夏琨，孫東明，王瑞耕，尹薇，劉玲

(武漢市兒童醫(yī)院，武漢430016)

血清氨基末端腦鈉素原、半乳糖凝集素3水平對(duì)CHD合并PAH患兒病情的判斷價(jià)值

夏琨，孫東明，王瑞耕，尹薇，劉玲

(武漢市兒童醫(yī)院，武漢430016)

目的 探討血清氨基末端腦鈉素原(NT-proBNP)、半乳糖凝集素3(galectins-3)判斷先天性心臟病(CHD)合并肺動(dòng)脈高壓(PAH)患兒病情的價(jià)值。方法 選擇CHD患兒84例，其中單純CHD 28例(單純CHD組)，伴輕中度PAH 31例(輕中度PAH組)、伴重度PAH 25例(重度PAH組)。另選同期體檢健康兒童50例作為對(duì)照組。分別檢測(cè)各組血清NT-proBNP、galectins-3、肌酸肌酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(CTnT)及動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。分析血清NT-proBNP、galectins-3與CK-MB、CTnT及PaO2、PaCO2的關(guān)系，通過繪制受試者工作特征(ROC)曲線分析血清NT-proBNP、galectins-3對(duì)CHD合并PAH程度的判斷價(jià)值。結(jié)果 對(duì)照組、單純CHD組、輕中度PAH組、重度PAH組血清NT-proBNP、galectins-3、CK-MB、CTnT水平依次升高，PaO2依次降低(P均<0.05)，而各組PaCO2比較均無明顯差異(P均>0.05)。相關(guān)分析顯示，血清NT-proBNP、galectins-3與CK-MB、CTnT均呈正相關(guān)(P均<0.05)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)，與PaCO2無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。血清NT-proBNP、galectins-3判斷CHD合并輕中度PAH的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.829、0.764，判斷CHD合并重度PAH的AUC分別為0.757、0.819。結(jié)論 隨PAH升高CHD患兒血清NT-proBNP、galectins-3水平逐漸升高；NT-proBNP對(duì)CHD合并輕中度PAH判斷價(jià)值較高，galectins-3對(duì)CHD合并重度PAH判斷價(jià)值較高。

先天性心臟??；肺動(dòng)脈高壓；小兒；氨基末端腦鈉素原；半乳糖凝集素3

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是先天性心臟病(CHD)常見的并發(fā)癥之一，也是影響CHD治療及預(yù)后的主要因素[1]。一旦發(fā)展成器質(zhì)性PAH，將會(huì)對(duì)CHD的療效造成嚴(yán)重影響，甚至喪失手術(shù)機(jī)會(huì)。因此早期診斷CHD合并PAH對(duì)治療方案的制定具有重要的指導(dǎo)意義。氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)是由心肌細(xì)胞分泌的一種多肽，常用于評(píng)價(jià)心臟負(fù)荷和功能[2]。半乳糖凝聚素3(galectins-3)是一種與多種病理生理過程有關(guān)的凝聚素，其與β-半乳糖苷發(fā)生特異性結(jié)合后能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞分化和膠原基質(zhì)大量生成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化和心室重構(gòu)，而這亦是PAH形成的病理基礎(chǔ)[3]。由于不同程度PAH的治療方案和患者預(yù)后存在較大差異，因此CHD合并PAH的病情判斷對(duì)提高患兒預(yù)后具有重要意義，但目前鮮見CHD合并不同程度PAH判斷的報(bào)道。本研究探討血清NT-proBNP、galectins-3水平對(duì)CHD患兒PAH病情的判斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年8月～2014年8月我院收治的CHD患兒84例，男38例、女46例，年齡3個(gè)月～6歲[(2.8±0.4)歲]。經(jīng)X線、MRI或CT等影像學(xué)檢查證實(shí)診斷，其中房間隔缺損52例、室間隔缺損32例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)；②入院前未接受過抗高血壓藥、甾體激素類藥或其他改善心功能藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并自身免疫性疾病、靜脈栓塞或肺栓塞；②呼吸衰竭、慢性阻塞性肺疾病或其他呼吸系統(tǒng)疾病所致的肺循環(huán)高壓；③肺動(dòng)脈瓣狹窄、心律失常等。所有患兒經(jīng)右心導(dǎo)管檢測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓(SPAP)，根據(jù)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)的標(biāo)準(zhǔn)[4]，本組單純CHD(SPAP<30 mmHg)組28例(單純CHD組)，合并輕中度PAH(SPAP≥30～<70 mmHg)31例(輕中度PAH組)、重度PAH(SPAP≥70 mmHg)25例(重度PAH組)。單純CHD組男13例、女15例，年齡3個(gè)月～5歲[(2.6±0.2)歲]；輕中度PAH組男14例、女17例，年齡2個(gè)月～6歲[(2.8±0.5)歲]；重度PAH組男11例、女14例，年齡2個(gè)月～6歲[(2.5±0.3)歲]。同期另選體檢健康兒童50例(對(duì)照組)，男23例、女27例，年齡6個(gè)月～7歲[(2.9±0.6)歲]。各組性別、年齡具有可比性。

