曾健，梅浙川

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

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肝靜脈壓力梯度臨床應用進展

曾健，梅浙川

(重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶 400010)

肝靜脈壓力梯度不僅可以用于門脈高壓的診斷和鑒別診斷，還可用于預測肝纖維化發(fā)生發(fā)展、預測門脈高壓預后、預測肝細胞癌及評估手術風險、指導門脈高壓個體化治療、評估門脈高壓治療效果。

肝靜脈壓力梯度；門靜脈高壓；肝硬化

門靜脈高壓是肝硬化的主要表現(xiàn)之一，其引起的食管胃底靜脈曲張破裂出血等嚴重并發(fā)癥是肝硬化患者死亡的常見原因。肝靜脈壓力梯度(HVPG)是一個能夠準確反映門靜脈壓力程度及變化的指標，目前被認為是診斷門靜脈高壓的“金標準”。HVPG不僅可以用于門脈高壓的診斷和鑒別診斷，其在肝纖維化和肝細胞癌的預測、手術風險和療效的評估、預后的判斷、個體化方案的制定以及特殊人群的應用等方面均有較為廣闊的前景。此外，新型球囊導管等設備和技術將提高HVPG檢測的準確性和安全性，并進一步降低相關費用，促進其更為廣泛的應用?，F(xiàn)就HVPG臨床應用進展綜述如下。

1　HVPG的檢測

20世紀50年代，Myers等[1]首次提出通過測量肝血竇的肝靜脈楔壓(WHVP)來間接反映門靜脈壓力。但是,后來的研究發(fā)現(xiàn)在正常肝臟和肝前型門脈高壓患者中測得的WHVP較實際門靜脈壓力偏低，且容易受到腹腔內(nèi)壓力變化等因素的影響，導致測量偏差較大。故隨后又提出了HVPG的概念，即在放射透視設備的引導下，將端孔直導管或者球囊導管送人肝靜脈中，分別測得肝靜脈游離壓(FHVP)及WHVP，然后將兩者相減得到的差值即為HVPG(HVPG=WHVP-FHVP)，正常值為1～5 mmHg，超過這個范圍即被視為門靜脈高壓。在實際操作中，經(jīng)球囊導管測得的WHVP反映的是多個肝段的平均壓力，且不必插入到細小的肝靜脈分支。因此，和端孔直導管相比，球囊導管測壓法不僅能更準確地反映門靜脈壓力，而且操作簡單、安全性高、可重復性好、臨床應用廣泛。目前，臨床上應用最多的球囊導管是標準直球囊導管(Boston Scientific公司設計)，但該型導管并非HVPG檢測專用，在實際應用中存在一定的缺陷。Ferlitsch等[2]通過一項大樣本研究表明，與標準直球囊導管相比，一種專門為HVPG檢測設計的新型轉角球囊導管(奧地利維也納醫(yī)科大學和Medizintechnik Pejcl公司聯(lián)合設計)可顯著提高各層次操作者在HVPG檢測過程中肝靜脈的首次成功插入率(專家組提高11.3%，初學者組提高22.6%)，此外，該技術還可減少導絲、導管等輔助設備的使用，有助于降低費用，這與該型導管遠端150°熱成型轉角、大柱狀球囊以及X線標志物等新穎設計密切相關。在某些情況下，HVPG檢測需要與經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢術(TJLB)或經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(TIPS)同時進行，此時就需要對患者進行深度麻醉。Reverter等[3]的相關研究發(fā)現(xiàn)，深度麻醉狀態(tài)下測得的HVPG往往偏小，故建議在深度麻醉前完成檢測或者在深度麻醉狀態(tài)恢復后復測，最大限度降低因麻醉造成的誤差。對于相關研究結果，在臨床中應予以重視。

