袁明陽　王建偉

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京，210046； 2 無錫市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)骨傷科，無錫，214071)

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中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

袁明陽1王建偉2

(1 南京中醫(yī)藥大學(xué)，南京，210046； 2 無錫市中醫(yī)醫(yī)院中醫(yī)骨傷科，無錫，214071)

摘要中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥機(jī)理的研究已成為近年來研究的一個熱點，我們通過檢索近幾年國內(nèi)外中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的相關(guān)文獻(xiàn)，來探討中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的作用機(jī)制。通過中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方法的結(jié)合，表明中醫(yī)藥通過補腎益髓、健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等治法可影響骨細(xì)胞增殖與凋亡，調(diào)控相關(guān)信號通路，調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，改善骨結(jié)構(gòu)從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松癥的目的，為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥提供了依據(jù)。

關(guān)鍵詞骨質(zhì)疏松癥；中醫(yī)藥；病因病機(jī)；作用機(jī)制

骨質(zhì)疏松(Osteoporosis，OP)是一種由于某些原因在骨骼中單位體積內(nèi)的骨量減少，從而導(dǎo)致骨結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的代謝性疾病。WHO建議根據(jù)骨密度(Bone Mineral Density，BMD)或骨礦含量(Bone Mineral Contant，BMC)對骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行分級診斷，骨質(zhì)疏松癥為BMD或BMC比正常成人平均值降低2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上[1-2]。OP在中醫(yī)學(xué)中屬“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇。中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥機(jī)理的研究已有相關(guān)報導(dǎo)，我們檢索了近年來相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行綜合分析，為中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

1中醫(yī)對骨質(zhì)疏松的病因病機(jī)認(rèn)識及治法

中醫(yī)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生主要與腎虛、脾虛、氣血虧虛和肝血虧虛有關(guān)。其中肝與腎之間聯(lián)系緊密，肝藏血、腎藏精，肝主筋、腎主骨、筋骨相連。肝血不足，筋失所養(yǎng)，肢體屈伸不利，腎精虧虛，髓枯筋燥，痿廢不起，而發(fā)骨骨痿，即骨質(zhì)疏松癥[3]。除了肝脾腎虧虛、氣血兩虛、血瘀等病因外，五味失常、運動不足、六淫及年齡增加等因素也是誘發(fā)骨質(zhì)疏松的重要原因[4]。中醫(yī)目前常采用補腎益髓、健脾益胃、疏肝解郁、活血化瘀等方法治療骨質(zhì)疏松癥。

1.1補腎益髓法腎為先天之本，主藏精，主骨生髓，調(diào)節(jié)水液代謝，調(diào)節(jié)呼吸功能，調(diào)節(jié)一身之陰陽，故腎虛可以導(dǎo)致髓虛而骨發(fā)生病變。因此，通過補腎生髓進(jìn)而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的目的。

“青娥丸”為補腎壯骨名方，具有補腎、強筋、健骨之功效。梁旭燕、牛煜等[5-6]應(yīng)用青娥丸加減治療骨質(zhì)疏松癥，發(fā)現(xiàn)患者經(jīng)治療，3個月后患者骨密度明顯增加，腰膝疼痛、酸軟等癥狀顯著緩解?！傲兜攸S丸”是治腎陰虛癥經(jīng)典方。李媚等[7]通過對近10年來667例關(guān)于六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松癥臨床報道的病例中總結(jié)得出，六味地黃丸可顯著改善由骨質(zhì)疏松引起的腰膝酸軟、骨骼疼痛等癥狀，效率可達(dá)85.4%?！白髿w丸”為“陽中求陰”的代表方，具有滋補腎陰、填精補髓之功。研究表明，左歸丸可明顯改善骨質(zhì)疏松患者腰膝酸軟無力等臨床癥狀，可增加骨密度[8]。

