包頭醫(yī)學院(包頭 014040)

李　欣△　鄭玉云△　綜述　楊玉梅▲ 　審校

?

心肌頓抑的發(fā)生機制及其防治措施研究近況

包頭醫(yī)學院(包頭 014040)

李欣△鄭玉云△綜述楊玉梅▲審校

摘要心肌細胞在短暫缺血后,血供恢復而心功能卻延遲恢復的狀態(tài)稱為心肌頓抑。引起心肌頓抑的原因很多,但其發(fā)病機制尚不明確,存在多種學說,目前對心肌頓抑的研究已經(jīng)深入到基因水平,由于心肌頓抑的機制各異,因此其防治措施也存在多種形式。本文是對近年來有關心肌頓抑方面的研究做一綜述,為心肌頓抑的發(fā)生機制和防治措施提供新的思路和方法。

主題詞 心肌缺血/并發(fā)癥 @心肌頓抑

心肌缺血再灌后會出現(xiàn)多種病理生理現(xiàn)象,心肌頓抑(Myocardial stunning,MS)就是其中一種。1982年有學者明確定義了心肌頓抑,指心肌細胞在短暫缺血后,血供恢復,心肌細胞未產(chǎn)生壞死凋亡,但心功能卻延遲恢復,這一狀態(tài)可持續(xù)數(shù)小時至數(shù)周不等,這種心功能抑制狀態(tài)是可逆的[1]。隨著對心肌頓抑的研究日益深入,人們對心肌頓抑的了解也越來越多,現(xiàn)就近年來心肌頓抑發(fā)生的機制及其防治措施綜述如下。

1心肌頓抑發(fā)生的機制產(chǎn)生心肌頓抑的原因包括如心臟的手術治療后、心臟復律后、各種類型的心絞痛、冠脈成形術、急性心肌梗死的再灌治療以及神經(jīng)元性心臟病等。但其發(fā)病機制尚不明確,存在多種學說,目前對心肌頓抑的研究已經(jīng)深入到基因水平,其中普遍得到認可的機制如下。

1.1鈣學說認為心肌頓抑是由于細胞中鈣穩(wěn)態(tài)失衡導致。它分為: ①鈣超載：有學者發(fā)現(xiàn)缺血開始后,心肌細胞內(nèi)的Ca2+濃度就開始增高,再灌開始后更多的Ca2+進入細胞內(nèi),使得Ca2+濃度進一步增加而引起鈣超載。研究證實這是由于細胞膜受損和Na+-Ca2+交換異常導致；②心肌收縮蛋白降解：心肌細胞缺血-再灌注時,升高的Ca2+濃度可使鈣依賴性蛋白酶激活,降解收縮蛋白,降低收縮蛋白對鈣的敏感性,產(chǎn)生心肌頓抑。其機制是心肌細胞肌鈣蛋白的修飾(包括肌鈣蛋白的降解、肌鈣蛋白間的交叉連接以及蛋白分解)；③肌漿網(wǎng)功能障礙致興奮-收縮失耦聯(lián)：興奮-收縮耦聯(lián)是受心肌細胞內(nèi)Ca2+的濃度影響的,而Ca2+的濃度可以通過肌漿網(wǎng)的攝取、儲存和釋放來調(diào)節(jié)。有學者證明頓抑心肌中的肌漿網(wǎng)的攝鈣能力降低,使肌漿網(wǎng)中的鈣含量減少,當心肌細胞收縮時鈣的釋放量減少從而引起心肌細胞收縮功能降低；這些方面共同導致心肌頓抑的發(fā)生。

1.2氧自由基學說研究表明心肌缺血時,多種原因可導致大量次黃嘌呤的堆積,生成氧自由基；再灌注恢復以后,中性粒細胞被激活,引起氧自由基和炎癥因子的大量釋放；此外,缺血再灌注損傷了細胞的線粒體,生物氧的利用發(fā)生障礙,形成大量氧自由基。這些大量產(chǎn)生的氧自由基可以使得細胞酶活性降低,損傷細胞膜,使膜蛋白發(fā)生變性,磷脂酶C和磷脂酶D被激活,最終引起心肌細胞的收縮功能發(fā)生障礙,而導致心肌頓抑的產(chǎn)生[2]。

