嚴(yán)思遠(yuǎn)，李新鳴，肖純凌

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)碩士研究生，遼寧沈陽(yáng)110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院）

PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的流行病學(xué)和機(jī)制研究進(jìn)展

嚴(yán)思遠(yuǎn)1，李新鳴2，肖純凌3*

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)碩士研究生，遼寧沈陽(yáng)110034；2.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病原生物學(xué)教研室；3.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院）

機(jī)體暴露于空氣污染細(xì)顆粒物（PM2.5）可引起多種健康損害。PM2.5可直接作用于呼吸系統(tǒng)，穿過血?dú)馄琳?，與機(jī)體各種疾病發(fā)病密切相關(guān)。從流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究等方面了解PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)不同程度的損傷及其毒性機(jī)制的復(fù)雜性，從而為更深入研究PM2.5的毒性機(jī)制，以及PM2.5與腫瘤相互作用機(jī)制等前沿問題提供科學(xué)依據(jù)，為相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

細(xì)顆粒物；呼吸系統(tǒng)；毒性機(jī)制；肺癌

［Abstract］Body exposure to fine particulate matter air pollution（PM2.5）can cause a variety of health damage.PM2.5can act directly on the respiratory system and through the blood barrier，which is closely related to the body's various diseases.This paper elaborated possible mechanism of PM2.5on the respiratory system as well as varying degrees of damage，pointed out the mechanism of toxicity，and a more in-depth toxicity mechanism from epidemiological studies.Meanwhile，this paper provides a scientific basis about PM2.5and other cutting-edge issues.

［Key words］fine particulate matter；respiratory system；mechanism of toxicity；lung cancer

近年來我國(guó)多地出現(xiàn)了嚴(yán)重的霧霾天氣，而細(xì)顆粒物（PM2.5）與霧霾的發(fā)生關(guān)系最為密切［1］。PM2.5具有顆粒小，比表面積大，有毒物質(zhì)和重金屬吸附在其中，傳播距離遠(yuǎn)，停滯時(shí)間長(zhǎng)，并直接進(jìn)入肺泡終端，易溶解于呼吸系統(tǒng)等特點(diǎn)［2］。2005年WHO制定的最新空氣質(zhì)量準(zhǔn)則中指出PM2.5的年平均濃度為10 μg/m3，即PM2.5的年平均濃度小于10 μg/m3是安全值，而中國(guó)的很多地區(qū)全部高于50 μg/m3，接近80 μg/m3［3］。

PM2.5具有載體作用，由有機(jī)碳（OC）和元素碳（EC）包裹著多種有害物質(zhì)，包含多種重金屬（鉛、鎘、鉻、汞等）、有機(jī)化合物（多環(huán)芳烴等）、細(xì)菌、病毒等。按物理特征分類，PM2.5又可分為脂溶性、水溶性和不溶性3種，可作用于PM2.5的分離與鑒定的途徑。按化學(xué)特征來看，有機(jī)碳和元素碳是PM2.5中含量最大的組分。有機(jī)碳主要來源于生物質(zhì)燃燒，元素碳主要來源于化石燃料的燃燒［3］。

目前，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等方法證實(shí)了PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)具有毒性作用。本文將從流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究和機(jī)制研究方面討論其對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的最新進(jìn)展。

1　PM2　.5　對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的流行病學(xué)研究

PM2.5因顆粒粒徑小，容易逃避呼吸系統(tǒng)的防御機(jī)制，從而通過呼吸作用進(jìn)入人體內(nèi)部，滯留在肺泡中，不能在短時(shí)間內(nèi)被人體排出體外，通過血?dú)馄琳?，隨血液循環(huán)進(jìn)入人體各個(gè)組織器官，導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，PM2.5濃度上升與呼吸系統(tǒng)疾病病死率、入院率的增加呈正相關(guān)。急性下呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病均與PM2.5暴露有關(guān)［4-6］。肺中的PM2.5還可引發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化損傷，降低肺功能，破壞肺發(fā)育，增加哮喘的發(fā)病率和病死率［7］。

一項(xiàng)對(duì)歐洲29個(gè)城市進(jìn)行的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，PM10年平均濃度每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病死亡率就增加0.58%［4］。另有研究報(bào)道，當(dāng)PM2.5日平均濃度每增加10 μg/m3，呼吸系統(tǒng)疾病的流行率增加2.07%，與此同時(shí)呼吸科住院率增加8%［5-6］。研究指出，空氣顆粒物污染的升高與下列因素直接相關(guān)：嚴(yán)重的呼吸道疾病癥狀，肺功能的損傷，心血管疾病的患病率和死亡率。而且，這種相關(guān)性在老年人、孕婦、青少年、嬰兒、有心血管病史的患者和其他易感人群中更為顯著［7］。

加拿大和美國(guó)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期暴露于PM2.5不僅使心血管病的發(fā)病率顯著增加，同樣肺癌的發(fā)病率顯著增加［8］。一項(xiàng)7年的隊(duì)列研究（2000至2007年）表明PM2.5年平均濃度每減少10 μg/m3，人平均壽命得以延長(zhǎng)0.35年［9］。

