通路對FGF-23產(chǎn)生發(fā)揮直接作用。PTH對FGF-23的作用也可能不是直接的，當(dāng)腎功能正常時，原發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)或給予野生型鼠外源性PTH增加25-(OH)D-1-羥化酶活性導(dǎo)致1,25(OH)2D3升高，繼而引起FGF-23升高，但當(dāng)慢性腎衰竭引起SHPT時,由于腎臟無法有效合成1,25(OH)2D3,該途徑被明顯削弱。

鐵對FGF-23的調(diào)控 最新研究發(fā)現(xiàn)鐵與FGF-23亦存在相關(guān)性，Durham等[15]在鐵蛋白水平較低的患者體內(nèi)檢測到較高的cFGF-23水平，但iFGF-23水平正常，注射羧麥芽糖鐵可升高iFGF-23水平并介導(dǎo)低磷血癥。其分子機(jī)制可能與鐵缺乏導(dǎo)致的GALNT3和弗林蛋白酶(furin酶)活性失衡相關(guān),在缺鐵性貧血中GALNT3活性減低，furin酶活性增強(qiáng)，注射鐵劑furin酶活性受抑，F(xiàn)GF-23降解減少[16-17]。不同鐵劑對FGF-23作用存在差異，Wolf等[18]發(fā)現(xiàn)兩組缺鐵貧的患者分別靜脈注射羧麥芽糖鐵以及右旋糖酐鐵劑，注射24h后，兩組中由于缺鐵所致升高的cFGF-23下降了80%，羧麥芽糖鐵組iFGF-23快速升高，繼而出現(xiàn)低磷血癥，而靜注右旋糖酐組iFGF-23沒有變化。此外，Takeda等[19]研究發(fā)現(xiàn)透析患者靜脈補(bǔ)充蔗糖鐵也能導(dǎo)致其體內(nèi)iFGF-23血清水平升高，但血磷無明顯變化。不同鐵劑對iFGF-23產(chǎn)生不同效應(yīng)的機(jī)制尚不清楚，研究者推測可能與碳水化合物的結(jié)構(gòu)不同相關(guān)[16]。

翻譯后修飾 FGF-23受糖基化、磷酸化及蛋白水解酶的動態(tài)調(diào)控。O-糖基化為FGF-23翻譯后修飾作用的一個重要部分，F(xiàn)GF-23在特定位點發(fā)生O-糖基化，可阻止FGF-23被furin酶識別特定位點而剪切[20]。只有完整FGF-23才能降低血磷，因此O-糖基化的過程使得FGF-23保持完整的生物學(xué)功能[21]。Tagliabracci等[22]最新研究發(fā)現(xiàn)FGF-23可通過酪蛋白激酶(FAM20C)發(fā)生磷酸化，F(xiàn)AM20C直接磷酸化FGF-23的Ser180，這段殘基與特定序列位點(R176H177T178R179/S180)相鄰，Ser180磷酸化后又通過影響GALNT3抑制了FGF-23的Thr178O-糖基化，0-糖基化受抑制后，進(jìn)而通過蛋白轉(zhuǎn)化酶促進(jìn)FGF-23的裂解和使其失活，因此，減少FAM20C磷酸化可保持FGF-23的穩(wěn)定[22]。磷酸化后的FGF-23可被furin蛋白酶水解，F(xiàn)GF-23包含了RXXR序列，其為枯草桿菌酶類似物的特定識別序列位點，有活性的完整的FGF-23可被蛋白在特定識別位點作用水解產(chǎn)生nFGF-23及cFGF-23。目前FGF-23翻譯后修飾研究仍較為有限，現(xiàn)已知FGF-23有多位點的O-糖基化，但所確定的只有兩個位點[21]。在慢性腎衰竭患者， 生物活性FGF-23含量增高，且iFGF-23占總FGF-23比例較正常人群顯著增高[16]。 Shimada等[23]發(fā)現(xiàn)FGF-23在維持性腹透患者循環(huán)中主要以iFGF-23形式存在 ，由此推測隨著腎功能的下降，iFGF-23降解減少也是慢性腎衰竭FGF-23升高的重要機(jī)制之一。