1.2健脾益胃脾為后天之本，腎精依賴脾精的滋養(yǎng)得以補充。脾虛則失運化，水谷之精微不能四布，四肢、臟腑、百骸則無充養(yǎng)，引起氣血虧虛和腎虛[9]。脾胃虛弱時，不僅胃腸對鈣、磷等微量元素和蛋白質(zhì)等各種營養(yǎng)物質(zhì)的吸收降低，而且藥物的吸收利用也會受到影響，因此，應(yīng)用健脾益胃法在進(jìn)一步增強胃腸對營養(yǎng)物質(zhì)的利用度的同時還可以保證藥物的充分吸收，使藥物的功效得到發(fā)揮，提高臨床療效。歸脾湯為健脾良方，具健脾養(yǎng)心之功，崔昕[10]用歸脾湯治療骨質(zhì)疏松癥112例，患者經(jīng)歸脾湯治療后骨鹽含量明顯增加，腰膝疼痛等癥狀得以緩解，歸脾湯治療骨質(zhì)疏松效果明顯。

1.3疏肝解郁肝藏血主筋，腎藏精主骨，肝腎同下焦，精血互化。肝主疏泄，肝氣郁結(jié)，則氣機(jī)不暢，就會影響血和津液的生成及運行,進(jìn)而影響對筋骨的營養(yǎng)。另外氣郁而化火，易灼傷肝陰而致肝陰不足，肝陰血虧虛，無以生精養(yǎng)骨，終致骨痿。因此可運用疏肝解郁之法調(diào)順氣機(jī)，促進(jìn)血及津液的運行使筋骨得到濡養(yǎng)來治療骨質(zhì)疏松。一貫煎，具有滋陰疏肝之功效，主治肝氣郁滯證有疏肝解郁之效。盧正等[11]，用一貫煎加味治療更年期骨質(zhì)疏松患者80例，結(jié)果一貫煎加味治療后E2、BMD水平明顯升高，表明一貫煎加味能明顯改善更年期骨質(zhì)疏松癥癥狀，其作用機(jī)制可能是升高血E2水平，從而達(dá)到改善骨質(zhì)疏松的目的。

1.4活血化瘀血瘀是引起骨質(zhì)疏松癥的原因之一，氣血虧虛可致血行不暢血流靜止而成瘀，瘀血不僅對骨絡(luò)失去了濡養(yǎng)作用，而且瘀積體內(nèi)，嚴(yán)重影響氣血的正常運行，使臟腑功能障礙，阻礙骨組織新血化生，導(dǎo)致骨組織功能活動失常，骨髓失養(yǎng)，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。因此予以活血化瘀之法，加速體內(nèi)氣血運轉(zhuǎn)，營養(yǎng)骨髓改善骨質(zhì)疏松。鄒培等[12]通過觀察兔脛骨中段骨延長模型的組織學(xué)變化，發(fā)現(xiàn)服用由丹參、土鱉蟲、紅花等活血化瘀中藥組成的長骨液的實驗組動物毛細(xì)血管形成時間、數(shù)量及骨生成細(xì)胞的數(shù)量、出現(xiàn)的時間及部位都明顯強于對照組，表明活血化瘀中藥可促進(jìn)和改善局部的血液循環(huán)，增加生骨細(xì)胞的活性，從而促進(jìn)骨組織的修復(fù)、骨生成細(xì)胞數(shù)量的增加和功能的活躍。

2現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對中藥治療骨質(zhì)疏松癥的研究

中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)代研究表明，OP發(fā)病主要是由環(huán)境和遺傳等多因素所致的骨吸收和骨形成失衡，即由破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞介導(dǎo)、多種細(xì)胞因子和信號分子共同參與的骨吸收與形成紊亂。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)方法的運用使得中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥擺脫了以往只能從臨床癥狀作為觀察指標(biāo)的局限性，研究深入到細(xì)胞分子水平，使得中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松的機(jī)制探討更深入和全面。

