蔣卉男，胡　榮，劉卓剛

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XIAP與慢性粒細(xì)胞白血病耐藥的研究進(jìn)展

蔣卉男，胡榮，劉卓剛*

XIAP是凋亡抑制蛋白(IAPs)家族中最重要的抗凋亡蛋白，可以通過抑制Caspases活性，參與調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白泛素化等細(xì)胞功能活動(dòng)，從而對(duì)抗細(xì)胞凋亡?？沟蛲鰴C(jī)制的增強(qiáng)可以使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生凋亡逃逸現(xiàn)象，從而誘導(dǎo)多藥耐藥的發(fā)生。慢性粒細(xì)胞白血病的靶向藥物是研究熱點(diǎn)，但隨著藥物的廣泛應(yīng)用，耐藥基因型也逐漸增多。本文綜述XIAP在慢性粒細(xì)胞白血病耐藥過程中的作用及相關(guān)機(jī)制，為通過調(diào)節(jié)XIAP表達(dá)靶向治療耐藥型慢性粒細(xì)胞白血病患者提供理論依據(jù)。

XIAP；慢性粒細(xì)胞白血?。荒退?/p>

0　引言

凋亡鏈鎖蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP)是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of apoptosis protein，IAPs)家族中作用最強(qiáng)的內(nèi)源性Caspases抑制因子，與多種腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)[1]。細(xì)胞內(nèi)XIAP的高表達(dá)可以干擾細(xì)胞內(nèi)源性與外源性死亡通路，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)于多種凋亡前刺激的抑制性[2]。慢性粒細(xì)胞白血病(Chronic myeloid leukemia，CML)是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，Ph染色體是其特征性細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志，現(xiàn)階段通過酪氨酸激酶抑制劑(TKI)抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性，阻止相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)是治療CML的有效方法[3]。但是隨著靶向藥物的廣泛應(yīng)用，BCR-ABL高負(fù)荷擴(kuò)增、藥物前體活化失敗、細(xì)胞內(nèi)靶酶質(zhì)和量的改變、凋亡受抑等問題層出不窮，耐藥現(xiàn)象日益惡化。因此，探求耐藥機(jī)制、尋求新的治療方案至關(guān)重要。

本文針對(duì)XIAP抗凋亡機(jī)制、XIAP與腫瘤多藥耐藥(Multi-drug resistance，MDR)及P-gp糖蛋白關(guān)系，探討XIAP表達(dá)與CML的關(guān)系，為探求新型靶向藥物提供可能。

1　XIAP的抗凋亡途徑

IAPs家族可抑制Caspase-3、7、9活性調(diào)節(jié)凋亡，通過其特異性BIR(Baculovirus IAP-like repeat)結(jié)構(gòu)域、鋅指泛素酶RING結(jié)構(gòu)域調(diào)節(jié)細(xì)胞分化及存活。其中，BIR結(jié)構(gòu)域含有3個(gè)半胱氨酸、1個(gè)組氨酸序列的鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域，是抑制Caspases活性、發(fā)揮抗凋亡作用不可或缺的結(jié)構(gòu)；RING鋅指結(jié)構(gòu)域有E3泛素連接酶活性，可以催化自身及靶蛋白泛素化降解。XIAP作為IAP家族中最有效的內(nèi)源性Caspases抑制因子，含有3個(gè)BIR結(jié)構(gòu)域和1個(gè)RING結(jié)構(gòu)域，并通過以下幾種途徑對(duì)抗凋亡。

1.1直接抑制Caspases蛋白拮抗凋亡XIAP的BIR1和BIR2結(jié)構(gòu)域的連接區(qū)可以與效應(yīng)性Caspase-3、7的活性中心結(jié)合[4]，競爭性抑制兩者的活性。同時(shí)，BIR2可以與其他相關(guān)蛋白，如Smac/DIABLO間接結(jié)合，并且穩(wěn)定XIAP-Caspase復(fù)合物。BIR3結(jié)構(gòu)域可以結(jié)合Caspase-9的啟動(dòng)子形成異源二聚體，使其喪失催化活性。在發(fā)生誘導(dǎo)凋亡的細(xì)胞中，既往研究發(fā)現(xiàn)，XIAP蛋白被切割成兩個(gè)不同的片段。N端為含有BIR1-連接區(qū)-BIR2的結(jié)構(gòu)域，可以拮抗Fas誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；C端為含有高BIR3和RING鋅指結(jié)構(gòu)的片段，可以拮抗Bax蛋白誘導(dǎo)的凋亡。XIAP的這種蛋白酶切的作用可以適應(yīng)各種不同的凋亡刺激，以調(diào)節(jié)抗凋亡的作用范圍。

