李榮苗， 管詠梅， 王 森， 朱衛(wèi)豐*， 胡麗霞

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004；2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563003）

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烷基糖苷類乳化劑及其復(fù)配對乳膏微觀結(jié)構(gòu)與物理穩(wěn)定性的影響

李榮苗1， 管詠梅1， 王 森2， 朱衛(wèi)豐1*， 胡麗霞1

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004；2.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州遵義563003）

摘要：目的 考察十六十八烷基葡糖苷（APG1618）與十二十四葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810）不同的復(fù)配比例對乳膏微觀結(jié)構(gòu)和物理穩(wěn)定性的影響。方法 通過偏光顯微鏡、熱重差熱分析、電導(dǎo)率值、流變學(xué)表征乳膏微觀結(jié)構(gòu)，然后宏觀穩(wěn)定性方法考察乳膏的穩(wěn)定性。結(jié)果 隨著十六十八烷基糖苷比例的減少，乳膏中的球形層狀液晶結(jié)構(gòu)邊緣變得不清晰，數(shù)量少，其親脂凝膠相和宏觀穩(wěn)定性減弱，電導(dǎo)值增加。結(jié)論 在復(fù)配中，隨著APG1618的減少，乳膏微觀結(jié)構(gòu)和物理穩(wěn)定性均減弱。

關(guān)鍵詞：烷基糖苷；乳化劑；復(fù)配；乳膏；微觀結(jié)構(gòu)；物理穩(wěn)定性

典型的乳膏制劑主要是由表面活性劑、助乳化劑、水、油、藥物等組成，其中乳化劑在乳膏組成中占重要地位。乳膏的乳化劑種類多樣，常用的有皂類、脂肪醇硫酸鈉類、高級脂肪醇類以及多元醇酯、聚氧乙烯醚衍生物類等［1］。然而，由于大多數(shù)乳化劑是從石油提煉的產(chǎn)物中得到，對環(huán)境會造成一定的破壞，而烷基糖苷（APG）類乳化劑是以天然脂肪醇、葡萄糖或淀粉為基本原料，通過催化反應(yīng)脫水縮合而成，生產(chǎn)過程綠色環(huán)保，被稱為“綠色表面活性劑”，而且其具有泡沫豐富細(xì)膩、穩(wěn)泡性能好、配伍性較強(qiáng)、協(xié)同效應(yīng)明顯、廣譜抗菌活性較強(qiáng)、耐強(qiáng)堿、抗鹽性強(qiáng)、對人體皮膚無刺激、能完全生物降解等諸多優(yōu)點［2］，被公認(rèn)為下一代新型表面活性劑最有前景的品種之一，廣泛應(yīng)用于紡織、化妝品、農(nóng)藥、印染、高效油污清洗劑及生物化學(xué)領(lǐng)域。但市售的烷基糖苷有多種規(guī)格，碳原子數(shù)大多在8～16之間，故本實驗選擇常用的不同烷基鏈長度的3種烷基糖苷，即十六十八烷基葡糖苷（APG1618）、十二十四烷基葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810），以研究各乳化劑單獨(dú)使用以及APG1618-APG1214、APG1618-APG0810不同復(fù)配比例對乳膏微觀結(jié)構(gòu)與物理穩(wěn)定性的影響，為系統(tǒng)研究其微觀結(jié)構(gòu)構(gòu)建和穩(wěn)定性規(guī)律提供幫助。

1 儀器與試藥

FA25高剪切分散乳化機(jī)（上海弗魯克流體機(jī)械制造有限公司）；數(shù)顯恒溫水浴鍋（常州國華電器有限公司）；GL-16離心機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）；Physica1MCR101流變儀（奧地利Anton Paar公司）；OLYMPUS CX41偏光顯微鏡（日本OLYMPUS公司）；TG/DTA 6300熱重差熱綜合熱分析儀（日本精工株式會社）；DDS-307A電導(dǎo)率儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；BP211D Sartorius電子天平（賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司）。

十六十八烷基葡糖苷（APG1618，丹東金海精細(xì)化工有限公司）；十二十四烷基葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810）（臨沂市蘭山區(qū)綠森化工有限公司）；肉豆蔻酸異丙酯（IPM，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；十六十八醇（馬來西亞天然油脂化工有限公司）；G1ydant P1us Liquid防腐劑（GPL，含1，3-二羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲70％、丁氨基甲酸-3-碘代-2-丙炔基酯2.5％、1，3-丁二醇4.5％、水23％，瑞士Lonza集團(tuán)）。雙蒸水（自制）。