2　HVPG的臨床應用

2.1HVPG在診斷門脈高壓及鑒別診斷中的應用門脈高壓癥是由各種病因引起的門靜脈循環(huán)障礙導致門靜脈系統(tǒng)壓力升高和出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)的綜合癥。按病因不同可分為肝前型、肝內(nèi)型和肝后型。肝內(nèi)型門脈高壓又可根據(jù)病變部位不同進一步分為竇前型、竇型及竇后型。臨床上以肝硬化引起的肝內(nèi)型門脈高壓最多見。而隨著HVPG概念的提出，門脈高壓的定量評估更加容易，HVPG>5 mmHg即被定義為門脈高壓。HVPG在6～10 mmHg時患者一般不會出現(xiàn)臨床癥狀，被稱為亞臨床型門脈高壓。HVPG>10 mmHg時常常會出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)，從而被視為臨床型門脈高壓。根據(jù)狹窄部位可形成壓力梯度、狹窄近心端壓力大于遠心端的血流動力學規(guī)律以及WHVP與門脈壓力呈正相關等特性，臨床上還常利用WHVP、FHVP及HVGP升高或降低的特點對肝前型、肝內(nèi)型及肝后型門脈高壓進行鑒別。此外，在HVPG檢測的同時，通過TJLB對肝臟取活組織進行病理學檢查，有助于對肝內(nèi)型門脈高壓進一步鑒別和指導治療，該技術在國外已經(jīng)成熟，國內(nèi)一些機構也有開展，與常規(guī)經(jīng)皮肝穿刺活檢相比較，其具有禁忌證少和準確性高等優(yōu)點，適用于嚴重凝血功能障礙、大量腹腔積液等經(jīng)皮肝穿刺活檢禁忌的彌漫性肝臟疾病患者[4]。

2.2HVPG在預測肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的應用臨床上，肝纖維化的診斷和嚴重程度的評估仍以肝臟組織活檢為“金標準”，但存在潛在并發(fā)癥重、可重復性差、早期檢測陽性率低等因素，導致其應用受限。對于早期肝硬化患者，HVPG主要受肝內(nèi)血管阻力的影響，而后者的水平主要取決于肝纖維化程度，從而為HVPG間接評估肝纖維化提供了理論基礎。Kumar等[5]通過對61例乙型病毒性肝炎患者研究后發(fā)現(xiàn)，HVPG與肝纖維化指數(shù)呈正相關，其預測肝纖維化的受試者工作特征曲線下面積(AUROC)值為0.906，與膽紅素和食管靜脈曲張程度等其他指標相比，HVPG是惟一可以獨立預測肝組織纖維化進展的可靠指標，HVPG≥13 mmHg預測肝組織纖維化進展的敏感性與特異性分別為79%和89%，建議把HVPG作為肝組織學檢測的補充指標，減少因早期肝內(nèi)纖維化分布不均等因素對組織學檢測結果造成的影響。此外，有研究[6]在組織學分期的基礎上綜合分析了HVPG的程度和腹水、食管胃底靜脈曲張等臨床特征對肝纖維化患者生存的影響，并據(jù)此對肝纖維化進行臨床分期(0～5期)和病死率預測，1～3期的病死率分別為1%、3%和10%～30%，4、5期的病死率則高達60%～100%，這對于評估預后和指導治療具有重要意義。

2.3 HVPG在預測門脈高壓預后中的應用食管胃底靜脈曲張、上消化道出血及腹水等是肝硬化門脈高壓相關的常見并發(fā)癥和失代償表現(xiàn)，很大程度上決定了肝硬化的自然轉歸。對門脈高壓程度進行評估，據(jù)此對患者進行危險分層，有利于最佳治療時機和措施的選擇，并預測患者的轉歸。HVPG>10 mmHg是多數(shù)門脈高壓患者出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的臨界值。而其他研究進一步表明：HVPG>12 mmHg時，曲張靜脈破裂出血等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率增加，1年病死率為10%～30%；HVPG>16 mmHg提示曲張靜脈破裂出血的概率及病死率進一步增加，可達60%～100%；HVPG>20 mmHg是曲張靜脈破裂出血治療失敗的重要預測因子，提示有必要早期行TIPS治療，以盡快降低門脈壓力、終止出血和減少死亡風險[6]。Rincón等[7]通過一項隊列研究發(fā)現(xiàn)，對于代償期的肝硬化患者，HVPG每升高1 mmHg發(fā)生失代償?shù)娘L險相應增加11%，死亡風險增加3%，推薦把HVPG作為預測肝硬化失代償?shù)闹匾笜?臨床醫(yī)生需加強重視。對于肝硬化失代償?shù)倪h期生存，HVPG同樣具有突出的預測價值，Kim等[8]研究發(fā)現(xiàn)HVPG可獨立有效地預測失代償期肝硬化患者(尤其是合并腹水)的遠期病死率，對1年、2年及總體病死率預測的AUROC分別達0.801、0.737、0.687，并指出HVPG預測遠期總體病死率的最佳臨界值是17 mmHg,可能是對Child-Pugh分級和終末期肝病模型(MELD)的有效補充。

