花庶慶，劉　斌

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綜述與講座

大腸癌篩查方法的進(jìn)展

花庶慶，劉斌

大腸癌是我國(guó)最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，早期常無(wú)癥狀，一旦確診多屬中晚期。大腸癌篩查能夠有效降低大腸癌相關(guān)發(fā)病率及死亡率，近年來(lái)隨著分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)等技術(shù)的發(fā)展，篩查方法不斷改進(jìn)和創(chuàng)新?，F(xiàn)有多種基于人群的大腸癌篩查方法，故本文對(duì)其篩查方法的研究進(jìn)展進(jìn)行概述，并展望未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。

大腸癌；篩查；診斷方法

［Abstract］Colorectal cancer is one of the most common gastrointestinal cancer，early often asymptomatic，mostly advanced when once diagnosed.Colorectal cancer screening can reduce colorectal cancer-related morbidity and mortality.In recent years with the development of molecular biology，medical imaging and other techniques，the screening method has got continuous improvement and innovation.There are an extensive range of populationbased colorectal cancer screening methods，this paper reviewed their research progress on screening methods，and future trends.

［Key words］Colorectal cancer；Screening；Diagnostic method

大腸癌是目前在全球范圍內(nèi)較為常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，具體概念上包括有結(jié)腸癌和直腸癌，發(fā)病率和病死率分列第6位和第5位［1］。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們生活方式以及飲食結(jié)構(gòu)的改變，該病的發(fā)病率也在逐年升高，有統(tǒng)計(jì)表年增長(zhǎng)率約為4.2%，已經(jīng)成為我國(guó)女性第三位、男性第四位的惡性腫瘤［2］。另?yè)?jù)赫捷院士團(tuán)隊(duì)統(tǒng)計(jì)表明，我國(guó)大腸癌的發(fā)病率和死亡率分別位居第四位和第五位。其中，90%以上結(jié)直腸癌來(lái)源于結(jié)直腸腺瘤型息肉，是大腸癌最主要的癌前疾病，有統(tǒng)計(jì)表明其發(fā)生惡變的時(shí)間約為3～17年［3］。所以針對(duì)該疾病展開(kāi)人群的篩查，爭(zhēng)取能做到盡早發(fā)現(xiàn)癌前疾病或早期大腸癌患者并盡早治療才有可能降低大腸癌的發(fā)病率，提高已患腸癌患者的生存率。目前，針對(duì)大腸癌的篩查方法根據(jù)是否對(duì)篩查人群有損傷可分為兩大類：一類是非侵襲性檢查、另一類是侵襲性的檢查。本文主要綜述了我國(guó)現(xiàn)階段針對(duì)大腸癌篩查的手段和研究進(jìn)展。

1　非侵襲性檢查

1.1愈創(chuàng)木脂糞便潛血試驗(yàn)（guaiac-based faecal occult blood tests，gFOBT）gFOBT是在1864年由Vandeen發(fā)明的用于檢查糞便是否有隱血的一試驗(yàn)。并在1901年，由Boas提出將該方法用于針對(duì)大腸癌的篩查，也是迄今為止應(yīng)用最為廣泛的方法之一［4］。大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明：gFOBT在大腸癌的篩查中效能較高，并且具備價(jià)格便宜、檢測(cè)方法便捷等優(yōu)勢(shì)。但其也存在缺點(diǎn)，主要為敏感性較低大約為43.8%～81.0%和假陽(yáng)性率高達(dá)20%左右［5］，而且在篩查前需要限制一些口服藥的使用，如長(zhǎng)期口服NSAIDs藥物可能會(huì)引起消化道的少量出血，而這必將導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的假陽(yáng)性而篩查人群中若有人長(zhǎng)期服用維生素C等抗氧化藥則可導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的假陰性。同時(shí)該法要求參與篩查的人群對(duì)食物也要有嚴(yán)格的控制，如：在檢查前不能進(jìn)食新鮮蔬菜/紅肉，因其中包含的過(guò)氧化物酶/亞鐵血紅素同樣也會(huì)導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的假陽(yáng)性。由于以上種種不確定的因素和對(duì)食物控制的要求存在，也降低了患者參與篩查的依從性，故gFOBT目前已不是大腸癌篩查的首選試驗(yàn)。