1.2 相關(guān)指標(biāo)觀察

1.2.1 血清NT-proBNP、galectins-3水平 對(duì)照組體檢日抽取肘靜脈血5 mL、CHD患兒行右心導(dǎo)管檢查時(shí)抽取股靜脈血3 mL，2 500 r/min離心15 min，取上層血清，保存?zhèn)錂z。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法檢測(cè)NT-proBNP，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.2.2 血清肌酸肌酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白T(CTnT)水平 同期各取靜脈血2 mL，2 500 r/min離心10 min，取上層血清，保存?zhèn)錂z。采用免疫比濁法檢測(cè)CK-MB，酶聯(lián)免疫法檢測(cè)CTnT，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作。

1.2.3 動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo) 清晨空腹采集橈動(dòng)脈血1 mL，采用美國(guó)沃芬GEM Premier3000血?dú)夥治鰞x檢測(cè)動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.2.4 NT-proBNP、galectins-3水平對(duì)PAH程度的判斷效能分析 分析血清NT-proBNP、galectins-3水平與CK-MB、CTnT及PaO2、PaCO2的關(guān)系。根據(jù)血清NT-proBNP、galectins-3水平繪制受試者工作特征(ROC)曲線，確定判斷輕中度、重度PAH的最佳閾值，并計(jì)算最佳閾值時(shí)的敏感性和特異性，參考ROC曲線下面積(AUC)評(píng)價(jià)各檢測(cè)指標(biāo)判斷PAH程度的效能。

2 結(jié)果

2.1 各組血清NT-proBNP、galectins-3、CK-MB、CTnT水平及PaO2、PaCO2比較 見表1。

表1 各組血清NT-proBNP、galectins-3、CK-MB、CTnT水平及動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05；與單純CHD組比較，#P<0.05；與輕中度PAH組比較，△P<0.05。

2.2 NT-proBNP、galectins-3與CK-MB、CTnT及PaO2、PaCO2的關(guān)系 直線相關(guān)分析顯示，血清NT-proBNP水平與血清CK-MB、CTnT水平呈正相關(guān)(r分別為0.401、0.607，P均<0.05)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.107，P<0.05)；血清galectins-3水平與血清CK-MB、CTnT水平均呈正相關(guān)(r分別為0.552、0.713，P均<0.05)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)(r=-0.217，P<0.05)。血清NT-proBNP、galectins-3水平與PaCO2均無相關(guān)性(r分別為1.024、0.917，P均>0.05)。2.3 血清NT-proBNP、galectins-3水平對(duì)PAH程度的判斷效能 ①血清NT-proBNP、galectins-3判斷CHD合并輕中度PAH的AUC分別為0.829(95%CI：0.701～0.957，P<0.05)、0.764(95%CI：0.604～0.924，P<0.05)。血清NT-proBNP判斷CHD合并輕中度PAH的閾值為11.05 mg/L時(shí)，其判斷的敏感性為87.3%，特異性為81.5%。②血清NT-proBNP、galectins-3水平判斷CHD合并重度PAH的AUC分別為0.757(95%CI：0.599～0.916，P<0.05)、0.819(95%CI：0.681～0.956，P<0.05)。血清galectins-3判斷CHD合并重度PAH的閾值為504.8 ng/L時(shí)，其判斷的敏感性為78.5%，特異性為79.1%。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)CHD的發(fā)病率為0.67%～0.82%，其中約28%的患者可出現(xiàn)繼發(fā)性PAH[5]。輕中度PAH及時(shí)行手術(shù)修復(fù)瓣膜缺損能夠取得滿意效果；若治療不及時(shí)，極易發(fā)展成重度PAH或器質(zhì)性PAH， 而重度PAH患兒病死率極高[6]。因此，準(zhǔn)確判斷PAH的程度對(duì)把握手術(shù)時(shí)機(jī)、提高患者預(yù)后具有重要意義。