2.4HVPG在預測肝細胞癌及評估手術風險中的應用肝細胞癌(HCC)是肝硬化患者最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)生發(fā)展機制非常復雜，除與慢性炎癥、基因及遺傳等因素相關外， HCC的發(fā)生可能與肝內(nèi)外血流動力學紊亂聯(lián)系密切，使利用HPVG預測HCC的發(fā)生發(fā)展成為可能。Ripoll等[9]發(fā)現(xiàn)HVPG可以獨立預測HCC的進展，并指出10 mmHg是預測的最佳界限，當HVPG>10 mmHg時，發(fā)生HCC的風險增加6倍。同年，另一項研究[10]也表明HVPG對HCC的進展有預測價值,當肝硬化患者的HVPG≥15 mmHg時，HCC的進展會顯著加快。但上述研究的證據(jù)力度不足，HVPG能否在臨床上用于HCC的監(jiān)測還有待更多高質量臨床研究證實。在治療上，對于許多HCC患者來說，肝葉切除可能是最佳的治療手段，而無臨床顯著的門脈高壓(CSPH)是減少術后并發(fā)癥以及獲得良好遠期預后的重要條件之一，故一些國際臨床實踐指南擬把CSPH作為HCC肝葉切除的禁忌證，強調術前應用HVPG對擬行肝葉切除的患者進行篩選的重要性[11]。近期的研究進一步表明了術前HVPG檢測及評估的重要性，因為CSPH患者術后3年和5年病死率是無CSPH患者的2倍，前者臨床失代償?shù)陌l(fā)生率較后者約增加了3倍，但是否應該把CSPH作為HCC肝葉切除的絕對禁忌證仍存在爭議，有的研究者[12]認為不應過于苛刻的要求擬手術患者的HVPG≤10 mmHg，而應根據(jù)HVPG對手術方案(如肝葉切除范圍等)進行調整。

2.5HVPG在指導門脈高壓個體化治療中的應用在臨床上，門脈高壓和并發(fā)癥的治療方案往往是根據(jù)實踐指南或者專家共識制定，而較少考慮到患者的個體差異性(如門脈高壓程度)對療效的影響。但是隨著個體化及分層治療在其他學科的成功應用，根據(jù)門脈高壓程度等對患者進行危險分層以及指導個體化治療也受到了本學科臨床醫(yī)師及研究者的重視，最新的Baveno VI共識[13]就特別強調了門脈高壓的危險分層和個體化治療的重要性。Li等[14]對HVPG在肝硬化上消化道靜脈曲張出血二級預防個體化治療中的作用進行了初步研究，該研究將受試者分為兩組，一組直接接受非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)+內(nèi)鏡下曲張靜脈套扎治療(EVL)，另一組則根據(jù)HVPG水平選擇不同的治療方案(HVPG≤16 mmHg接受NSBB+EVL治療，16 mmHg≤HVPG≤20 mmHg接受經(jīng)皮經(jīng)肝曲張靜脈栓塞治療，HVPG>20 mmHg接受TIPSS治療)，研究結果表明根據(jù)HVPG選擇治療方案組的再發(fā)出血率顯著低于直接經(jīng)NSBB+EVL治療組，分別為9.3%和25.5%,提示HVPG有助于指導肝硬化門脈高壓患者進行個體化治療。但是，由于缺乏足夠的臨床證據(jù)，HVPG在門脈高壓個性化治療中的具體應用尚未被Baveno VI共識等指南明確，今后的臨床研究需更加關注該領域。