1.3能量代謝學說有學者發(fā)現(xiàn),心肌細胞缺血后細胞中ATP生成不足,再灌注血流恢復后,血流的增加導致細胞中ATP含量進一步降低；也有學者研究發(fā)現(xiàn)心肌頓抑時能量代謝障礙主要體現(xiàn)在能量的利用發(fā)生了障礙,他們指出再灌后ADP含量降低,不能發(fā)揮CP的最大活力,使得肌球蛋白ATP酶不能與ATP相結(jié)合,同時由于ATP酶結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化,使得ATP酶活性降低,導致ATP不能正常被細胞利用；能量的利用障礙還體現(xiàn)在一些能量被無效的傳導到心肌細胞的收縮過程中和非收縮活動時損耗能量的增加,比如細胞膜上的ATP酶由于需要清除細胞中增加的Ca2+而引起的能量損耗的增加；種種原因?qū)е滦募〖毎芰坎蛔?心肌收縮功能障礙,從而引發(fā)心肌頓抑[3]。

1.4微血管學說有學者研究發(fā)現(xiàn)心肌頓抑時,心臟的微循環(huán)是正常的,其血流量及血液供應較心肌頓抑前也沒有任何明顯改變,但是當使用血管擴張的藥物后,由于血流量的增加而引起了心功能的大幅提高,在正常的心肌細胞中卻不會出現(xiàn)這樣的情況；另有學者研究發(fā)現(xiàn)在豬的心肌頓抑模型中,當血供恢復半小時后心肌細胞中仍然能夠持續(xù)生成乳酸,揭示了心肌頓抑中可能存在微循環(huán)灌注的受損灶或者需氧量的增多；擴血管的藥物也可能是通過舒張微血管或者解除微血管的痙攣以達到增加局部缺血灶的氧供而提高頓抑心肌細胞的功能,亦或者通過降低局部乳酸的堆積而改善心肌細胞的功能；因為此學說可以較好的解釋心肌頓抑中產(chǎn)生的一些現(xiàn)象,所以值得我們進一步研究[4]。

1.5基因表達層面的學說有研究率先提出了缺血再灌注時基因表達改變的概念。其研究顯示c-fos和jun-B在缺血和再灌注時均升高,提示即使是短時間的缺血再灌注也可以改變心臟基因的表達；有研究發(fā)現(xiàn)豬的頓抑心肌中約1/3參與心肌存活的核編碼基因上調(diào),缺血初期這些基因表達就開始升高,頓抑的時候達到最高峰,當心功能恢復正常時這些基因的表達也恢復正常；隨后有學者在人的頓抑心肌中也發(fā)現(xiàn)了一些基因表達水平的改變,并揭示了這些基因表達水平是通過何種機制對心肌細胞進行保護的；越來越多的證據(jù)表明心肌頓抑與基因表達水平的改變之間存在著密不可分的聯(lián)系[5]。

2心肌頓抑的防治措施心肌頓抑是可逆的,因此通常情況下無需治療,但對于有嚴重的冠脈病變的患者或者患者已存在心功能的降低,此時如果患者再發(fā)生心肌頓抑,會導致患者出現(xiàn)心力衰竭而增加病患的病死率。此時就需要對心肌頓抑進行干預,處理的方法分為：①在心肌頓抑發(fā)生后改善心肌頓抑；②在心肌頓抑發(fā)生前使用藥物預防性的防止心肌頓抑的發(fā)生。

2.1缺血預處理和后處理有學者研究發(fā)現(xiàn),在狗的心肌細胞持續(xù)缺血前或持續(xù)缺血后,給予一次或多次周期性短時間的局部缺血,然后再給予長時間的再灌注,這樣可以增強狗心肌細胞抵抗因持續(xù)缺血對其造成的結(jié)構(gòu)和功能的致命性損傷的能力；越來越多的臨床研究證明了缺血預處理和后處理對心肌頓抑保護的可行性、安全性以及有效性[6]。

2.2鈣增敏劑和鈣離子拮抗劑有學者發(fā)現(xiàn),若缺血前給予鈣增敏劑可以充分預防心肌頓抑的出現(xiàn)；另有學者在狗的心肌頓抑預處理中發(fā)現(xiàn),使用了鈣離子拮抗劑后也起到了預防心肌頓抑的作用；在大量研究證明的基礎上,可以說鈣增敏劑和鈣離子拮抗劑對心肌頓抑的保護作用是有目共睹的[6]。

