張文超，郭海鵬，韓輝，單悌超，鐘明

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南 250012)

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高血壓患者依拉地平治療前后血漿sRAGE水平及動脈僵硬度變化

張文超，郭海鵬，韓輝，單悌超，鐘明

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南 250012)

目的觀察高血壓患者依拉地平治療前后血漿可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)水平及動脈僵硬度的變化情況。方法42例輕中度原發(fā)性高血壓患者，經(jīng)2周清洗期后給予依拉地平治療8周，采用VP-1000全自動動脈硬化檢測儀測定患者治療前后的臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)，采用ELISA試劑盒檢測治療前后的血漿sRAGE。結(jié)果所有患者治療前后sRAGE分別為(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分別為(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治療前后比較，P均<0.05。協(xié)方差分析結(jié)果顯示，sRAGE在治療前后的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.542，P<0.001)。相關(guān)分析顯示，baPWV與sRAGE呈負(fù)相關(guān)(r=-0.284,P=0.009)。多元線性回歸示sRAGE是baPWV的保護(hù)因素(P<0.05)。結(jié)論高血壓患者依拉地平治療后血漿sRAGE水平升高，動脈僵硬度降低。

可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體；動脈僵硬度；依拉地平；高血壓

動脈硬化是一種全身性血管病變，其發(fā)生發(fā)展與老齡及高血壓密切相關(guān)。目前廣泛應(yīng)用的鈣通道阻滯劑(CCB)除能降低患者血壓外還可改善動脈的僵硬程度[1]，適用于高血壓伴動脈硬化的患者。晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)是一種近年來備受關(guān)注的生物分子，與晚期糖基化終產(chǎn)物等配體結(jié)合后可激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并參與動脈硬化的發(fā)病過程[2～4]?？扇苄訰AGE(sRAGE)是RAGE的可溶性細(xì)胞外片段，能競爭性抑制RAGE與相關(guān)配體結(jié)合而拮抗RAGE-配體軸引起的血管損害[5]，可作為治療和預(yù)防動脈硬化的潛在靶點(diǎn)。本研究旨在觀察二氫吡啶類CCB——依拉地平對高血壓患者血漿sRAGE水平及動脈僵硬度的影響，并進(jìn)而討論其在動脈硬化方面的作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年8～12月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科門診收治的輕中度原發(fā)性高血壓患者42例，其中男20例、女22例，年齡18～70(51.24±6.41)歲，有吸煙史8例，均為無血緣關(guān)系的漢族人。輕中度原發(fā)性高血壓定義為達(dá)到高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)同時坐位收縮壓<180 mmHg、坐位舒張壓<110 mmHg,且排除繼發(fā)性高血壓。上述入選者均排除心肝腎功能不全、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、胃腸病變或胃腸術(shù)后有可能影響藥物吸收代謝、需同時服用可能影響血壓的其他藥物及對研究藥物過敏等情況。所有受試者均在自愿基礎(chǔ)上簽署知情同意書，本研究方案由單位倫理委員會商議通過。

1.2依拉地平用法所有受試者經(jīng)過為期2周的清洗期后進(jìn)入為期8周的藥物治療期。初始劑量給予依拉地平膠囊2.5 mg，每日2次，為期4周。如第4周末血壓控制不滿意(坐位舒張壓≥90 mmHg)，調(diào)整依拉地平膠囊劑量為5 mg，每日2次，為期4周。如第4周末血壓控制達(dá)標(biāo)(坐位舒張壓<90 mmHg)，則繼續(xù)服用原劑量至研究結(jié)束。采集所有受試者治療前后的血壓、心率等指標(biāo)，同時于治療前后分別留取清晨空腹肘靜脈血，其中4 mL經(jīng)離心分離出血漿存于-80 ℃，用于檢測sRAGE，其余按相應(yīng)要求送檢血生化、血脂、血糖等指標(biāo)。

