侯蓓蓓 綜述，余 茜 審校

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 610072)

磁刺激對神經(jīng)系統(tǒng)疾病中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達的影響研究進展

侯蓓蓓1綜述，余 茜2審校

(1.四川醫(yī)科大學，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院康復(fù)科，四川 成都 610072)

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是利用電磁感應(yīng)原理非侵入性地刺激大腦皮層，從而改變刺激部位及與刺激部位存在解剖連接部位的腦組織興奮性的生物學技術(shù)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)素家族之一，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以往研究證實MS可通過磁場的變化而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生生物電效應(yīng)，進而影響神經(jīng)細胞的代謝和蛋白質(zhì)的合成。本文主要綜述了MS的作用機理及其對BDNF表達影響的研究，以為未來相關(guān)研究提供參考。

磁刺激；神經(jīng)系統(tǒng)；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

磁刺激(magnetic stimulation，MS)是1985年由Barker和他的團隊發(fā)明的一種神經(jīng)生理學技術(shù)[1]，并首先誘導(dǎo)出運動誘發(fā)電位。近年來因其在腦卒中、抑郁癥、帕金森、血管性癡呆等疾病的治療中取得了明顯效果，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的康復(fù)治療中[2]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)是神經(jīng)營養(yǎng)素家族成員之一，已經(jīng)被證實能促進多種神經(jīng)元的存活，參與神經(jīng)元的損傷修復(fù)，與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。以往研究證實MS可通過磁場變化轉(zhuǎn)換為生物電效應(yīng)而影響B(tài)DNF的表達。本文就MS的作用機理及對神經(jīng)系統(tǒng)疾病中BDNF表達影響的相關(guān)研究情況予以簡單綜述，為MS在腦血管疾病的治療及康復(fù)等臨床應(yīng)用提供參考。

1 MS原理及其對大腦的作用

1.1 MS的原理 MS用于大腦區(qū)域治療的原理是基于法拉第定律線圈通電時磁場感應(yīng)產(chǎn)生的實變電流，即實變磁場通過對置在的大腦皮層的脈沖線圈產(chǎn)生電流而對大腦相應(yīng)的區(qū)域產(chǎn)生作用[3]，使中樞神經(jīng)突觸細胞去極化，激發(fā)突觸末端神經(jīng)活動，從而引起一系列腦內(nèi)代謝、神經(jīng)電位活動等生理功能反應(yīng)的效應(yīng)。其刺激模式主要有單脈沖 (sTMS)、雙脈沖(pTMS)和重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)三種。通常認為刺激頻率≤1 Hz的為低頻刺激，≥1 Hz的為高頻刺激。低頻刺激能抑制局部大腦皮質(zhì)，降低大腦皮質(zhì)的興奮性，高頻刺激則能易化局部神經(jīng)元，增加大腦皮質(zhì)的興奮性。相關(guān)研究證實rTMS可影響大腦的多個功能區(qū)域，例如：記憶、情緒、運動、言語、注意力等區(qū)域[4]。大腦兩半球之間相互抑制，處于平衡狀態(tài)。當一側(cè)受損時，對側(cè)半球的抑制狀態(tài)缺失，將導(dǎo)致未受損側(cè)半球興奮性增高，受損側(cè)的抑制加重。MS治療時，應(yīng)用于不同的刺激頻率作用于治療區(qū)域，將會產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)。如對于中風患者，可使用低頻刺激作用健側(cè)大腦區(qū)域，抑制健側(cè)大腦的過度興奮狀態(tài)，而高頻刺激則作用于患側(cè)，增強患側(cè)大腦的興奮性。低頻rTMS可改善大腦半球之間、大腦半球內(nèi)部之間功能相關(guān)區(qū)域之間的重組[5]。此外長時程低頻rTMS可以逐漸提高皮層腦血流量及腦代謝率的耗氧量[6]。高頻磁刺激治療大鼠腦缺血再灌注模型時發(fā)現(xiàn)，其通過阻斷細胞凋亡、維持缺血區(qū)葡萄糖的利用，能縮小腦梗死體積及改善缺血再灌注模型鼠的神經(jīng)功能預(yù)后[7]。MS應(yīng)用于腦組織的機理推測為通過神經(jīng)生物效應(yīng)改善腦部血氧含量、調(diào)節(jié)大腦半球內(nèi)部之間的功能及阻斷細胞凋亡等。