2.3清除或抑制氧自由基研究證明預防心肌頓抑可以通過清除或抑制氧自由基來實現(xiàn)。超氧化歧化酶和過氧化氫酶能明顯改善頓抑心肌的收縮功能；有學者研究發(fā)現(xiàn),東莨菪堿在綿羊心肌頓抑的模型中可以降低NO的生成,減少脂質(zhì)過氧化物形成而保護頓抑心肌[7]；另有學者研究也證明使用抗氧化劑也可以改善心肌頓抑[8]；所以清除或抑制氧自由基成為了防治心肌頓抑的又一個重要措施。

2.4其它方法研究表明在再灌注前或再灌注期間輸注OG-Vl(一種核苷和核苷酸混合物),能通過改善能量代謝達到明顯對頓抑心肌的保護作用[9]；有研究者在對家兔的實驗中,利用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利通過改善微循環(huán)的方法促進了頓抑心肌收縮功能的恢復[10]；另有學者研究發(fā)現(xiàn)[11],如果再灌注前即給予降鈣素基因相關肽,可以明顯改善心肌頓抑,這說明改變某些基因調(diào)控表達水平而產(chǎn)生的產(chǎn)物也能達到預防心肌頓抑的發(fā)生。此外,中國傳統(tǒng)醫(yī)學為心肌頓抑的預防和治療也做出了相當大的貢獻,研究發(fā)現(xiàn)一些中草藥及其制劑對心肌頓抑也具有保護作用。如有研究者證明川芎嗪對麻醉家兔心肌缺血再灌注所致心肌頓抑具有保護作用；另有研究證實四逆湯對心肌頓抑也可產(chǎn)生保護作用等。

3結(jié)語可以看出通過各個機制間的相互作用和相互影響所形成的惡性循環(huán)最終可以造成心肌頓抑。因此,所有針對能夠?qū)е滦募☆D抑發(fā)生的機制的處理都能在一定程度上改善心肌頓抑的產(chǎn)生。隨著分子生物學技術的不斷發(fā)展以及人們對心肌頓抑的不斷深入了解,人們會找到解決心肌頓抑的更好方法和措施。

參考文獻

[1] Braunwald E,Kloner RA.The stunned myocardium:prolonged,postischemic ventricular dysfunction[J].Circulation,1982,66(6):1146.

[2] Rezkalla SH,Kloner RA.Coronary no-reflow phenomenon:from the Experimental laboratory to the cardiac catheterization laboratory[J].Catheter Cardiovasc Interv,2008,72(7):950.

[3] 陶小平,蘇全生,李新建.心肌頓抑及運動的影響[J].中國組織工程研究與臨床康復,2010,14(50): 9447-9451.

[4] 張亞男.心肌頓抑發(fā)生機制探討[J].臨床醫(yī)藥實踐雜志,2006,15(3):165-168.

[5] 張燕,李小鷹,英明中.心肌頓抑的實驗研究及機制[J].國際心血管病雜志,2008,35(5):269-271.

[6] 顏姝,韋星,馮大明.心肌頓抑的防治機制新進展[J].中國動脈硬化雜志,2013,21(12):1149-1152.

[7] 朱洪生,黃忠耀,崔世濤,等.實驗性缺血再灌注心肌頓抑與一氧化氮的關系及東莨菪堿對其影響[J].中華心血管病雜志,1998,26(1):65-67.

[8] Wildhirt SM,Weis M,Schulze C,etal.Effects of Celsior and University of Wisconsin preservation solutions on hemodynamics and endothelial function after cardiac transplantation in humans:a single-center,prospective, randomized trial[J].Transpl Int,2000,13 (Suppl 1):S203-11.

[9] Kano S,Satoh K,Hoshi K,etal.Effects of OG-VI,a nucleoside/nucleotide mixture,on stunned myocardium in dogs:is the adenosine A1 receptor involved[J].Coron Artery Dis,1998,9(1):29-34.

[10] Morales C,Rodriguez M,Scapin O,etal.Comparison of the effects of ACE inhibition with those of angiotensin II receptor antagonism on systolic and diastolic myocardial stunning in isolated rabbit heart[J].MolCell Biochem,1998,186(1-2):117-121.

[11] He SY,Deng HW,Li YJ.Monophosphoryl lipid A-induced delayed pre-conditioning is mediated calcitonin gene-related peptide[J].Eur JPhamacol,2001,420(2-3):143-149.

(收稿：2015-12-10)

【中圖分類號】R542.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.04.060

△包頭醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科

▲包頭醫(yī)學院心血管研究室