2 方法

2.1 供試乳膏的制備 根據(jù)文獻(xiàn)［3］，確定烷基糖苷類乳化劑的總量為7％，以APG1618-APG1214 和APG1618-APG0810為復(fù)配乳化劑的9個乳膏處方見表1。

表1　9個乳膏處方Tab.1 Nine cream form ulations

根據(jù)表1處方，將IPM、十六十八醇、APG1618合為油相，另將APG1214或APG0810與GPL溶于水為水相，兩相分別加熱至（80±1）℃，然后將水相緩慢倒入油相中，10 000 r/min高速剪切乳化3 min，迅速放入冰浴中，恒速攪拌冷卻至室溫，灌裝于玻璃乳膏盒中，即得。所得各處方乳膏于25℃、相對濕度75％的環(huán)境中放置1 d，繼續(xù)考察其微觀結(jié)構(gòu)及物理穩(wěn)定性。

2.2 乳膏微觀結(jié)構(gòu)表征

2.2.1 乳膏偏光顯微鏡觀察 取少量乳膏置于載玻片上，加2～3滴雙蒸水，用蓋玻片輕輕壓成半透明狀，在偏光顯微鏡下觀察乳膏的微觀結(jié)構(gòu)。

2.2.2 乳膏水分分布表征 采用TG/DTA6300熱重差熱綜合熱分析儀，測量乳膏在不同溫度范圍內(nèi)失去的水分，用于研究其水分分布情況。取不同處方乳膏5～7 mg，置于鋁坩堝內(nèi)，將樣品從25℃加熱到100℃，設(shè)置升溫速率為5℃/min，平衡5 min，降溫速率為20℃/min，每份乳膏至少平行3次。然后，測量乳膏的電導(dǎo)值，以反映膏體內(nèi)自由水及自由離子的分布，將電導(dǎo)電極直接插入乳膏中，順時針輕輕攪拌一次，使電極與膏體充分接觸，靜置直至讀數(shù)平衡，每份乳膏至少平行3次。

2.2.3 流變學(xué)表征 采用安東帕流變儀，測量各處方乳膏的屈服值、最大、最小黏度及黏彈性。屈服值測量參數(shù)為應(yīng)力范圍2～120 Pa，測試溫度25℃；黏彈性測量參數(shù)為應(yīng)變范圍0.1％～100％，頻率10 Hz，測試溫度25℃；表觀黏度測量參數(shù)為剪切速率1～200 s-1。以1.05 s-1的數(shù)據(jù)為最大黏度，200 s-1的數(shù)據(jù)為最小黏度，每份乳膏至少平行3份。

2.2.4 乳膏宏觀穩(wěn)定性考察 取乳膏適量，分別進(jìn)行離心（8 000 r/min，15 min）、耐熱（55℃，6 h）、耐寒（-20℃，24 h）加速穩(wěn)定性實驗，觀察分層情況。

3 結(jié)果

實驗表明，在APG1618-APG1214和APG1618-APG0810復(fù)配乳化體系中，隨著乳化劑復(fù)配比例的變化，乳膏球形層狀液晶結(jié)構(gòu)，水分分布、電導(dǎo)值、結(jié)構(gòu)強(qiáng)度等微觀結(jié)構(gòu)信息均發(fā)生變化。

3.1 偏光顯微鏡（圖1） 由圖可知，9個處方的乳膏在偏光顯微鏡下，均能在一定程度上觀察到雙折射洋蔥環(huán)結(jié)構(gòu)（也稱馬耳他十字），即典型的球形層狀液晶結(jié)構(gòu)。而且，在APG 1618-APG1214/ APG 1618-APG 0810復(fù)配體系中，隨著十六十八烷基葡糖苷比例的減少，乳膏中馬耳他十字的數(shù)量降低，結(jié)構(gòu)不清晰，表明油滴周圍的混晶雙分子層越少，油滴越容易聚并，乳膏越不穩(wěn)定。