1.2 MS對大腦的作用 MS在臨床及科研中主要用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和研究。其刺激大腦產(chǎn)生的作用主要有：①興奮局部神經(jīng)產(chǎn)生動作電位、運動誘發(fā)電位(MEP)；②干擾大腦功能；③影響神經(jīng)遞質(zhì)分泌，基因表達；④調(diào)節(jié)神經(jīng)可塑性和大腦的興奮性；⑤促進BDNF的分泌，增加神經(jīng)營養(yǎng)；⑥雙向調(diào)節(jié)腦血流、能量、代謝；⑦調(diào)節(jié)大腦工作節(jié)率和共振頻率。MS是腦科學中唯一確定因果關(guān)系的無創(chuàng)方法。

2 MS對神經(jīng)系統(tǒng)疾病BDNF的影響

2.1 MS對腦缺血BDNF的影響 BDNF參與腦缺血損傷的保護過程[8]，其能對抗腦缺血，保護神經(jīng)元，促進神經(jīng)元修復(fù)。電刺激可以增加腦血流量，上調(diào)化學物質(zhì)的釋放，以激活并營養(yǎng)神經(jīng)元[9]。電磁相互轉(zhuǎn)換，可以推測MS將影響腦血流量，增加神經(jīng)細胞的代謝。

腦缺血后BDNF的上調(diào)是否與BDNF的基因型、相應(yīng)的信號通道，其它細胞因子等有關(guān)？有學者通過臨床實驗發(fā)現(xiàn)亞急性腦卒中患者經(jīng)過10 Hz 1000脈沖/天，共10天的rTMS治療后，患者上肢運動功能情況均有改善，但攜帶BDNF Val/Val基因型的患者較攜帶Met allele的患者上肢運動功能改善情況更顯著[10]。由此可推測，磁刺激是通過上調(diào)該病患者腦組織受損區(qū)BDNF的表達而改善卒中后上肢運動功能障礙的，其治療效果與患者所攜帶的BDNF基因型有一定的關(guān)系。類似地,有學者深入研究發(fā)現(xiàn)慢性中風患者經(jīng)過rTMS治療后，個體對磁刺激的神經(jīng)反應(yīng)受BDNF Val66Met多態(tài)性的影響[11]。高頻rTMS 能促進腦缺血后海馬 VEGF、BDNF表達，并通過PKA-CREB 信號通路的調(diào)節(jié)來實現(xiàn)，最終引起 NSCs 的增殖。但rTMS 對 VEGF、BDNF 表達影響的長期效應(yīng)還有待于進一步研究[12]。Zhang等研究發(fā)現(xiàn)，0.5 Hz 1.33 T的TMS能促進腦梗死大鼠梗死側(cè)皮質(zhì)c-Fos 和BDNF的表達，因此推測rTMS可通過誘導(dǎo)c-Fos的表達來促進梗死側(cè)皮質(zhì)BDNF的表達，以對腦梗死區(qū)域發(fā)揮神經(jīng)保護效應(yīng)[13]。LU等對40名存在記憶功能障礙的卒中患者予以低頻rTMS治療，治療組患者的記憶功能有明顯改善。在治療的3天后，磁刺激組患者的BDNF水平下降，而假刺激組BDNF表達水平增高。推測低頻rTMS可能通過多種途徑改善卒中后記憶功能，可能涉及基因多態(tài)性和一些神經(jīng)基因，但不是通過提高BDNF的表達水平[14]。磁刺激對腦缺血后BDNF的上調(diào)，與BDNF的基因型、相應(yīng)的信號通道及其它細胞因子等有一定的關(guān)系。但對于磁刺激促進腦缺血后BDNF的上調(diào)是否與患者所攜帶的BDNF的基因型有關(guān)，仍有待于進一步研究后確認。

2.2 磁刺激對抑郁癥BDNF的影響 抑郁癥不易治愈，發(fā)病率、致死率較高。通常認為大腦皮質(zhì)前額葉背外側(cè)區(qū)參與情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，在理論上，通過改善患者的前額葉背外側(cè)區(qū)功能可以改善患者的情緒障礙[15]。近年來國內(nèi)外專家學者深入研究，發(fā)現(xiàn)BDNF可能參與抑郁癥的發(fā)生和發(fā)展過程。TMS早期主要用于部分對抑郁藥抵抗的患者，隨著研究的深入逐漸應(yīng)用于初次發(fā)病的患者。常設(shè)參數(shù)為高頻刺激：頻率3～20 Hz，強度為80%～110%運動閾值，5天至5周為一療程，主要用于左側(cè)前額葉背外側(cè)，低頻主要用于刺激右側(cè)前額葉背外側(cè)，頻率在0.5～1 Hz之間[16]。