1.2免疫化學(xué)糞便隱血試驗(yàn)（immunochemical faecal occult blood tests，iFOBT）iFOBT是一種光學(xué)檢測(cè)法，也是用來(lái)檢查糞便內(nèi)是否有隱血。該法的檢測(cè)原理簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)是利用一種可特異性針對(duì)人體血紅蛋白、白蛋白等成分的抗體而發(fā)明出來(lái)的一個(gè)新型糞隱血實(shí)驗(yàn)。該法與傳統(tǒng)的gFOBT相比優(yōu)點(diǎn)主要在于其對(duì)人類血液有較高的特異性，所以該法的檢測(cè)結(jié)果不會(huì)受到食物、藥物等因素的影響，因此假陽(yáng)性率低并且具備對(duì)伴有正在出血的病變有很高的敏感性特點(diǎn)。Lane等的最近研究結(jié)果表明，免疫化學(xué)糞便試驗(yàn)法伴對(duì)正在出血的大腸癌敏感性為60%～87%，而且有統(tǒng)計(jì)表明使用免疫化學(xué)糞便試驗(yàn)篩查的人群平均比未使用該法篩查的人群平均要早出約2年查出患有大腸息肉/大腸癌，故其臨床意義重大。并且對(duì)于重復(fù)該法試驗(yàn)仍為陰性的人群與未行免疫化學(xué)糞便試驗(yàn)篩查的相比，前者患大腸息肉或大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)度降低了約50%。另外，對(duì)比gFOBT，iFOBT陽(yáng)性人群中大腸息肉和大腸癌的最后檢出率更高，其中：大腸息肉檢出率高出2～4倍而大腸癌檢出率高出約1.5～2.5倍［6］。所以在醫(yī)療水平相對(duì)落后的地區(qū)，iFOBT此類特異性高的非侵襲性篩查方法比較容易得到群眾的接受，檢查的依從性自然也會(huì)提高。但是免疫化學(xué)糞便試驗(yàn)法的缺點(diǎn)是在檢測(cè)時(shí)息肉或癌腫必須伴有出血，而對(duì)于那些不伴有出血的人群檢查結(jié)果會(huì)出現(xiàn)假陰性，從而有導(dǎo)致病變漏診的可能性。而且即使免疫化學(xué)糞便試驗(yàn)為陽(yáng)性者，若想明確病情仍需要做進(jìn)一步的檢查才能確診。因此，該法目前也只適合作為大腸癌的初期篩查。

2　侵襲性檢查

2.1乙狀結(jié)腸鏡檢（fexible sigmoidoscopy，F(xiàn)S）可直觀地觀察部分大腸的黏膜，了解是否有病變，分為硬管型乙狀結(jié)腸鏡及軟管型乙狀結(jié)腸鏡。前者檢查距離一般為距肛門30 cm以內(nèi)的直腸和遠(yuǎn)端乙狀結(jié)腸，而后者檢查距離一般距肛門50～60 cm，可檢查全部的乙狀結(jié)腸和降結(jié)腸遠(yuǎn)端。相對(duì)于非侵襲性檢查而言，該法在發(fā)現(xiàn)病灶后可行病灶活檢行病理學(xué)檢查進(jìn)而明確診斷，有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。但回顧性研究發(fā)現(xiàn)自1980年以后，近端大腸癌占整個(gè)大腸癌的比例逐步從18.0%上升到28.7%，患者當(dāng)中以女性和65歲以上的老年人居多［9］。另外側(cè)方生長(zhǎng)型息肉也多出現(xiàn)在近端大腸，其發(fā)生癌變的可能性比隆起型腺瘤還高而且不易被早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)針對(duì)大腸癌的人群篩查而言，若僅行乙狀結(jié)腸鏡的檢查恐有不妥。綜上所述，乙狀結(jié)腸鏡在篩查大腸腫瘤的價(jià)值上有待進(jìn)一步評(píng)估。