2.1可促使成骨細(xì)胞的增殖分化，增強成骨活動成骨細(xì)胞是參與骨代謝的重要細(xì)胞,它與破骨細(xì)胞共同維持著骨代謝重建的平衡。骨溶解多于骨形成，在骨的重建過程中無法完全修復(fù)破壞的骨質(zhì),使其骨量不斷減少、骨質(zhì)量下降導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生。因此,治療骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵是扭轉(zhuǎn)骨溶解多于骨形成的趨勢，重塑骨代謝之間的平衡。研究證實中藥淫羊藿可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖,能刺激成骨細(xì)胞增殖、增加成骨細(xì)胞數(shù)量和增強成骨細(xì)胞增殖能力從而改善骨質(zhì)疏松[13]。藥理學(xué)研究[14]發(fā)現(xiàn)健骨顆粒含藥血清能恢復(fù)骨代謝平衡，促進(jìn)體外培養(yǎng)成骨細(xì)胞的增殖，提高骨密度和增強骨生物力學(xué)性能。余興華等[15]用骨疏康顆粒含藥血清對體外培養(yǎng)大鼠成骨細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)骨疏康含藥血清能明顯加速成骨細(xì)胞周期,促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。

2.2能抑制破骨細(xì)胞的活性，使破骨活動減弱李晶等[16]，通過觀察50只Wistar去勢大鼠骨組織形態(tài)學(xué)的變化，結(jié)果去勢大鼠經(jīng)過不同濃度的山茱萸總苷治療后,各組的骨小梁面積和活性成骨細(xì)胞表面均有增高，活性破骨表面下降，表明山茱萸總苷可降低活性破骨細(xì)胞表達(dá)。

2.3既抑制破骨細(xì)胞活性的同時，還促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖菟絲子可提高成骨細(xì)胞內(nèi)堿性磷酸酶的活性，可以促進(jìn)體外成骨細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)體外培養(yǎng)破骨細(xì)胞凋亡,從而防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[17]。實驗研究表明二仙湯可以抑制破骨細(xì)胞活性，刺激成骨細(xì)胞生長，抑制高轉(zhuǎn)換型骨代謝[18]。另有研究表明[19]，骨松寶膠囊可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，抑制破骨細(xì)胞的吸收，縮短骨吸收周期，提高骨重建，從而防治骨質(zhì)疏松。

2.4可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌細(xì)胞因子(Cytokine，CK)是免疫原、絲裂原或其他刺激劑誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生的低分子量可溶性蛋白質(zhì)，通過與細(xì)胞表面相應(yīng)的細(xì)胞因子受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用，具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫、血細(xì)胞生成、細(xì)胞生長以及損傷組織修復(fù)等多種功能。研究表明[20-21]蛇床子素可抑制成骨-破骨細(xì)胞共育體系中中成骨細(xì)胞IL-6(白細(xì)胞介素—6)mRNA的表達(dá)；密骨片可刺激成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長因子β1(Transforming Growth Factor-β,TGF-β)的分泌和合成，刺激調(diào)控相關(guān)通路，從而促進(jìn)骨形成和抑制骨吸收。

2.5能調(diào)節(jié)信號通路傳導(dǎo)骨質(zhì)疏松相關(guān)信號通路的研究主要涉及RANKL/RANK/OPG信號通路、Wnt信號通路、PTH信號通路、NF-kB信號通路，PPAR-γ信號通路,MAPK信號通路等。中藥可通過調(diào)節(jié)相關(guān)通路，有效促進(jìn)骨代謝治療骨質(zhì)疏松。許兵等[22]，通過對SD大鼠行雙側(cè)卵巢切除術(shù)后予補腎活血顆粒灌胃，論證了激活經(jīng)典Wnt/13-catenin信號通路是補腎活血顆粒防治骨質(zhì)疏松癥的可能作用機(jī)制。藥理學(xué)研究[23-24]表明，左歸丸可改善去勢大鼠的骨組織形態(tài)，其機(jī)理與通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞OPG,RANKL的表達(dá)而抑制破骨細(xì)胞的形成和分化有關(guān)。張穎等[25]通過實驗表明千年健可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞及骨髓基質(zhì)細(xì)胞OPG蛋白(OPG對破骨細(xì)胞的生成則具有抑制作用)，促進(jìn)其凋亡及mRNA的表達(dá)來發(fā)揮治療作用；另有研究證實[26]中藥復(fù)方二至丸對絕經(jīng)后大鼠模型下頜骨的骨質(zhì)疏松具有防治作用，其作用機(jī)制與Wnt/LRP5/β-catenin經(jīng)典信號通路有關(guān)。