磁刺激應(yīng)用于抑郁癥治療的電磁轉(zhuǎn)換作用使其可能具有如下效應(yīng)：通過額葉-扣帶回-皮質(zhì)下核團神經(jīng)回路激活扣帶回、殼核、海馬和丘腦，通過胼胝體激活對側(cè)相應(yīng)區(qū)域，增強中腦邊緣系統(tǒng)和紋狀體區(qū)域的多巴胺釋放，提高患者血清中的BDNF水平[15]。抑郁癥患者海馬區(qū)BDNF的含量較正常人有所降低。該病患者中樞BDNF含量回升后，其癥狀有明顯緩解[17]。Yukimasa等研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者經(jīng)過rTMS治療好轉(zhuǎn)后其血漿BDNF濃度明顯升高[18]。Marianne等[19]研究證實長期rTMS可增加抑郁模型鼠大腦特定區(qū)域的BDNF mRNA的表達。作用機理類似于抗抑郁藥及電休克療法的治療作用。因此可推測，磁刺激作用于大腦特定區(qū)域能促進BDNF水平的表達而達到改善抑郁癥患者病情的目的。但其對抑郁癥治療的具體作用機制至今仍不明確[16]。

LauraGedge等[20]通過單盲法對29名重度抑郁癥耐藥患者分別進行電休克療法和rTMS治療比較，發(fā)現(xiàn)二者的臨床療效可能不是通過改變患者血清BDNF的水平而體現(xiàn)出來。該結(jié)果與某些學者的研究相一致，即電驚厥療法雖能降低重度抑郁癥患者的抑郁程度，但不能影響該類患者的血清BDNF的水平。同時，推測在該研究中，重度抑郁癥患者血清BDNF的水平變化確實發(fā)生過，但要觀察到這種變化需要更長的時間，而不是定格在治療后的一周時間左右觀察。

2.3 MS對帕金森(idiopathic Parkinson’s disease，PD)患者BDNF的影響 BDNF在大腦可塑性和多巴胺能神經(jīng)元的生存中是一個關(guān)鍵的蛋白，特別是后者[21]。其對多巴胺能神經(jīng)元有保護作用[22]，上調(diào)黑質(zhì)BDNF表達可能是治療PD的有效策略之一。rTMS是近年來治療PD的新技術(shù)，可改善PD患者的運動障礙[23，24]。Lee 等發(fā)現(xiàn)PD模型鼠予以10 Hz 20 分鐘/天、連續(xù)4周的磁刺激治療后，BDNF、血管生長因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子表達水平、行為學功能改善均較未經(jīng)rTMS處理組明顯?？偨Y(jié)得出rTMS治療可改善PD動物模型的運動功能和DA神經(jīng)元的存活，提示rTMS治療的神經(jīng)保護作用，可能與上調(diào)PD動物模型的BDNF、血管生長因子、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子有關(guān)[25]。Mller等[26]研究發(fā)現(xiàn)rTMS可促進海馬CA3區(qū)、CA3c區(qū)、顆粒細胞層，以及在頂葉和梨狀皮質(zhì)中BDNF mRNA表達顯著增加。Funamizu等[27]對PD大鼠模型實驗則發(fā)現(xiàn)，rTMS可促進大鼠特定腦區(qū)BDNF的表達而發(fā)揮神經(jīng)保護作用。董巧云等證實rTMS可以提高PD小鼠模型黑質(zhì)區(qū)BDNF蛋白表達，表明rTMS可能通過促進BDNF合成而有效減緩多巴胺能神經(jīng)元的退行性變化，從而發(fā)揮神經(jīng)保護作用[28]。因此，作者推測rTMS可能通過影響特定腦區(qū)神經(jīng)元的活動，上調(diào)BDNF的表達而發(fā)揮其神經(jīng)保護作用。