2.2結(jié)腸鏡檢結(jié)腸鏡檢查（CSPY）可以對(duì)整個(gè)結(jié)直腸黏膜進(jìn)行直觀的檢查，并同樣可對(duì)可疑病變行病理學(xué)活檢，現(xiàn)已公認(rèn)為診斷大腸癌檢查手段的金標(biāo)準(zhǔn)，而且還可行結(jié)腸鏡下切除腺瘤樣息肉來(lái)預(yù)防大腸癌的發(fā)生。近期一項(xiàng)大樣本的結(jié)腸鏡篩查meta分析提示，對(duì)結(jié)腸鏡篩查陽(yáng)性者行進(jìn)一步的診治，發(fā)現(xiàn)病理分期的人數(shù)比為：Ⅰ期約占大腸癌總?cè)藬?shù)的41%，Ⅰ、Ⅱ期共占約77%［10］，說(shuō)明該檢查的普及有較大的臨床價(jià)值。但是結(jié)腸鏡檢的效果與多種因素有關(guān)：（1）與檢查者個(gè)體的腸鏡操作技術(shù)水平有關(guān)，并且已經(jīng)成為鏡檢為陰性的人群當(dāng)中后來(lái)發(fā)現(xiàn)患有大腸癌的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。即該醫(yī)師的大腸腺瘤檢出率每降低1%，在陰性人群中發(fā)生大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加約3%，相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加約4%；（2）腸道準(zhǔn)備不佳也是鏡檢為陰性人群中后來(lái)發(fā)現(xiàn)患有大腸癌另外一重要因素，有人統(tǒng)計(jì)住院患者比門診患者腸道準(zhǔn)備不充分的情況更為常見(jiàn)，可能是門診患者有更充分的時(shí)間行腸道準(zhǔn)備；（3）成像的客觀條件限制，如有些較小的息肉在外觀上與正常黏膜確實(shí)相差不大，此時(shí)僅憑檢查者的肉眼觀察確實(shí)有一定的難度。因此需要一些其他輔助檢查以減少漏診。近年出現(xiàn)的內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)（NBI）是較為重要的也是目前應(yīng)用較廣泛的輔助檢查技術(shù)：先用濾波器將內(nèi)鏡光源發(fā)出的紅、藍(lán)、綠三種混合光波中的寬帶光譜過(guò)濾掉，僅用留下的窄帶光譜來(lái)觀察結(jié)腸黏膜，該法的最大特點(diǎn)在于可精準(zhǔn)顯示黏膜上皮的形態(tài)和淺表的黏膜血管，利用該法能提高直徑≤5 mm的小息肉檢出率。其他的輔助內(nèi)鏡檢查技術(shù)還有：重建不同波長(zhǎng)的增強(qiáng)內(nèi)鏡（i-scan）和富士智能染色內(nèi)鏡（FICE）；自體熒光成像、共聚焦激光微探頭（CLE）等。綜上所述，腸鏡已經(jīng)成為大腸癌人群篩查的重要手段。但對(duì)于鏡檢為陰性的人群何時(shí)再次行腸鏡檢查的間隔期尚未得到統(tǒng)一，其中指南推薦對(duì)于50歲以上平均風(fēng)險(xiǎn)人群結(jié)腸鏡檢為陰性者可等待10年后再?gòu)?fù)查腸鏡。但另有研究數(shù)據(jù)顯示5年的篩查間隔期要安全于10年［11］。而且女性比男性患大腸癌風(fēng)險(xiǎn)低，結(jié)腸鏡檢的篩查間隔期應(yīng)長(zhǎng)于男性。另外吸煙、飲酒、肥胖等因素的不同，大腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不同，故篩查間隔時(shí)間應(yīng)個(gè)體化調(diào)整，但具體如何調(diào)整需進(jìn)一步的大數(shù)據(jù)支持。

2.3CT結(jié)腸成像（CT colonography，CTC）CTC也可稱為虛擬結(jié)腸鏡，是1944年由Vining提出，經(jīng)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)大腸癌工作小組及美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)建議將其作為可供選擇的創(chuàng)傷較小的大腸癌篩查手段，并推薦每5年行1次該檢查。CT結(jié)腸成像能以1～2 mm的厚度進(jìn)行連續(xù)的斷層掃描，并可利用相關(guān)軟件行斷層圖像的二維和三維成像進(jìn)而了解腸道是否有病變。有研究分析認(rèn)為在良好的腸道清潔工作基礎(chǔ)上，CTC對(duì)較大息肉（＞9 mm）的敏感度為85%～93%，特異性為97%；對(duì)于6～9 mm息肉的敏感度和特異性分別為70%～86%和86%～93%；對(duì)大腸癌的敏感度高達(dá)96%［12，13］。另外，可以向腸內(nèi)注入空氣或者二氧化碳后再進(jìn)行掃描，但這樣雖然提高了檢查的效能，但是也增加了患者的痛苦而且最后的確診仍需病理學(xué)檢查，這也影響了CTC的臨床應(yīng)用價(jià)值，再加上高額的檢查費(fèi)用及累積輻射等因素制約了其作為大腸癌人群的常規(guī)篩查方法。所以一般只是在未能行全結(jié)腸鏡檢查者或有腸鏡檢查禁忌者中才考慮行CTC檢查。

2.4膠囊內(nèi)鏡檢查指南中明確提出：膠囊內(nèi)鏡檢查在大腸癌篩查中的作用有限，故不再贅述。該檢查目前僅適用于未完成全結(jié)腸鏡檢的進(jìn)一步檢查。

3　其他檢查

與大腸癌發(fā)生相關(guān)的一些特異性檢查：CA19-9、CEA、血清補(bǔ)體C3a、CCSA、外周血mRNA等生物標(biāo)記物。最新的研究發(fā)現(xiàn)核梭桿菌也是引發(fā)大腸癌的病原菌之一，它通過(guò)Fc-dA黏附因子先侵入大腸的黏膜上皮之后再通過(guò)一系列的炎癥反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腫瘤的形成。該研究結(jié)果將為早期診斷大腸癌提供一種新的檢測(cè)方法。