2.6HVPG在評估門脈高壓治療效果中的應用隨著NSBB等藥物在門脈高壓及并發(fā)癥治療中的應用，HVPG在療效評價方面的作用也受到了廣泛的關注。經(jīng)治療后，HVPG降至12 mmHg以下或者較基礎水平降低>20%，患者食管胃底曲張靜脈再發(fā)出血和死亡的風險明顯降低，是評價患者對治療反應良好的指標,并據(jù)此把患者分為應答型和無應答型，對于應答型患者進行HVPG的動態(tài)監(jiān)測，可評估遠期療效和發(fā)現(xiàn)早期耐藥，而對于無應答患者則可根據(jù)HVPG對藥物的反應程度來制定最佳的治療方案[15]。de-Madaria等[16]以HVPG≤12 mmHg或較基礎水平降低>20%作為評價標準，對HVPG評估藥物療效的作用進行了探索，結果表明HVPG對一次性靜脈注射和長期口服NSBB的反應性高度一致，建議在予以患者長期降門脈壓力藥物治療前，根據(jù)HVPG對藥物的反應篩選出最適合患者的藥物。球囊閉塞下逆行經(jīng)靜脈栓塞術(B-RTO)是一種預防和治療胃底靜脈曲張或出血的放射介入治療方法，Uehara等[17]研究發(fā)現(xiàn)，B-RTO治療會引起門靜脈壓力增高，導致食管靜脈曲張出血和腹水等其他并發(fā)癥的風險增加，但如果HVPG較基礎水平增加>20%，肝功能則可得到顯著改善，這可能與肝臟灌注增加有關，故患者能否從B-RTO治療中獲益存在爭議，這需要臨床決策者在選擇B-RTO治療前對患者的食管胃底靜脈曲張出血風險及肝功能等進行全面評估，或者進一步研究確定B-RTO栓塞的最佳范圍和與之對應的HVPG，使患者的受益最大化。

2.7HVPG在兒童中的應用作為門靜脈壓力的可靠檢測手段，HVPG對于成人肝硬化患者門脈高壓程度評估、預后判斷及療效評價的價值已獲得充分的肯定，并得到了權威指南的推薦[13]。但是，由于人群特殊性等原因，到目前為止，只有少數(shù)學者對HVPG在兒童患者中的應用進行了研究和報道。Miraglia等[18]對20例肝病患兒行HVPG檢測后指出：肝病患兒行HVPG檢測是安全可行的，臨床應用價值不低于成人；無臨床表現(xiàn)肝病患兒的HVPG為2～3 mmHg，而表現(xiàn)出臨床癥狀或體征的非肝前門靜脈阻塞性門脈高壓患兒的HVPG常高于8 mmHg,可以考慮把HVPG作為預測肝病患兒病情進展的指標；推薦使用HVPG評估門脈高壓患兒對NSBB等治療的反應和療效。此外，HVPG在肝病患兒中的可行性和安全性也得到了Woolfson等[19]研究的肯定，該研究還表明HVPG檢測有助于在骨髓移植患兒中對移植物抗宿主病和肝血竇阻塞綜合征進行鑒別。但是，受納入研究對象較少等因素的制約，HVPG檢測在門脈高壓患兒中應用的安全性、可靠性和可重復性有待于進一步明確。

可見，HVPG測定對于門靜脈高壓的診斷、病情評估、風險預測、制定個體化治療方案以及療效評價等方面具有重要的臨床意義。

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梅浙川(E-mail： meizhechuan@yeah.net)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.036

R816.5

A

1002-266X(2016)23-0103-04

2016-03-09)