李睿琳，陳慧英，蘇紀(jì)平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害中的作用研究進(jìn)展

李睿琳，陳慧英，蘇紀(jì)平

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)常合并多種神經(jīng)系統(tǒng)功能損害，但是其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制尚不明確。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)在神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、損傷修復(fù)中起著至關(guān)重要的作用，BDNF與OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害關(guān)系密切，如認(rèn)知減退、情緒障礙、多動(dòng)障礙等，進(jìn)一步研究BDNF在神經(jīng)功能損害中的作用有助于闡述OSAHS對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的部分分子生物學(xué)機(jī)制。

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；神經(jīng)功能損害

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是臨床常見的睡眠呼吸紊亂疾病，患者常出現(xiàn)認(rèn)知功能減退、情緒障礙、多動(dòng)障礙等神經(jīng)系統(tǒng)功能損害。隨著我國(guó)人口老齡化和肥胖化人群的不斷增加，OSAHS發(fā)病率逐年升高。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)是一種主要由腦組織合成的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中含量最多，分布最廣，參與調(diào)控神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化、損傷修復(fù)等。研究表明，BDNF 在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害影響的病理過程中具有重要作用。本文就BDNF與OSAHS的關(guān)系及其在OSAHS神經(jīng)功能損害中的作用作一綜述。

1 BDNF對(duì)神經(jīng)功能的影響

BDNF可由神經(jīng)細(xì)胞及非神經(jīng)細(xì)胞(如血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等)合成與分泌，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，在高爾基體加工、分選、濃縮到分泌小泡中，并以出芽方式離開高爾基體，運(yùn)輸并聚集至細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)。當(dāng)受到細(xì)胞外信號(hào)刺激時(shí)，分泌小泡與質(zhì)膜融合，將內(nèi)容物釋放到細(xì)胞外[1]。研究顯示，對(duì)海馬神經(jīng)元給予低頻電刺激可促使其釋放前體BDNF(pro-BDNF)，而高頻電刺激則促進(jìn)其釋放成熟型BDNF。這是外界不同刺激下機(jī)體通過改變BDNF的分泌而調(diào)控下游信號(hào)的生理基礎(chǔ)[2]。血小板與巨核細(xì)胞雖不表達(dá)BDNF，但其可攜帶、運(yùn)輸由中樞神經(jīng)系統(tǒng)合成并通過血腦屏障的BDNF[3]，血小板的α顆粒是BDNF的儲(chǔ)存庫(kù)[4]。在凝血過程中，血小板釋放出大量的BDNF，因此血清中的BDNF濃度比血漿中高出約100倍[5]。以上是通過檢測(cè)外周血BDNF水平，以反映中樞BDNF水平的生理基礎(chǔ)。

BDNF的作用受體分為P75受體和TrkB受體，前者為BDNF低親和力受體，后者是BDNF特異性高親和力受體，二者結(jié)合方可發(fā)揮其生物學(xué)作用。TrkB受體內(nèi)含酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域， BDNF與TrkB受體結(jié)合后TrkB發(fā)生二聚化，其酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域中的多個(gè)酪氨酸位點(diǎn)磷酸化，隨后激活不同的下游通路，如PLC通路、生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2-磷脂?；?激酶-蛋白激酶B、葡萄糖合成激酶通路、Grb2-SOS蛋白-Ras/Raf/MEK/ErK通路[1]。

2 BDNF與OSAHS發(fā)病的關(guān)系

OSAHS的缺氧模式不同于一般缺氧，是睡眠狀態(tài)中人體動(dòng)脈血氧飽和度(SaO2)下降10%以上，呼吸氣流下降50%以上，且持續(xù)至少10 s后，出現(xiàn)至少3 s的短暫覺醒；然后恢復(fù)呼吸氣流，下降的SaO2也得以恢復(fù)。OSAHS患者如此往復(fù)的缺氧與復(fù)氧模式，如同缺血再灌注過程，會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激等病理過程。