綜上所述，目前大腸癌篩查方法較多，目前能得到公認(rèn)的并被廣泛使用的是結(jié)腸鏡檢查。但其對(duì)人體仍有一定侵襲性，而且價(jià)格相對(duì)較貴、檢查效能也受到諸多因素的制約，故而在實(shí)際運(yùn)用中并不理想。如何發(fā)掘出一種患者依從性更高、對(duì)人體侵襲性更小、影響篩查結(jié)果因素更少的方法是當(dāng)今研究熱點(diǎn)，從而提高大腸癌總體篩查效率，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療的目的，進(jìn)一步降低大腸癌發(fā)生率和相關(guān)病死率。

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Progress on the screening for colorectal cancer

HUA Shu-qing，LIU Bin.Dept.of Gastrointestina lSurgery，Wannan Medical College Affiliated People's Hospital of Chizhou City，Chizhou，Anhui 247000，China

R735.3+5：R735.3+8

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.07.031

247000安徽池州，皖南醫(yī)學(xué)院附屬池州市人民醫(yī)院胃腸外科（花庶慶，劉斌）

1.3糞脫落細(xì)胞及其基因檢測(cè)（sDNA）sDNA是目前大腸癌篩查的最前沿技術(shù)，該法總體包括兩類的檢測(cè)。一類是糞便脫落細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)：就是將糞便當(dāng)中脫落的腸道上皮細(xì)胞進(jìn)行常規(guī)的病理學(xué)檢查以期找出其中的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到明確腸道腫瘤的診斷。第二類是糞便脫落細(xì)胞DNA的檢測(cè)：因?yàn)橛醒芯勘砻鳎颊呒S便中脫落的腫瘤細(xì)胞中的突變基因和腫瘤組織本身的突變基因有很高的一致性。如果能從糞便中脫落的腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)出該類基因，那么腸道腫瘤的診斷也可明確。目前能在糞便脫落細(xì)胞中能檢測(cè)出的大腸癌相關(guān)的癌基因有：c-myc、ras等，抑癌基因有：p53、APC、DCC等，與大腸癌發(fā)生腸外轉(zhuǎn)移灶的相關(guān)基因有：CD44及nm23等。綜上所述，該法在篩查大腸息肉/大腸癌上的優(yōu)勢(shì)有：有很高的特異性，陽(yáng)性結(jié)果基本能確診病變的存在；不需要改變篩查人群的飲食習(xí)慣；不需要限制藥物的使用等。還有研究顯示sDNA對(duì)腺瘤樣息肉的檢測(cè)率比糞潛血試驗(yàn)的檢測(cè)率更高（18.2% vs 10.8%），但該法對(duì)大腸癌的敏感性只有51.6%［7］。近期，又有人提出一種改進(jìn)的sDNA，即使用一種具有防腐功能的緩沖液來(lái)保留糞便樣本，并從中獲取目標(biāo)基因直接進(jìn)行檢測(cè)，幾乎能做到100%診斷出大腸癌和腺瘤型息肉。但該法對(duì)晚期大腸癌患者的敏感性較低，究其原因可能與晚期患者癌基因中的低甲基化等因素有關(guān)。故sDNA存在的缺點(diǎn)有：需要一種特制的防腐緩沖液用來(lái)阻止糞便脫落細(xì)胞中的DNA降解；對(duì)晚期腫瘤患者的敏感性較低；檢測(cè)價(jià)格昂貴，而且該法在研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，故而制約該法成為大腸癌的常規(guī)篩查方法。

1.4磁共振結(jié)腸成像（MR-colonography）隨著MRI檢查設(shè)備的升級(jí)、臨床的廣泛應(yīng)用和成像技術(shù)的改進(jìn)，在行磁共振結(jié)腸成像方面的優(yōu)點(diǎn)有：無(wú)輻射，對(duì)檢查人群不產(chǎn)生傷害；不僅可檢測(cè)出腫瘤本身，而且還可以進(jìn)行術(shù)前的影像學(xué)分期從而提供給臨床醫(yī)師更多的疾病信息；后期對(duì)平面圖像進(jìn)行三維處理可達(dá)到仿真內(nèi)鏡的效果等。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明該項(xiàng)檢查對(duì)直徑≥1 cm的腫瘤敏感性為88%，特異性為99%［8］。但鑒于目前對(duì)MRC的研究文獻(xiàn)不多，再加之檢查價(jià)格偏貴，所以MRC目前尚不是大腸癌篩查的常規(guī)手段。