2.4 MS對血管性癡呆(vascular dementia，VaD)BDNF的影響 VaD的病灶涉及額葉、顳葉及邊緣系統(tǒng)，或病灶損害了足夠容量的腦組織，導(dǎo)致記憶、注意、執(zhí)行功能和語言等高級認知功能的嚴重受損。迄今為止，涉及rTMS治療VaD的研究比較少，其假設(shè)的機制也不清楚[29]。王菲等[30]對血管性癡呆模型大鼠分別用0.5 Hz和5 Hz的磁刺激治療，發(fā)現(xiàn)治療組海馬CA1區(qū)BDNF的表達與模型組及正常組相比均較高。推測rTMS通過其磁場的生物學效應(yīng)促進大鼠海馬CA1區(qū)BDNF的表達，但并未發(fā)現(xiàn)低頻刺激與高頻刺激之間的差異。張小喬等用0.5 Hz rTMS雙側(cè)刺激VaD 模型大鼠，發(fā)現(xiàn)rTMS 能改善 VaD 大鼠學習記憶功能，推測機制與上述實驗結(jié)論相似即 rTMS能促進海馬 CA1 區(qū) BDNF 的表達，改善血管性癡呆鼠的學習記憶能力，與恢復(fù)海馬膽堿能系統(tǒng)活性有關(guān)[31]。Wang等[32]發(fā)現(xiàn)Vad大鼠經(jīng)過rTMS預(yù)處理后，海馬CA1區(qū)BDNF、TrkB mRNA及SYN表達水平明顯升高，學習記憶能力增強。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對VaD有恢復(fù)治療，可能與其促進海馬CA1區(qū)BDNF的上調(diào)有關(guān)。

3 MS使用的安全性

Kreuzer等通過實驗證實，低頻rTMS在臨床應(yīng)用時具有良好的安全性及耐受性[33]。David等[34]在對癲癇患者的研究治療中使用50 Hz亞閾值的rTMS結(jié)果表明，該頻率在對于癲癇患者未來的治療試驗中是安全和可行的。Nuray等[35]對慢性中風者予以1個20 Hz的20分鐘rTMS，結(jié)果表明盡管該刺激強度及刺激頻率可輕微提高患者的收縮壓，但對于慢性中風患者功能障礙區(qū)的治療是安全的。由于皮膚、皮下組織和顱骨的電阻率遠大于腦部神經(jīng)，TMS 治療時只有極微小的電流通過頭皮和顱骨，受試者基本無不適感覺，有較好的安全保障[36]。臨床治療時，對于接受治療者應(yīng)嚴格篩查，如孕婦、癲癇患者、腦內(nèi)有永久性的金屬植入物或裝有心臟起搏器的患者，應(yīng)禁用或慎用高頻 TMS?；颊呓邮苤委煏r一般都要帶上耳罩，以防對其聽力造成影響。

目前關(guān)于TMS治療過程中產(chǎn)生的副作用報告較少。單脈沖的、低頻 TMS 治療時作用相對較安全，主要不良反應(yīng)會使患者產(chǎn)生輕微的頭痛。但只要遵循一定的刺激參數(shù)，并不會對大腦組織產(chǎn)生損傷[36]。重復(fù)性、高頻 TMS 研究中報告的副反應(yīng)略多，主要是可引發(fā)某些患者的癲癇、頭暈、耳鳴等。磁刺激使用的主要限制因素是誘發(fā)癲癇[37]。

4 小結(jié)

MS是一種無痛、無創(chuàng)、快捷的神經(jīng)電生理技術(shù)，其作用于大腦產(chǎn)生的生物電效應(yīng)影響B(tài)DNF的表達，既往臨床及基礎(chǔ)研究已提供了證據(jù)。但目前仍存在一些問題，磁刺激作用時選用的頻率、強度、刺激間歇、持續(xù)時間、單側(cè)刺激還是雙側(cè)刺激，不同的刺激參數(shù)及刺激區(qū)域反應(yīng)可能不同。BDNF能夠促進神經(jīng)元的存活、分化、樹突和軸突的生長，在調(diào)節(jié)突觸的可塑性中起關(guān)鍵作用[38]?？煞駥⒋糯碳さ闹委熥饔门cBDNF代謝釋放的機理結(jié)合起來[39]，明確作用的細胞和分子機制，為治療神經(jīng)及精神疾患提供合理的個體化治療方案[40]，仍有待于神經(jīng)科學工作者的深入研究。

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Research progress of the effect of magnetic stimulation on the expression of BDNF in nervous system diseases

HOU Bei-bei，YU Qian

R 741.05

B

1672-6170(2016)01-0144-04

2015-07-08；

2015-10-28)