研究表明，缺血再灌注損傷腦組織BDNF mRNA表達(dá)升高，以保護(hù)神經(jīng)元[6]。而慢性應(yīng)激反應(yīng)時(shí)海馬BDNF mRNA表達(dá)降低，離體細(xì)胞的缺氧-復(fù)氧模型中，細(xì)胞BDNF mRNA表達(dá)也明顯下降[7]。研究顯示，OSAHS成人患者血清BDNF水平顯著低于正常人群，可能是OSAHS導(dǎo)致BDNF的合成與釋放減少[8]，與大腦的慢性損傷結(jié)果是相似的[7]。有研究以慢性間歇性缺氧處理后的OSAHS小鼠為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其CREB依賴的轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)，而BDNF基因正是依賴CREB啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄的基因之一，但小鼠血清BDNF水平并沒有因轉(zhuǎn)錄活化而升高；提示OSAHS對(duì)BDNF的抑制作用并非通過影響其基因轉(zhuǎn)錄而實(shí)現(xiàn)，而是通過減少生成將pro-BDNF水解的酶(如纖溶酶、組織型纖溶酶原激活物等)所致[9]。研究表明，OSAHS患兒與正常兒童的血清BDNF水平比較并無(wú)顯著差異，說明OSAHS患兒血清BDNF變化的機(jī)制與成人并不相同，可能是OSAHS患兒處于一種輕度急性或亞急性的缺氧狀態(tài)，并不影響B(tài)DNF的釋放；但該研究顯示，OSAHS患兒在扁桃體切除術(shù)后3個(gè)月血清BDNF水平較術(shù)前明顯降低，術(shù)后6個(gè)月逐漸升高，術(shù)后12個(gè)月與正常兒童比較無(wú)顯著差異[10]。綜上所見，BDNF在OSAHS的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要的神經(jīng)保護(hù)作用。

3 BDNF在OSAHS并發(fā)神經(jīng)功能損害中的作用

3.1 BDNF與認(rèn)知障礙 認(rèn)知障礙是OSAHS神經(jīng)系統(tǒng)損害的主要表現(xiàn)之一，目前認(rèn)為其發(fā)生與低氧血癥、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及代謝紊亂有關(guān)，但其分子機(jī)制仍不明確。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮層及海馬組織，尤其是海馬組織CA2、CA3區(qū)齒狀回顆粒細(xì)胞層與錐體細(xì)胞層BDNF mRNA呈高表達(dá)，其高親和力受體(TrkB受體)在大腦皮層及海馬組織亦廣泛分布[11]。BDNF-TrkB信號(hào)可調(diào)節(jié)突觸可塑性，促進(jìn)長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)而增強(qiáng)記憶，BDNF水平降低可導(dǎo)致記憶力等思維能力下降[12]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)評(píng)分明顯降低，與血清BDNF水平呈明顯正相關(guān)，MoCA中與BDNF水平下降關(guān)系最密切的部分是執(zhí)行能力、記憶和想象[8]。有研究對(duì)OSAHS患兒扁桃體切除手術(shù)前后血清BDNF水平進(jìn)行檢測(cè)并進(jìn)行瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測(cè)驗(yàn)(非文字思維能力測(cè)驗(yàn))，發(fā)現(xiàn)其術(shù)后3個(gè)月血清BDNF水平及認(rèn)知能力明顯低于正常兒童，術(shù)后6個(gè)月血清BDNF水平及認(rèn)知能力均得到改善，術(shù)后12個(gè)月血清BDNF水平及認(rèn)知能力與正常兒童無(wú)明顯差異[10]。以上均提示OSAHS患者認(rèn)知障礙與血清BDNF水平降低有關(guān)。

3.2 BDNF與情緒障礙 OSAHS并發(fā)情緒障礙的主要表現(xiàn)為抑郁。研究表明，抑郁患者前額皮層及海馬組織BDNF mRNA和蛋白表達(dá)均顯著低于健康對(duì)照組，TrkB表達(dá)同樣降低[13]。氟西汀是治療OSAHS抑郁的主要藥物，臨床證實(shí)其可能通過升高BDNF水平以調(diào)控海馬神經(jīng)元的損傷修復(fù)[14]。然而，急性抑制BDNF信號(hào)傳遞并不能阻斷OSAHS患者抗抑郁治療后的神經(jīng)生長(zhǎng)，表明BDNF對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用是長(zhǎng)期的[15,16]。但抑郁的發(fā)生是OSAHS直接導(dǎo)致，還是睡眠缺陷、社會(huì)能力減退所致，亦或是其他OSAHS發(fā)病相關(guān)因素(肥胖、高血壓等)的作用臨床尚未明確，有待于進(jìn)一步研究[17]。