1.3血漿sRAGE檢測血漿sRAGE濃度由卡邁舒(上海)生物科技有限公司代為檢測，采用ELISA試劑盒(Rapidbio,America)進(jìn)行測定，操作步驟按照試劑制造商提供的說明書進(jìn)行，然后繪制出標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，按照曲線方程計算出各樣本濃度值。

1.4動脈僵硬度評價本研究采用臂-踝脈搏波傳導(dǎo)速度(baPWV)作為評價動脈僵硬度的指標(biāo)。應(yīng)用BP-203RPEⅡ(VP-1000)全自動動脈硬化檢測儀(日本歐姆龍/科林公司)，囑受試者去枕平臥于檢查床上，休息5～10 min，將示波血壓袖帶分別置于雙上臂和雙踝部，連接好肢導(dǎo)聯(lián)心電圖電極，并將心音圖傳感器放置在心電圖胸導(dǎo)V4位置，采集心電圖、心音圖和脈搏波，采集完畢后計算機(jī)根據(jù)波形自動分析得出左右兩側(cè)的baPWV，取其平均值進(jìn)行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)果

所有患者治療前后收縮壓分別為(152.02±10.54)、(133.02±9.92)mmHg，舒張壓分別為(101.14±4.65)、(86.29±5.29)mmHg，心率分別為(72.69±10.18)、(72.79±10.01)次/min，甘油三酯(TG)分別為(1.96±1.69)、(1.67±1.22)mmol/L，總膽固醇(TC)分別為(5.02±0.80)、(5.11±0.89)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)分別為(1.40±0.25)、(1.46±0.28)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)分別為(2.87±0.68)、(3.00±0.73)mmol/L，空腹血糖(FBG)分別為(5.33±1.06)、(5.20±1.02)mmol/L，尿酸(UA)分別為(308.62±73.93)、(287.90±76.54)μmol/L，sRAGE分別為(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分別為(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治療前后收縮壓、舒張壓、HDLC、UA、sRAGE、baPWV比較，P均<0.05。為控制混雜因素的影響，以sRAGE為因變量，以治療為固定因子，以性別、吸煙史、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為協(xié)變量行協(xié)方差分析，結(jié)果顯示sRAGE在治療前后的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義(F=18.542，P<0.001)，表明依拉地平對sRAGE水平的升高具有直接作用，并不依賴于年齡、血壓、血脂、血糖等上述指標(biāo)的變化。

相關(guān)分析顯示，baPWV與sRAGE呈負(fù)相關(guān)(r=-0.284,P=0.009)，而與年齡、收縮壓、舒張壓呈正相關(guān)(r分別為0.230、0.493、0.290,P均<0.05)。baPWV與性別、吸煙史、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA無明顯相關(guān)性。以baPWV為因變量行多元線性回歸，模型1：以sRAGE、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，sRAGE和年齡(標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)分別為-0.270、0.257，P分別為0.012、0.017)可進(jìn)入方程；模型2：以收縮壓、舒張壓、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，收縮壓(標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.493，P<0.001)可進(jìn)入方程；模型3：同時以sRAGE、收縮壓、舒張壓、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，則sRAGE、年齡不再進(jìn)入方程，僅收縮壓(標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)為0.495，P<0.001)進(jìn)入方程。以上結(jié)果表明，sRAGE為baPWV的保護(hù)因素，年齡及收縮壓為baPWV的危險因素，且收縮壓對baPWV的作用大于sRAGE及年齡對baPWV的作用。