圖1　不同乳膏偏光顯微鏡照片（×40）Fig.1 Polarization m icrographs of different cream s（×40）

3.2 水分分布（表2） 熱重技術(shù)（TG）可以定量表征乳膏在不同溫度階段的水分分布。Junginger［4］認(rèn)為，含液晶膠網(wǎng)結(jié)構(gòu)的O/W乳膏至少由四相組成，其中以親水凝膠相和親脂凝膠相為主，前者主要通過氫鍵作用力結(jié)合水分，在70～100℃左右失去，而后者可通過范德華力和毛細(xì)管作用力固定住一部分水，在50～70℃左右失去，另外自由水在親脂凝膠相熔化之前，即20～50℃左右失去。由表可知，在APG1618-APG1214/APG1618-APG0810復(fù)配體系中，隨著APG1618比例減少，乳膏在50～70℃失去的水分有明顯降低的趨勢，即乳膏親脂凝膠相逐漸減弱，這與顯微觀察結(jié)果一致，這可能是因為十六十八烷基葡糖苷和十六十八醇碳鏈的長度接近，所形成的親脂凝膠相更強(qiáng)，能固定住更多的水分。在APG1618-APG1214復(fù)配體系中，隨著APG1618比例的減少，乳膏在20～50℃的水分逐漸增加，即自由水逐漸增多；在APG1618-APG0810體系中，乳膏在20～50℃的水分卻呈先增后減的趨勢，在兩者比例為3∶4時出現(xiàn)最大值。另外，乳膏處方8、9的總含水量明顯低于70 ％，說明其已處于油水分層的狀態(tài)，極為不穩(wěn)定，這與宏觀觀察到的現(xiàn)象相符。

表2　不同乳膏在各溫度階段的水分分布及電導(dǎo)率值（±s，n=3）Tab.2 Water distributions and conductivities of different cream s（±s，n=3）

表2　不同乳膏在各溫度階段的水分分布及電導(dǎo)率值（±s，n=3）Tab.2 Water distributions and conductivities of different cream s（±s，n=3）

注：以處方1為基準(zhǔn)，后面各處方的數(shù)據(jù)與其相應(yīng)列的數(shù)據(jù)比較，*P＜0.05

處方　WL20～50℃/％　WL50～70℃/％　WL70～100℃/％　　總含水量/％　　電導(dǎo)率/（us.cm-1）1 19.43±0.58　44.27±1.94　7.45±1.33　71.18±1.51　7.26±0.25 2 12.47±2.16　41.85±1.74　11.90±2.00　67.03±0.51　29.07±2.98*3 15.98±1.13　42.85±1.57　9.35±1.39　68.30±1.26　72.03±1.21*4 29.42±3.68*　31.18±4.92*　10.03±6.06　70.57±1.45　126.73±3.72*5 36.28±5.75*　26.78±5.51*　10.88±2.44　71.77±0.64　151.72±5.80*6 23.91±1.71　40.33±2.25　3.81±1.91　68.01±1.65　72.11±1.93*7 40.42±3.54*　23.68±3.89*　1.43±0.49*　68.63±2.58　418.11±41.43*8 33.13±3.71*　13.48±3.71*　10.53±5.27　57.15±2.19　485.11±15.09*9 35.55±3.25*　22.30±0.07*　8.93±0.88　66.78±4.14　1 084.56±30.17*

一般而言，在乳膏組分類似的情況下，內(nèi)部自由水越多，其電導(dǎo)值越大。由表可知，在只含十六十八烷基葡糖苷的乳化劑乳膏處方1中，其電導(dǎo)率最??；在其APG1618-APG1214/APG1618-APG0810復(fù)配乳化劑體系中，隨著APG1618的比例減少，其電導(dǎo)率逐漸增大。由此顯示，其變化趨勢和乳膏在20～50℃的水分變化趨勢有一定出入，可見乳膏的電導(dǎo)率并不完全反應(yīng)乳膏的自由含水量，還與乳膏輔料電離特性和乳膏黏稠度有關(guān)。因此，用電導(dǎo)值評價乳膏的自由含水量并不準(zhǔn)確，還應(yīng)結(jié)合熱重分析結(jié)果進(jìn)行考察。

3.3 流變學(xué)結(jié)果（表3、表4）

表3　不同乳膏屈服值和黏度（±s，n=3）Tab.3 Yield values and viscosities of different creams（±s，n=3）

表3　不同乳膏屈服值和黏度（±s，n=3）Tab.3 Yield values and viscosities of different creams（±s，n=3）

注：以處方1為基準(zhǔn)，后面各處方的數(shù)據(jù)與其相應(yīng)列的數(shù)據(jù)比較，*P＜0.05

處方　　屈服值/Pa最大黏度/（Pa.s）最小黏度/（Pa.s）1　11.06±2.44　 9.75±1.12　 0.72±0.04 2　13.6±2.32　 15.40±1.3*　0.99±0.04*3　16.86±3.45*　13.23±3.21*　0.74±0.065 4　14.34±2.69　 10.85±1.75　 0.67±0.058 5　6.86±0.66　 7.16±0.55　 0.41±0.059*6　12.11±1.96　 5.74±0.12*　0.21±0.002*7　7.23±0.07　 6.00±0.74*　0.11±0.025*8　6.43±2.38*　2.02±0.12*　0.37±0.04*9　7.17±4.00　 5.54±0.61*　0.22±0.01*