來自美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的一項(xiàng)資料（基于500 000名在大城市生活的成年人）顯示，在排除了吸煙、飲酒等危險(xiǎn)因素后，PM2.5年平均濃度每增加10 μg/m3，對(duì)應(yīng)的總死亡率、因心血管病的死亡率和肺癌的死亡率，分別上升4%、6%、8%［10］。此外，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的一項(xiàng)耗時(shí)26年（1982至2008年），追蹤120萬美國(guó)成年人的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PM2.5年平均濃度達(dá)到10 μg/m3時(shí)，肺癌的死亡率增加15%～27%［11］。在歐洲11項(xiàng)隊(duì)列研究中指出，PM2.5年平均濃度每增加5 μg/m3，肺腺癌的人群相對(duì)危險(xiǎn)比高達(dá)1.55（95%CI：1.05～2.29）［12］。Yadav等［13］研究揭示了哮喘、流感和急性呼吸道感染的發(fā)病率在霧霾爆發(fā)期間顯著增加。

與西方國(guó)家相比，中國(guó)在PM2.5危害方面的研究，起步于10年前左右。通過在2010至2014年對(duì)北京冬季空氣中PM2.5濃度的變化追蹤檢測(cè)顯示，PM2.5日平均濃度大于100 μg/m3的天數(shù)占到了一半以上，其中有20多天超過了744 μg/m3［14］。美國(guó)環(huán)境保護(hù)局對(duì)PM2.5日平均濃度的制定的標(biāo)準(zhǔn)為不超過35 μg/m3。在廣州、沈陽(yáng)和其他區(qū)域的調(diào)查研究顯示，死亡率與PM2.5水平有顯著的線性相關(guān)性［15-16］。此外，在煙霧暴發(fā)期間，呼吸科門診就診次數(shù)增加。因此，大氣細(xì)顆粒物對(duì)人體呼吸系統(tǒng)的損傷應(yīng)當(dāng)引起全球范圍內(nèi)的關(guān)注。

2　PM2　.5　的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

目前認(rèn)為，PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)致病因素主要有3種：物理因素的異常導(dǎo)致塵肺病，化學(xué)因素（PM2.5攜帶有毒化合物和多種重金屬）的異常導(dǎo)致肺癌，生物因素（PM2.5顆粒中攜帶有細(xì)菌和病毒）的異?？蓪?dǎo)致呼吸道感染。

一項(xiàng)研究表明，空氣污染會(huì)造成大鼠氣管纖毛損傷和非特異性免疫防御功能障礙，導(dǎo)致繼發(fā)感染［17］。此外，許多研究關(guān)注PM2.5對(duì)肺泡巨噬細(xì)胞的影響。Jalava等［18］收集了歐洲6大城市的大氣顆粒物，并將小鼠肺泡巨噬細(xì)胞離體培養(yǎng)24 h。肺泡巨噬細(xì)胞的活力，隨著PM2.5濃度的增加（從150 pg/ml到300 pg/ml）明顯減小。此外，肺泡巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)隨顆粒物濃度的增加而增加。另一項(xiàng)研究中，收集到的肺泡巨噬細(xì)胞分別來自于滴注了300、750、2 000、5 000 μg PM2.5懸液的大鼠。結(jié)果顯示，隨著PM2.5濃度的上升，吞噬率和吞噬指數(shù)顯著降低［19］。因此，PM2.5能夠明顯降低肺泡巨噬細(xì)胞的吞噬活力。

3　PM2　.5　對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的機(jī)制研究

3.1自由基過氧化損傷早期研究顯示，PM2.5中的自由基、重金屬和其有機(jī)成分能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基導(dǎo)致肺部細(xì)胞氧化，這可能是機(jī)體損傷的主要原因。PM2.5中富含鐵、銅、鋅、錳和其它過渡元素，同時(shí)含有多環(huán)芳烴和脂多糖等有機(jī)物［3］。這些元素能夠在肺部產(chǎn)生自由基產(chǎn)物，消耗抗氧化成分并導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)。研究證實(shí)活性氧自由基（ROS）來源于顆粒物，尤其是其中的水溶性成分通過活化金屬產(chǎn)生羥基自由基（·OH）［20］。羥基自由基是導(dǎo)致DNA氧化損傷的主要原因。當(dāng)DNA損傷不及時(shí)修復(fù)時(shí)，可誘發(fā)致畸、致癌、致突變和其他不可逆的損傷。Mehta等［21］發(fā)現(xiàn)顆粒物不僅造成DNA損傷，抑制DNA的修復(fù)，同時(shí)促進(jìn)受損DNA片段的復(fù)制，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

3.2細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡鈣是一種介導(dǎo)和調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的重要的第二信使。鈣離子濃度的非正常增高，激活了一系列的炎癥反應(yīng)，繼而導(dǎo)致炎癥和細(xì)胞損傷。PM2.5誘導(dǎo)產(chǎn)生過量的自由基和ROS，并降低細(xì)胞的抗氧化能力，從而導(dǎo)致細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高。研究表明，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加可以進(jìn)一步提高自由基或活性氧的產(chǎn)生［22］。Xing［23］同樣指出細(xì)胞凋亡與Ca2+敏感受體的過表達(dá)有關(guān)。