NT-proBNP是由心肌細(xì)胞分泌的一種多肽，是評(píng)估心臟功能常用的生化指標(biāo)。Hori等[7]研究發(fā)現(xiàn)，血漿NT-proBNP水平可作為PAH病死率的預(yù)測(cè)因子，即血清NT-proBNP水平越高，PAH越重，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。Quezada-Loaiza等[8]研究亦證實(shí)，合并PAH的室間隔缺損患者血漿NT-proBNP水平顯著高于單純室間隔缺損患者。以上研究說明合并PAH的CHD患兒血漿NT-proBNP水平會(huì)顯著升高。本研究結(jié)果顯示，隨著PAH加重，患兒血清NT-proBNP水平逐漸升高，提示血清NT-proBNP可作為病情評(píng)估的指標(biāo)。Cantinotti等[9]研究發(fā)現(xiàn)，CHD患兒心臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，易導(dǎo)致心室容量和壓力負(fù)荷過大，對(duì)心室壁具有牽拉作用，會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞分泌NT-proBNP。相關(guān)性分析顯示，血清NT-proBNP與CK-MB、CTnT呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步證實(shí)NT-proBNP亦可作為CHD合并PAH的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

galectins-3是凝聚素家族成員之一，能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞發(fā)生遷移，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及膠原基質(zhì)形成，最終導(dǎo)致心肌纖維化甚至心室重構(gòu)。Takaku等[10]將galectins-3注入正常大鼠心包，發(fā)現(xiàn)galectins-3能夠誘導(dǎo)心室發(fā)生重構(gòu)，且注入14周后galectins-3高表達(dá)的大鼠均發(fā)生心力衰竭，提示galectins-3與心肌細(xì)胞損傷密切相關(guān)。Gál等[11]研究證實(shí)，galectins-3能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞增殖，導(dǎo)致心肌膠原和成纖維細(xì)胞增殖，最終誘導(dǎo)心功能不全，而心功能不全所導(dǎo)致的肺靜脈回流受阻及左心室充盈壓力升高會(huì)導(dǎo)致PAH。相關(guān)分析顯示，galectins-3與CK-MB、CTnT呈正相關(guān)，與PaO2呈負(fù)相關(guān)。Fuente等[12]研究發(fā)現(xiàn)，galectins-3能夠誘導(dǎo)IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子的釋放，并介導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。由于隨著PAH的不斷加重，右心功能從代償期向失代償期轉(zhuǎn)換，在此過程中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被激活，氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)逐漸加重，這一過程與galectins-3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)趨勢(shì)一致。本研究結(jié)果顯示，隨著PAH加重，CHD患兒血清galectins-3水平逐漸升高，提示galectins-3對(duì)CHD合并PAH程度的判斷及轉(zhuǎn)歸具有一定預(yù)測(cè)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP判斷CHD合并輕中度PAH的AUC高于血清galectins-3。袁慧[13]認(rèn)為，NT-proBNP屬于神經(jīng)內(nèi)分泌激素，當(dāng)心室容量負(fù)荷過大或心肌受到牽拉時(shí)均會(huì)誘導(dǎo)NT-proBNP分泌，因此當(dāng)心肌代償期出現(xiàn)肺動(dòng)脈壓力升高時(shí)即可在血清中檢測(cè)到NT-proBNP。由于輕中度PAH時(shí)心功能處于心肌代償期，因此NT-proBNP可為CHD合并輕中度PAH的判斷提供依據(jù)。進(jìn)一步分析顯示，血清galectins-3判斷CHD合并重度PAH的AUC高于NT-proBNP。Mobergslien等[14]研究證實(shí)，隨著肺動(dòng)脈壓力和阻力進(jìn)一步增加，心肌收縮力無法代償壓力和容量負(fù)荷，導(dǎo)致炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，galectins-3水平隨之升高。朱永芝等[15]研究發(fā)現(xiàn)，失代償期PAH會(huì)介導(dǎo)心室重構(gòu)或心功能不全，galectins-3分泌量亦顯著升高。因此，galectins-3對(duì)重度PAH的判斷價(jià)值更高。

綜上所述，血清NT-proBNP、galectins-3水平對(duì)CHD患兒的PAH程度有預(yù)測(cè)作用。血清NT-proBNP對(duì)CHD合并輕中度PAH的判斷價(jià)值較高，galectins-3對(duì)CHD合并重度PAH判斷價(jià)值較高。但本研究樣本量偏少，其結(jié)果的準(zhǔn)確性尚需大量樣本量證實(shí)。

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湖北省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2014008)。

孫東明(E-mail： sdmsxyxy@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.32.030

R541.1

B

1002-266X(2016)32-0084-03

2016-05-25)