泛素化蛋白降解是細(xì)胞發(fā)揮功能、維持正常細(xì)胞周期、激活各種轉(zhuǎn)錄因子、清除折疊錯(cuò)誤蛋白及聚合的大分子蛋白的必要環(huán)節(jié)。XIAP通過RING鋅指結(jié)構(gòu)介導(dǎo)的E3泛素連接酶作用催化自身泛素化和靶分子的泛素化降解[5]?；诖朔核鼗饔?，XIAP還可以特異性靶向降解Caspases蛋白，產(chǎn)生保護(hù)性作用，維持細(xì)胞存活。

1.2通過參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制凋亡XIAP可以在受體介導(dǎo)的信號(hào)通路中參與凋亡。XIAP的BIR結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與成骨蛋白(Bone morphogenic protein，BMP)的相互作用，并通過RING鋅指結(jié)構(gòu)下調(diào)TAK1蛋白，阻止TGF-β蛋白激活JNK1(c-jun N-terminal kinase1，MAPK信號(hào)通路激酶)[6]。JNK1蛋白主要參與細(xì)胞對(duì)應(yīng)激狀態(tài)的生長與增殖，抑制該蛋白的激活，抑制凋亡。

同時(shí)，XIAP可以促進(jìn)NF-κB亞單位p65轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，從而誘導(dǎo)NF-κB通路的活化，保護(hù)細(xì)胞免受TNFα、IL-1、LPS等炎癥因子介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[7]。XIAP參與的其他抗凋亡機(jī)制還包括：與PI3K/Akt信號(hào)通路相互作用[8]；抑制TNF、Fas/CD95和TRAIL等受體，調(diào)節(jié)死亡受體通路介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；還可以通過細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，使細(xì)胞處于休眠狀態(tài)，從而逃避凋亡。

2　XIAP與腫瘤多藥耐藥及P-gp的關(guān)系

腫瘤多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)是指一種藥物作用于腫瘤細(xì)胞而產(chǎn)生耐藥性后，腫瘤細(xì)胞對(duì)未接觸過的、分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制各不相同的其他化療藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象。MDR的產(chǎn)生機(jī)制非常復(fù)雜，研究表明，凋亡逃逸即細(xì)胞抗凋亡能力提高是其重要機(jī)制之一。目前對(duì)MDR產(chǎn)生機(jī)制的研究最深入的是對(duì)耐藥細(xì)胞表達(dá)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵P-gp功能的研究。P-gp是嵌插在細(xì)胞膜上、具有藥物轉(zhuǎn)運(yùn)泵功能、能將疏水親脂性的藥物泵出細(xì)胞外的糖蛋白。通過降低腫瘤細(xì)胞內(nèi)抗癌藥的濃度，導(dǎo)致細(xì)胞毒作用減弱或喪失，產(chǎn)生MDR。同樣，XIAP的質(zhì)和量的異常表達(dá)都可能作用于腫瘤細(xì)胞，拮抗化療藥物毒性，誘導(dǎo)MDR的產(chǎn)生。盡管P-gp與MDR、XIAP與MDR的相關(guān)研究已得到證實(shí)，但是關(guān)于XIAP與P-gp的關(guān)系仍尚未明確。Shi等[9]研究發(fā)現(xiàn)，人表皮癌細(xì)胞系KBv200和乳腺癌耐藥細(xì)胞系MCF-7/Adr相對(duì)于兩者敏感株細(xì)胞，同時(shí)高表達(dá)P-gp和XIAP，并且對(duì)多柔比星、多西紫杉醇、長春新堿高度耐藥。而且，利用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)上調(diào)或者下調(diào)XIAP表達(dá)，均不影響P-gp的表達(dá)。Nakagawa等[10]研究發(fā)現(xiàn)，利用MM細(xì)胞株RPMI8226和其多柔比星耐藥細(xì)胞株DRR比較，耐藥株MDR1及XIAP的表達(dá)均高于敏感株，且兩者表達(dá)趨于平行，共同提示不良預(yù)后。Bao等[11]以阿霉素誘導(dǎo)耐藥的肝細(xì)胞癌耐藥細(xì)胞系HepG2/ADM為研究對(duì)象，利用絲氨酸蛋白酶HtrA1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染方法，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)HtrA1的細(xì)胞系可以通過靶向降低XIAP的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)耐藥，而利用HtrA1逆轉(zhuǎn)劑NVP-LEB748的對(duì)照組細(xì)胞則高表達(dá)XIAP蛋白并發(fā)生耐藥。綜上所述，XIAP的表達(dá)量和活性異常對(duì)MDR的產(chǎn)生均有明顯影響，但其與P-gp的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。