3.3炎性損傷據(jù)大量文獻(xiàn)報(bào)道，PM2.5通過刺激一些轉(zhuǎn)錄因子基因和炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子基因的過度表達(dá)，導(dǎo)致炎癥損傷。Sigaud等［24］發(fā)現(xiàn)PM2.5引起的炎癥導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量的增加。Gordon［25］發(fā)現(xiàn)PM2.5會(huì)影響微環(huán)境中2種肺泡巨噬細(xì)胞的表型和功能。其中一類巨噬細(xì)胞，稱為M1極化的肺泡巨噬細(xì)胞。主要由Th1型細(xì)胞因子（IL-12、IFN-γ）和病原體誘導(dǎo)產(chǎn)生，在體內(nèi)促進(jìn)炎癥。另一類巨噬細(xì)胞，稱為M2極化的肺泡巨噬細(xì)胞，與Th2型細(xì)胞因子（IL-4和IL-13）和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（IL-10）密切相關(guān)，主要抑制炎癥。據(jù)報(bào)道，PM2.5作用于人體肺泡巨噬細(xì)胞，使其表達(dá)高水平的M1相關(guān)細(xì)胞因子（IL-12、IFN-γ）和低水平的M2相關(guān)細(xì)胞因子（IL-4、IL-10、IL-13）［26］。這些結(jié)果表明，細(xì)胞因子可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞遷移到肺部和其他組織，并在肺部表現(xiàn)出較高的細(xì)胞活動(dòng)，釋放更多的炎性細(xì)胞因子和趨化因子。炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子之間的相互作用造成了肺部細(xì)胞的損傷。

3.4PM2.5對(duì)肺癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究PM2.5中包含的多環(huán)芳烴和NNK是2種最主要的致癌物質(zhì)，其作用機(jī)制主要是通過形成DNA加合物導(dǎo)致基因突變。長(zhǎng)期暴露于此類致癌物，會(huì)引起一些重要的癌基因（如Ras）或抑癌基因（如p53）等發(fā)生突變，因而導(dǎo)致肺癌的發(fā)生、發(fā)展。

DNA加合物的形成研究顯示一些對(duì)人體極為有害的多環(huán)芳烴和雜環(huán)芳烴等有機(jī)化合物主要富集于PM2.5中，多環(huán)芳烴具有極強(qiáng)的致癌、致畸、致突變作用。多環(huán)芳烴在人體的代謝產(chǎn)物是溴底乙苯（BPDE），BPDE可與DNA親核位點(diǎn)鳥嘌呤外環(huán)氨基端共價(jià)結(jié)合，形成BPDE-DNA加合物，此加合物會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞癌變和突變，與腫瘤的形成有關(guān)［27］。André等［28］在敦刻爾克工業(yè)區(qū)采集制備的PM2.5懸液干預(yù)肺泡上皮細(xì)胞后誘發(fā)8-OH脫氧鳥嘌呤加合物的形成，后者可能誘發(fā)肺癌的發(fā)病。

4　問題與展望

PM2.5對(duì)人體健康的損傷機(jī)制仍然是許多研究的首要關(guān)注點(diǎn)。部分研究關(guān)注PM2.5中的單一成分如何影響人體健康，而另一些研究討論相關(guān)的炎性因子的失衡如何導(dǎo)致某些肺部疾病。然而很少有研究把PM2.5發(fā)病機(jī)制作為一個(gè)整體，將以往零散的信息整合，提供一個(gè)系統(tǒng)的PM2.5對(duì)人體健康危害的理解。了解PM2.5如何導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病，有助于預(yù)防和診斷相應(yīng)的健康問題，有助于用更有效的技術(shù)方法治療PM2.5所引起的疾病。

在工業(yè)化和城市化的過渡階段，當(dāng)下中國(guó)面臨著嚴(yán)重的空氣污染問題。中國(guó)500個(gè)大城市中只有不到1%能夠達(dá)到世界衛(wèi)生組織指定的空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。其中7個(gè)城市被列為十大污染最嚴(yán)重的城市［29］。中國(guó)政府和人民群眾已經(jīng)意識(shí)到這種高等級(jí)的大氣污染對(duì)人體健康的損害。因此，控制大氣污染是一項(xiàng)長(zhǎng)期而艱巨的任務(wù)。

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Research Progress of Epidemiology and Mechanism of PM2.5on the Damage of Respiratory System

YAN Siyuan1，LI Xinming2，XIAO Chunling3*
（1.Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medical College，Shenyang 110034，China；2.Department of Pathogenic Biology；3.Shenyang Medical College）

R122

A

1008-2344（2016）05-0388-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2016.05.022

2016-03-08

（文敏 編輯）

遼寧省科技廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目（No.2009403023）；沈陽(yáng)市科技局資助項(xiàng)目（No.F14-181-1-00）

肖純凌（1964—），女（漢），教授，博士，博士生導(dǎo)師，研究方向：大氣污染與機(jī)體微生態(tài).E-mail：xiaochunling@symc.edu.cn