3　討論

動脈硬化是血管病變的早期表現(xiàn)，已成為心血管疾病的獨(dú)立危險因素[6]，被認(rèn)為是心血管事件的替代終點(diǎn)之一[7]。研究[8]表明，高血壓是動脈硬化最主要的相關(guān)因素，過高的血壓可通過機(jī)械作用、損害內(nèi)皮功能、刺激平滑肌及膠原增殖等方式降低動脈順應(yīng)性，另一方面，動脈順應(yīng)性下降反過來又引起收縮壓和脈壓進(jìn)一步升高，從而加重高血壓[9]。二者在病理生理進(jìn)程上相互聯(lián)系、相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)。因此，在降低血壓的同時早期逆轉(zhuǎn)血管病變、降低動脈僵硬度，將有助于打破上述循環(huán)，可有效降低心血管事件的發(fā)生率及病死率[10]。動脈硬化另一重要的相關(guān)因素是老齡[11]，由于長期受壓力的作用，老齡人的動脈血管壁組織發(fā)生疲勞性退化，動脈中層彈性纖維逐漸減少、斷裂，而膠原纖維含量則逐漸上升，出現(xiàn)糖化、交聯(lián)、鈣化等病理過程，導(dǎo)致動脈順應(yīng)性逐漸降低。目前，PWV作為評價動脈僵硬度的無創(chuàng)性檢查，其可靠性已得到廣泛認(rèn)可[12]。本研究以baPWV為觀測指標(biāo)，探究了依拉地平治療前后輕中度原發(fā)性高血壓患者的動脈僵硬度變化及其與其他指標(biāo)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)baPWV與收縮壓及年齡均呈正相關(guān)，且回歸分析示收縮壓及年齡均為baPWV的危險因素，進(jìn)一步證明了血壓及年齡在動脈硬化中的重要作用。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用依拉地平治療8周后，受試者的血壓及baPWV均有明顯下降，表明了依拉地平降壓及改善動脈僵硬度的有效性，為依拉地平應(yīng)用于高血壓伴動脈硬化的患者提供了可靠依據(jù)。

近年來，RAGE-配體軸在大血管及微血管并發(fā)癥方面的作用成為研究的熱點(diǎn)，RAGE-配體軸可通過激活p21ras、SAPK/JNK、MAPK、NF-κB等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與多種病理生理過程[13]。sRAGE由于缺乏細(xì)胞內(nèi)段而無信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，故而能與RAGE競爭性結(jié)合相關(guān)配體，阻斷RAGE-配體軸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，通過抗炎與抗氧化[14]等機(jī)制在高血壓[15]、動脈粥樣硬化[16]等方面發(fā)揮保護(hù)作用。目前關(guān)于sRAGE與動脈硬化的研究較少，Yoon等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清sRAGE水平與動脈僵硬度呈正相關(guān)，并認(rèn)為sRAGE是作為一種生物學(xué)標(biāo)記物而存在，由RAGE-配體軸正反饋產(chǎn)生，而Dimitriadis等[18]則發(fā)現(xiàn)高血壓患者的sRAGE水平與動脈僵硬度呈負(fù)相關(guān)，認(rèn)為sRAGE是作為一種保護(hù)性因素而存在，可拮抗RAGE-配體軸的損害作用。以上兩種結(jié)果截然相反，仔細(xì)研究發(fā)現(xiàn)，上述兩項(xiàng)研究均為橫斷面研究，并且都沒有施加藥物干預(yù)，沒有動態(tài)觀察sRAGE與動脈僵硬度的變化及治療對它們的影響。為此，本研究以前瞻性的研究方式，動態(tài)觀察了藥物治療前后sRAGE水平及動脈僵硬度的變化，并進(jìn)一步探究了sRAGE與動脈僵硬度之間的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)，在依拉地平治療8周后，高血壓患者血漿sRAGE水平顯著上升，baPWV水平顯著下降，并且sRAGE與baPWV存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系，進(jìn)一步的回歸分析也證明，sRAGE是baPWV的一個保護(hù)因素，表明了sRAGE在動脈硬化方面的重要作用。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)，在排除了年齡、血壓、血脂、血糖等混雜因素的影響后，sRAGE水平在治療前后的差異仍具有統(tǒng)計學(xué)意義，表明了依拉地平可獨(dú)立于其他因素直接影響sRAGE的水平。

綜上所述，依拉地平可升高輕中度原發(fā)性高血壓患者的血漿sRAGE水平，降低其動脈僵硬度，這為依拉地平應(yīng)用于高血壓伴動脈硬化的治療提供了依據(jù)，更為探究CCB類等降壓藥物的抗動脈硬化機(jī)制提供了新的思路。

[1] Janic M, Lunder M, Sabovic M. Arterial stiffness and cardiovascular therapy[J]. Biomed Res Int, 2014,2014:621437.