3　XIAP與CML

近年來，CML已從致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)閮H需終身口服藥物即可長期生存的疾病。CML是一種克隆造血干細(xì)胞疾病，其特征為9號(hào)染色體和22號(hào)染色體長臂易位，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，經(jīng)底物磷酸化影響細(xì)胞活性，增強(qiáng)增殖能力，使基質(zhì)黏附力減弱、抗凋亡能力提高而發(fā)病。TKIs的產(chǎn)生阻礙了ATP與Abl1酪氨酸激酶結(jié)合，誘導(dǎo)凋亡，從而靶向治療CML。盡管CML目前在治療方面成效顯著，但仍存在目前無法攻克的問題：①微小殘留病灶在大部分治療有效的患者中仍可檢出，提示體內(nèi)仍存在靜止期的白血病細(xì)胞；②怎樣清除殘留的干細(xì)胞，如何延長患者長期生存和無病生存；③目前仍有10%～15%的患者對(duì)TKIs抵抗，怎樣有效避免這些高?；颊哌^渡到加速期和急變期[12]。

王術(shù)國等[13]收集2008-2010年的71例CML患者，經(jīng)過RT-PCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，XIAP在CML中表達(dá)高于正常人；XIAP在加速期、急變期表達(dá)高于慢性期；XIAP在加速期和急變期表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)染色體核型將患者分為Ph易位組、Ph染色體陰性組、變異異位組，利用RTPCR技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，三組間XIAP表達(dá)無明顯差異，說明XIAP的表達(dá)與Ph染色體無關(guān)。李治國等[14]收集42例CML初診患者、21例非惡性血液病患者、28例初診急性白血病(Acute leukemia，AL)患者，比較XIAP及其相關(guān)因子1(XAF1)在CML中的表達(dá)。結(jié)果顯示，XIAP 在CML進(jìn)展期高于慢性期，而進(jìn)展期表達(dá)與AL組無顯著差異；CML慢性期組XIAP表達(dá)高于非血液病組，而顯著低于AL組。CML進(jìn)展期組的XAF1表達(dá)低于非惡性血液病組及CML慢性期組，而與AL組表達(dá)無顯著差異；CML慢性期組XAF1的表達(dá)低于非惡性血液病組，高于AL組。后續(xù)對(duì)比CML化療前后患者XIAP、XAF1的表達(dá)，結(jié)果顯示，達(dá)到CR的CML患者化療后，XIAP的表達(dá)顯著降低，而未獲得緩解的患者與化療前無顯著差異；而XAF1的表達(dá)結(jié)果相反。上述結(jié)果表明，XIAP與XAF1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，且兩者均可作為CML臨床輔助診斷、分期及預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。Silva等[15]研究顯示，XIAP與P-gp共同表達(dá)提示CML進(jìn)展程度，進(jìn)展期的雙表達(dá)陽性顯著高于慢性期，可以評(píng)估預(yù)后；但XIAP與P-gp的表達(dá)互不相關(guān)。其將K562細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞系加入伊馬替尼后發(fā)現(xiàn)，兩者均存在不同程度的細(xì)胞凋亡，但耐藥細(xì)胞系的凋亡率更低，且利用Annexin V/PI流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，耐藥細(xì)胞系的低凋亡率與P-gp的高表達(dá)密切相關(guān)。Airiau等[16]通過嵌合Bcl-2和Bcl-XL BH3結(jié)構(gòu)域的拮抗劑ABT-737聯(lián)合TKI制劑，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合應(yīng)用可以通過介導(dǎo)線粒體絲氨酸蛋白酶HtrA2/Omi降低XIAP的表達(dá)，同時(shí)提高CML細(xì)胞及其祖細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而提高TKI制劑的藥效并逆轉(zhuǎn)耐藥。上述結(jié)果表明，XIAP對(duì)于CML的進(jìn)展及預(yù)后起到了重要作用，同時(shí)，抑制XIAP表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)耐藥。