研究FGF-23調(diào)控因素的臨床意義

大型觀察性隊列研究表明慢性腎衰竭患者異常升高的FGF-23水平是心血管事件發(fā)生率和死亡率增加的獨立危險因素[24]。此外,有研究表明血清FGF-23升高與左室肥厚[25]、血管鈣化[26]、動脈壁硬化及血管內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)[27]，F(xiàn)GF-23升高還可伴隨著CKD進(jìn)展及某些炎癥指標(biāo)的升高[28]。因此，尋找降低FGF-23水平的治療靶點有重要的臨床價值?？梢詮腇GF-23的調(diào)控機(jī)制入手降低其水平。(1)降低血磷：限制磷攝入及磷的結(jié)合劑可以間接降低FGF-23，不含鈣的磷結(jié)合劑司維拉姆、碳酸鑭等較含鈣磷結(jié)合劑降低FGF-23的效果更為顯著，同時可降低患者死亡風(fēng)險[29]。(2)減少鈣負(fù)荷：可減低FGF-23水平改善慢性腎衰竭患者的預(yù)后。減少含鈣的磷結(jié)合劑、控制活性維生素D用量及使用低鈣透析液等為常用方法。低劑量維生素D聯(lián)合西那卡塞可避免FGF-23過度升高，使慢性腎衰竭患者獲益[30]。(3)降低PTH: 最新研究顯示擬鈣劑西那卡塞可降低慢性腎衰竭合并SHPT的患者的FGF-23，且減少慢性腎衰竭心血管事件的發(fā)生率及猝死率效果顯著[31]。St Peter等[32]研究表明西那卡塞降低腎衰合并甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者的PTH，但不能減少心血管事件和死亡率的發(fā)生。因此，西那卡塞降低PTH的同時是否改善透析患者預(yù)后仍存有爭議。此外，甲狀旁腺切除術(shù)也可降低血清FGF-23水平，改善鈣磷代謝紊亂，顯著改善預(yù)后。(4)FGF-23抗體：FGF-23中和抗體能夠降低血清FGF-23水平，但給予CKD大鼠FGF-23抗體可導(dǎo)致血磷升高，因此其臨床使用的有效劑量及安全性仍有待探索[33]。(5)FGFR抑制劑：FGFR阻滯劑(PD173074)能治療及逆轉(zhuǎn)CKD動物模型左室肥厚[34]。因此，F(xiàn)GFR特異性抑制劑可能具有廣泛的應(yīng)用前景。

小結(jié)：FGF-23與慢性腎衰竭患者發(fā)生心血管事件和疾病預(yù)后密切相關(guān)，因此掌握各種調(diào)控FGF-23的機(jī)制并以此作為治療靶點來降低其水平是很有意義的。目前該領(lǐng)域還存在很多問題，比如FGF-23影響CKD患者臨床預(yù)后的具體機(jī)制、鈣磷調(diào)節(jié)FGF-23的分子途徑、如何通過影響FGF-23的翻譯后修飾降低其血清水平等問題，均有待進(jìn)一步研究。

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(本文編輯 書 實)

Regulation of fibroblast growth factor-23 expression in chronic renal failure

KANGMeizi,DAIBing

KidneyInstituteofPLA,ChangzhengHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

Fibroblast growth factor-23 (FGF-23) is recently identified as a regulator of calcium and phosphorus, its circulating level has impact on the prognosis of patients with chronic renal failure. Currently a variety of factors has been found to participate in the regulation of FGF-23, it was well-known that active vitamin D, phosphorus were involved in this process. Calcium, serum iron, parathyroid hormone, and other post-translational modification were proved to take part in FGF-23 regulation, but the exact mechanism remained to be elucidated. Research on the regulatory factors of FGF-23 is of significantly clinical value on targeted therapy to reduce circulating FGF-23 level and improving the prognosis of chronic renal failure.

chronic renal failure calcium and phosphorus metabolism fibroblast growth factor-23

10.3969/cndt.j.issn.1006-298X.2016.04.015

第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200433)

2015-10-17