2.6具有類雌激素樣作用雌激素水平減少一直被認(rèn)為是絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的重要原因，許多補腎中藥都有類性激素樣作用，發(fā)揮著抗骨質(zhì)疏松作用。研究證實淫羊藿可以增加幼齡大鼠子宮重量，可升高血清中雌激素水平。丹參可減緩雌激素水平降低，抑制骨高轉(zhuǎn)換；葛根素具有弱雌激素樣活性[27-29]。

3討論

中醫(yī)藥在治療骨質(zhì)疏松上尤其獨特的優(yōu)勢：首先，骨質(zhì)疏松癥是一種多基因、多因素的全身代謝性疾病，其病理機(jī)制復(fù)雜，因此骨質(zhì)疏松的治療不能局限于某一方面，循證求因，整體防治才能取得好的效果。中醫(yī)理論的特點是整體觀念與辨證論治，再者，中藥成分具有多樣性，中藥作用具有多靶性，使得中藥在治療骨質(zhì)疏松方面有一定優(yōu)勢。其次，中藥不良反應(yīng)較少。另外，我國中草藥資源豐富，價格低廉，患者逐漸認(rèn)可，市場潛力巨大。另外隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些先進(jìn)手段在中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究中的廣泛應(yīng)用，使得中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松作用機(jī)制的探討越來越科學(xué)化，為臨床指導(dǎo)和規(guī)范用藥提供了理論依據(jù)。

同時，我們也要正確認(rèn)識中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松需要解決的問題：1)目前臨床研究大多數(shù)缺乏嚴(yán)格的臨床對照，在對實驗結(jié)果描述時常使用一些骨痛減輕、體征消失等定性語言描述療效，缺乏客觀量化的指標(biāo)；2)目前對于中藥及中藥復(fù)方有效成分的研究還不全面，且由于中藥生長自然環(huán)境和條件的不可控性，使得有效成分不完全一致，影響了中藥的臨床效果的穩(wěn)定性。3)中醫(yī)講究辨證論治，需要根據(jù)病情的不同階段及時調(diào)整用藥，患者依從性和醫(yī)生個人水平也會都影響治療的效果。4)近年來，關(guān)于中藥不良反應(yīng)的報道日益增多，長期服用的毒性和不良反應(yīng)需要進(jìn)一步研究。

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(2016-01-13收稿責(zé)任編輯：張文婷)

Research Progress of Chinese Medicine in Treatment of Osteoporosis

Yuan Mingyang1,Wang Jianwei2

(1NanjingUniversityofChineseMedicine,Nanjing210046,China; 2OrthopedicsandTraumatologyofTraditionalChineseMedicineDepartmentofWuxiHospitalofChinesemedicine,Wuxi214100,China)

AbstractThe research on the mechanism of preventing and treating osteoporosis has become a widely discussed topic in recent years.We searched relevant literatures in recent years at home and abroad in term of Chinese medicine in the treatment of osteoporosis,so as to explore the mechanism of Chinese medicine for the treatment of osteoporosis.Combining the theory of Chinese medicine and modern medicine research methods,we founded that the methods of promoting kidney and tonifying bone,invigorating the spleen and stomach,coursing liver qi and resolving depression,activating blood and removing blood stasis based on Chinese medicine can influence bone cell proliferation and apoptosis,regulate signal pathway and body hormone levels,improve bone structure so as to achieve the purpose of treating osteoporosis,which provided evidence for the Chinese medicine in the prevention and treatment of osteoporosis.

Key WordsOsteoporosis; Chinese Medicine; Etiology and pathogenesis; Mechanism of function

基金項目：江蘇省無錫市醫(yī)院管理中心科技項目(編號：YGZXZ1517)

作者簡介：袁明陽(1989.10—)，男，南京中醫(yī)藥大學(xué)2013級第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)骨傷科學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生，研究方向：脊柱病臨床研究，E-mail：317449295@qq.com 通信作者：王建偉(1963.12—)，男，博士生導(dǎo)師，主任中醫(yī)師、教授，無錫市中醫(yī)醫(yī)院院長助理，骨傷科主任兼關(guān)節(jié)骨科主任，研究方向：脊柱病臨床研究，E-mail：jhzntfy@163.com

中圖分類號：R2-03

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.049