4　展望

XIAP可以導(dǎo)致白血病細(xì)胞耐藥，因此，通過抑制XIAP的作用，可以誘導(dǎo)Caspase介導(dǎo)的凋亡，從而逆轉(zhuǎn)耐藥。Hu等[17]利用CML細(xì)胞株K562及其耐藥株K562/D研究發(fā)現(xiàn)，XIAP小分子抑制劑Embelin能夠劑量-時(shí)間依賴性地導(dǎo)致細(xì)胞失活，抑制細(xì)胞增殖，而且能夠使線粒體膜去極化、抑制XIAP的表達(dá)，誘導(dǎo)Caspase-9的激活。表明抑制XIAP表達(dá)水平，可以提高凋亡并有效逆轉(zhuǎn)CML耐藥。目前已知的XIAP抑制劑大致包括2種類型：①在核酸水平抑制XIAP，應(yīng)用反義技術(shù)、RNA干擾技術(shù)等將XIAP mRNA互補(bǔ)的核苷酸導(dǎo)入惡性腫瘤細(xì)胞，抑制蛋白翻譯，從而誘導(dǎo)降解。與以腺病毒為媒介轉(zhuǎn)導(dǎo)反義XIAP比較，反義寡核苷酸更安全，且易于使用。在膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌、急性髓細(xì)胞白血病、前列腺癌等多種腫瘤細(xì)胞系研究中[18-19]，XIAP反義寡核苷酸作用于耐藥細(xì)胞，均可以下調(diào)XIAP mRNA水平，導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)藥物增敏。另外，雙鏈RNA在體內(nèi)被加工成的小片段干擾RNA(siRNA)可以與胞內(nèi)RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物蛋白結(jié)合，識(shí)別并降解目的RNA。Seca等[20]利用siRNA下調(diào)K562及其耐藥株K562/D細(xì)胞中XIAP和P-gp的表達(dá)，結(jié)果顯示，靶向降低XIAP及P-gp會(huì)增加K562/D細(xì)胞對(duì)伊馬替尼的療效。另外，XIAP的5′IRES序列可以誘導(dǎo)XIAP mRNA在化療、放療等應(yīng)激反應(yīng)下的翻譯表達(dá)而抵抗凋亡，有待開發(fā)為逆轉(zhuǎn)MDR的有力工具。②在蛋白水平抑制XIAP。XIAP天然存在3種負(fù)調(diào)節(jié)因子：XAF1、Smac/DIABLO、Omi/HtrA2，三者均可以抑制XIAP的表達(dá)、誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥。Maia等[21]研究顯示，LQB-118在長春新堿敏感的K562細(xì)胞及其耐藥株K562-Lucena細(xì)胞中，均可以誘導(dǎo)凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥，并且與其顯著抑制XIAP、survivin、P-gp密切相關(guān)。另外，一些小分子天然生物提取物有抑制XIAP的作用，且不良反應(yīng)較小。牛角瓜苷是從馬利筋中提取的一種藥物成分，Wang等[22]將其作用于K562細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)牛角瓜苷可以劑量-時(shí)間依賴性抑制K562細(xì)胞增殖，并使其停留于G2/M期，下調(diào)XIAP、survivin表達(dá)和抑制p-Akt、NF-κB等生存通路，從而誘導(dǎo)凋亡起到抗腫瘤作用。Embelin也是一種中藥提取物，可以特異性抑制XIAP而提高K562細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞K562/D細(xì)胞的凋亡。硼替佐米作為一種蛋白酶體抑制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤患者，并得到了較好的療效。趙潔等[23]利用硼替佐米作用于CML急變期原代細(xì)胞，結(jié)果顯示，耐伊馬替尼CML急變期原代細(xì)胞高表達(dá)XIAP基因，硼替佐米可以抑制XIAP的表達(dá)而增加凋亡、逆轉(zhuǎn)耐藥?？紤]硼替佐米可能通過抑制NF-κB通路，使其激活產(chǎn)物不能轉(zhuǎn)移到核內(nèi)上調(diào)XIAP的表達(dá)，間接降低XIAP。

XIAP作為IAPs家族中最強(qiáng)的抗凋亡因子，在多種腫瘤細(xì)胞中呈高度表達(dá)，且與MDR密切相關(guān)。本文就XIAP的抗凋亡機(jī)制、與MDR及P-gp關(guān)系兩個(gè)方面引出XIAP與CML的關(guān)系，探討通過抑制XIAP表達(dá)提高CML細(xì)胞逆轉(zhuǎn)耐藥的抑制劑的作用。期待隨著對(duì)XIAP研究的不斷進(jìn)展，XIAP的靶向抑制治療可以進(jìn)入到臨床治療階段，為逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞多藥耐藥提供新的前景和希望。

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Advances of research on XIAP and chronic myeloid leukemia

JIANG Hui-nan,HU Rong,LIU Zhuo-gang*

(Department of Hematology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

XIAP,as the most important anti-apoptotic protein,can inhibit the Caspases to confront apoptosis by regulating signal pathways and ubiquitination.It can induce the multidrug resistance via enhancing anti-apoptotic mechanisms.Chronic myeloid leukemia (CML) is well known by its plenty of targeting drugs,and the drug-resistant types will increase when being largely used.This paper reviews the corresponding mechanisms of XIAP in drug-resistance of CML,providing evidence for rational application of XIAP targeting treatment according to the various mechanisms.

XIAP;Chronic myeloid leukemia;Drug-resistance

2015-12-09

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院血液科，沈陽 110004

10.14053/j.cnki.ppcr.201608031