焦慮亦為OSAHS患者常見的情緒障礙表現(xiàn)。有研究采用貝克抑郁量表Ⅱ與貝克焦慮量表評(píng)估OSAHS患者的抑郁與焦慮狀態(tài)，結(jié)果表明53.9%的OSAHS患者伴有焦慮，46.1%的患者伴有抑郁[18]。一項(xiàng)對(duì)685例OSAHS患者的研究顯示，近半數(shù)患者表現(xiàn)出不同程度的抑郁與焦慮，抑郁在男女患者中的發(fā)生比例為49∶70，而焦慮為53∶74，表明OSAHS女性患者的抑郁與焦慮程度高于男性[19]。研究顯示，焦慮與OSAHS患者的病情嚴(yán)重程度、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂程度及認(rèn)知功能損害程度密切相關(guān)。BDNF的多態(tài)性屬于單核苷酸多態(tài)性，為等位基因改變，使pro-BDNF肽序列上第66個(gè)密碼子由纈氨酸(Val)被替換為蛋氨酸(Met)，這種BDNF的Val66Met多態(tài)性導(dǎo)致海馬容積減小，海馬和齒狀回樹突分支復(fù)雜程度顯著降低，LTP受到抑制，皮層功能減弱，因此OSAHS患者的學(xué)習(xí)、探索等行為減少[20]。

3.3 BDNF與多動(dòng)癥 多動(dòng)癥即注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)，多發(fā)生于兒童。研究報(bào)道，OSAHS患兒可伴隨ADHD樣癥狀，如活動(dòng)過多、學(xué)習(xí)困難、具有攻擊性等[21]。有研究對(duì)88例ADHD患兒進(jìn)行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)50例(56.8%)同時(shí)合并OSAHS，且OSAHS可加劇其ADHD癥狀[22]。OSAHS患兒的ADHD發(fā)病率為25%～30%，明顯高于普通人群(約3%)，美國(guó)指南建議OSAHS患兒常規(guī)接受ADHD評(píng)估。研究表明，OSAHS患兒在接受扁桃體切除術(shù)或CPAP治療后ADHD樣癥狀明顯改善[22]。

ADHD的病因雖未明確，但其家系、雙生子、寄養(yǎng)子的研究表明，遺傳因素是ADHD發(fā)病的重要因素，平均遺傳率約為76%[23]。在ADHD的遺傳研究中，BDNF基因多態(tài)性(Val66Met)也被確定為ADHD的遺傳位點(diǎn)[24]。蛋氨酸等位基因的轉(zhuǎn)基因大鼠海馬神經(jīng)元內(nèi)BDNF的轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌異常；結(jié)構(gòu)性磁共振成像掃描發(fā)現(xiàn)，BDNF多態(tài)性為Val/Met者海馬容積明顯小于BDNF多態(tài)性為Val/Val者[25]。以上均提示，BDNF的Val66Met遺傳改變使其活性減弱，導(dǎo)致神經(jīng)元的功能和局部腦形態(tài)受到影響，促進(jìn)ADHD的發(fā)生。

Tsai等[26]報(bào)道，多巴胺減少是ADHD患者中樞神經(jīng)遞質(zhì)的明顯改變之一，BDNF對(duì)中腦多巴胺能神經(jīng)元的存活與分化至關(guān)重要，BDNF-TrkB的激活可調(diào)節(jié)多巴胺的釋放。OSAHS患者血清BDNF水平顯著下降，中腦BDNF活性減弱可使多巴胺能神經(jīng)元的功能障礙而發(fā)生ADHD。然而OSAHS對(duì)BDNF的抑制是否為介導(dǎo)OSAHS并發(fā)ADHD的機(jī)制，仍需要進(jìn)一步探討。

綜上所述，OSAHS可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的多種病理生理異常，但其發(fā)病機(jī)制至今尚未十分明確。BDNF-TrkB可能在OSAHS的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的病理生理中起重要作用。深入研究BDNF在OSAHS中的分子生物學(xué)機(jī)制將有利于進(jìn)一步闡明OSAHS的病理生理機(jī)制，為OSAHS的臨床治療提供更多的思路。

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蘇紀(jì)平(E-mail： ymsu2@126.com )

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1002-266X(2016)32-0107-03

2015-12-22)