表4　不同乳膏震蕩應(yīng)變掃描（±s，n=3）Tab.4 Oscillatory tests for different cream s（±s，n=3）

表4　不同乳膏震蕩應(yīng)變掃描（±s，n=3）Tab.4 Oscillatory tests for different cream s（±s，n=3）

注：“-”表示無法測量；“/”表示無法計算

處方FP/pa　G′=G″/pa　LVE-S/Pa　G′/pa　G″/pa 1 12.23±0.62　6 702±720　12.37±0.83　26 146±3 441　10 542±707 2 26.74±1.50　11 028±2 162　31.73±3.77　39 581±6 336　18 846±2 714 3 24.76±3.58　7 137±776　35.57±0.70　22 010±2 382　12 511±663 4 26.57±2.16　2 583±237　13.96±1.16　4 612±253 　4 325±561 5 / / 7.06±0.93　2 118±228 　2 193±317 6 6.63±1.21　1 925±143　6.09±0.87　11 899±2 244　4 452±866 7 1.39±0.25　539±144　1.63±0.67　3 502±579 　1 036±110 8 -----9 -----

在乳膏震蕩應(yīng)變掃描中，存儲模量（G′）代表乳膏彈性特性，損耗模量（G″）代表乳膏黏性特性，流動點（F1ow point，F(xiàn)P）、相等點（G′= G″）分別為儲存模量與損耗模量相等時對應(yīng)的應(yīng)力值及模量值，代表乳膏維持黏彈特性的能力。在線性黏彈區(qū)域范圍內(nèi)（LVE），乳膏的應(yīng)變值與應(yīng)力值呈線性相關(guān)，故線性黏彈區(qū)域終點的應(yīng)力值（LVE-S）代表乳膏抗結(jié)構(gòu)破壞的能力［5］。

由表可知，在APG1618-APG1214復(fù)配乳化體系中，隨著十六十八烷基葡糖苷（APG1618）的減少，其屈服值呈先增后減的趨勢，當(dāng)兩者比例為3∶4時達(dá)到最大。最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、LVE-S、G′、G″則隨著十六十八烷基比例的降低而減少，在兩者比例為5∶2時，最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、G′、G″達(dá)到最大。而在APG1618-APG0810復(fù)配乳化體系中，隨著APG1618比例的減少，其屈服值、最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、LVE-S、G′、G″均呈現(xiàn)減少的趨勢，可見辛癸基葡糖苷（APG0810）的加入明顯削弱了乳膏的凝膠強(qiáng)度。

3.4 物理穩(wěn)定性 APG1618-APG0810復(fù)配體系的乳膏在高速離心下，均發(fā)生分層這一不穩(wěn)定現(xiàn)象，而在55℃高溫下，凡含有月桂基葡糖苷（APG1214）或辛癸基葡糖苷（APG0810）的乳膏均發(fā)生了油水分層現(xiàn)象，其耐熱穩(wěn)定性較差。同時，各處方的耐寒穩(wěn)定性均較好（除已發(fā)生油水分離的處方8、9）。

4 討論

乳化劑的組成是影響乳膏微觀結(jié)構(gòu)和物理穩(wěn)定性較為重要的因素之一。Kóny［6］等研究表明，其類型（離子型、非離子型）、組成及用量均在一定程度上影響水分在乳膏中的結(jié)合方式和乳膏流變學(xué)特性。一般而言，乳化劑復(fù)配可發(fā)揮互補(bǔ)特性，而且可靈活調(diào)整親水親油平衡（HLB）值，相對于單一乳化劑在制備乳膏時更具優(yōu)勢［7］。因此，本實驗選擇APG1618、APG1214、APG0810（APG后面的數(shù)字代表碳鏈的長度，其中APG1214和APG0810為液體狀態(tài)，但是前者更為黏稠）3種常用的不同鏈長的烷基糖苷類乳化劑及其復(fù)配體系進(jìn)行研究。