[2] Grossin N, Auger F, Niquet-Leridon C, et al. Dietary CML-enriched protein induces functional arterial aging in a RAGE-dependent manner in mice[J]. Mol Nutr Food Res, 2015, 59(5):927-938.

[3] Llaurado G, Ceperuelo-Mallafre V, Vilardell C, et al. Advanced glycation end products are associated with arterial stiffness in type 1 diabetes[J]. J Endocrinol, 2014,221(3):405-413.

[4] Strozecki P, Kurowski R, Flisinski M, et al. Advanced glycation end products and arterial stiffness in patients with diabetic nephropathy and patients with chronic kidney disease without diabetes[J]. Pol Arch Med Wewn, 2013,123(11):609-616.

[5] Moriya S, Yamazaki M, Murakami H, et al. Two soluble isoforms of receptors for advanced glycation end products (RAGE) in carotid atherosclerosis: the difference of soluble and endogenous secretory RAGE[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2014,23(10):2540-2546.

[6] Safar ME, Levy BI, Struijker-Boudier H. Current perspectives on arterial stiffness and pulse pressure in hypertension and cardiovascular diseases[J]. Circulation, 2003,107(22):2864-2869.

[7] Laurent S, Boutouyrie P. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovascular disease[J]. J Nephrol, 2007, 20 (Suppl 12):S45-50.

[8] Mceniery CM, Spratt M, Munnery M, et al. An analysis of prospective risk factors for aortic stiffness in men: 20-year follow-up from the Caerphilly prospective study[J]. Hypertension, 2010,56(1):36-43.

[9] Mitchell GF. Arterial stiffness and hypertension: chicken or egg[J]. Hypertension, 2014,64(2):210-214.

[10] Fok H, Cruickshank JK. Future Treatment of Hypertension: Shifting the Focus from Blood Pressure Lowering to Arterial Stiffness Modulation[J]. Curr Hypertens Rep, 2015,17(8):67.

[11] Cho SK, Cho SK, Kim KH, et al. Effects of age on arterial stiffness and blood pressure variables in patients with newly diagnosed untreated hypertension[J]. Korean Circ J, 2015,45(1):44-50.

[12] Tomiyama H, Yamashina A. Non-invasive vascular function tests: their pathophysiological background and clinical application[J]. Circ J, 2010,74(1):24-33.

[13] Del Turco S, Basta G. An update on advanced glycation endproducts and atherosclerosis[J]. Biofactors, 2012,38(4):266-274.

[14] Lindsey JB, Cipollone F, Abdullah SM, et al. Receptor for advanced glycation end-products (RAGE) and soluble RAGE (sRAGE): cardiovascular implications[J]. Diab Vasc Dis Res, 2009,6(1):7-14.

[15] Geroldi D, Falcone C, Emanuele E, et al. Decreased plasma levels of soluble receptor for advanced glycation end-products in patients with essential hypertension[J]. J Hypertens, 2005,23(9):1725-1729.

[16] Ha CH, Kim S, Chung J, et al. Inhibitory effect of soluble RAGE in disturbed flow-induced atherogenesis[J]. Int J Mol Med, 2013,32(2):373-380.

[17] Yoon SJ, Park S, Park C, et al. Association of soluble receptor for advanced glycation end-product with increasing central aortic stiffness in hypertensive patients[J]. Coron Artery Dis, 2012,23(2):85-90.

[18] Dimitriadis K, Tsioufis C, Kasiakogias A, et al. Soluble receptor for advanced glycation end-product levels are related to albuminuria and arterial stiffness in essential hypertension[J]. Nutr Metab Cardiovasc Dis, 2013,23(4):382-388.

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81470560)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.018

R54

B

1002-266X(2016)23-0055-03

2016-01-19)