Savic［8］等認(rèn)為，油滴周圍的球形層狀液晶主要由半水合的十六十八醇混晶雙分子層形成，這種層狀液晶結(jié)構(gòu)將油滴緊緊包裹，防止油滴聚并，可維持乳膏穩(wěn)定。Barry等［9］報道，其數(shù)量及厚度直接關(guān)聯(lián)乳膏的穩(wěn)定性。由實驗結(jié)果可知，在兩種復(fù)配體系的乳膏中，隨著APG1618比例的減少，乳膏中馬耳他十字的數(shù)量降低，結(jié)構(gòu)不清晰。從乳化劑的烷基鏈長度分析，APG1214和APG0810均小于十六十八醇，而APG1618比較接近，能與十六十八醇更好地混合，從而形成混晶雙分子層。因此，隨著APG1618的減少，油滴周圍的球形層狀液晶（即馬耳他十字）也逐漸變少、模糊。

流變學(xué)特征能夠反映乳膏微觀結(jié)構(gòu)強(qiáng)度，本實驗選取屈服值、最大和最小黏度以及黏彈性表征其流變學(xué)特性。屈服值在微觀上反映粒子在三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的相互作用力［10］，粒子間的作用力越大，則意味著有更多的接觸面積，更緊密的排布，更小的架橋絮凝。屈服力值越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于體系的穩(wěn)定［11］。剪切變稀是半固體制劑的重要特性，它與乳膏的結(jié)構(gòu)特點緊密相關(guān)，在使用時乳膏應(yīng)該稀，而在保存時應(yīng)該稠［12］；考察乳膏的最大和最小黏度可以評價制劑放置穩(wěn)定性和涂布性；黏彈性指塑性流體對應(yīng)力的響應(yīng)，兼有彈性固體和黏性流體的雙重特性［13］，通過固定頻率震蕩應(yīng)變掃描來測試乳膏的黏彈特性，能客觀反映乳膏的抗結(jié)構(gòu)破壞能力。

在APG1618-APG0810和APG1618-APG1214復(fù)配乳化體系中，隨著十六十八烷基葡糖苷的減少，乳膏微觀結(jié)構(gòu)強(qiáng)度降低，造成乳膏穩(wěn)定性變差。造成這種結(jié)果的原因，一方面可能是APG1618的烷基鏈長度與十六十八醇烷基接近，有利于插入十六十八醇分子中，形成混晶雙分子層，而APG1214 和APG0810的烷基鏈長度小于十六十八醇，不利于形成混晶雙分子層；另一方面，從HLB值來看，APG1618、APG1214、APG0810三者的HLB值分別是10.5、12～14、14～16，而肉豆蔻酸異丙酯被乳化所需的HLB值為11.5［14］。由此可見，隨著APG1618的減少，體系的HLB值會逐漸增大，導(dǎo)致大于肉豆蔻酸異丙酯所需的HLB值。

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Effects of alkyl polyglycoside emulsifier and com plex formulation on cream m icrostructure and physical stability

LIRong-miao1， GUAN Yong-mei1， WANG Sen2， ZHUWei-feng1 *， HU Li-xia1
（1.Key Laboratory for Modern Preparation of TCM，Ministry of Education；Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 33OOO4，China；2.ZunyiMedical College，Zunyi563OO3，China）

ABSTRACT：AIM To investigate the effects of different ratios ofmixed APG1618 and APG1214，APG0810 on the microstructures of creams and physica1stabi1ities of creams.M ETHODS Themicrostructures of creamswerebook=63,ebook=69examined by po1arized 1ightmicroscope，therma1gravimetric ana1ysis，conductivity va1ue and rheo1ogica1property. Then the stabi1ities of the creamswere investigated bymacro-stabi1itymethod.RESULTS With the reduction of APG1618 proportion，the structure edges of spherica11ame11ar 1iquid crysta1s of creams，with a decrease in number，got 1ess c1ear.The 1ipophi1ic ge1phases and macroscopic stabi1ities of them diminished，butmanifested an increase in conductivity va1ue.CONCLUSION In the comp1ex formu1ations，themicrostructures and physica1stabi1ities of creams compromise with the reduction of APG1618.

KEY WORDS：a1ky1po1yg1ycoside；emu1sifiers；comp1ex formu1ations；creams；microstructures；physica1stabi1ities

*通信作者：朱衛(wèi)豐（1969—），女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向為經(jīng)皮給藥制劑新劑型與新技術(shù)。Te1：（0791）87118614，E-mai1：zwf0322@126.com

作者簡介：李榮苗（1990—），女，碩士，研究方向為中藥外用制劑。Te1：（0791）87118614，E-mai1：rongmiao- 1990@163.com

基金項目：江西省主要學(xué)科學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人培養(yǎng)技術(shù)專項（20123BCB22007）；江西省自然科學(xué)基金（20122BAB205071）

收稿日期：2015-04-14

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.013

中圖分類號：R944

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1528（2016）01-0062-06