李婭君，王多姿，黃慧英，郭富強(qiáng)△

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；3.四川省樂山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 樂山 614000)

△通訊作者

心房顫動(dòng)與缺血性卒中相互關(guān)系的研究進(jìn)展

李婭君1，王多姿2，黃慧英3，郭富強(qiáng)2△

(1.四川醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；3.四川省樂山市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 樂山 614000)

心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是最為常見的心律失常，也是缺血性卒中的重要原因。隨著年齡的增加，房顫與其死亡率和缺血性卒中的發(fā)病率升高明顯相關(guān)。房顫引起的腦卒中具有梗死面積大、患者病情重、死亡率高等特點(diǎn)，其危險(xiǎn)分層模式主要包括CHADS2和CHA2DS2-VASc，后者較前者更加方便指導(dǎo)醫(yī)生是否使用抗凝劑。房顫后發(fā)生缺血性卒中的機(jī)制可能與高凝狀態(tài)及血液中一些相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志有關(guān)。房顫引起的卒中是可以進(jìn)行有效的預(yù)防并可以大大減少其死亡率及致殘率，減輕社會(huì)和家庭沉重的負(fù)擔(dān)。本文就心房顫動(dòng)與缺血性卒中的相互關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

心房顫動(dòng)；缺血性卒中；危險(xiǎn)因素；機(jī)制；預(yù)防

腦卒中是導(dǎo)致成人殘疾的重要原因，也是全球排名第二的死亡原因。缺血性卒中占其中的60%～70%，按照急性腦卒中Orgl10172治療試驗(yàn)(TOAST)病因分型，心源性腦卒中約占20%[1]。心房顫動(dòng)(簡稱房顫)是臨床相關(guān)最常見的心律失常[2]，是心源性卒中最為常見的原因，約占50%左右。研究表明房顫可使卒中風(fēng)險(xiǎn)增加5倍[3]，并且房顫與非房顫相關(guān)的卒中比較，房顫患者卒中的死亡率較高，有更嚴(yán)重的致殘率、更長的住院時(shí)間及更差的功能恢復(fù)[4]，給公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來重大的負(fù)擔(dān)。本文就將對房顫與缺血性卒中的相關(guān)研究做綜述。

1 房顫和卒中的患病率

房顫患病率在發(fā)展中國家增加很明顯，預(yù)計(jì)2050年，委內(nèi)瑞拉的房顫患者人數(shù)將從目前的23萬增加到100萬以上；在印度將從500萬增加到750萬；而在中國60歲以上的房顫患病率預(yù)計(jì)要增加到900萬[5]。在房顫增加的同時(shí)，腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也在增加[6]，全球范圍內(nèi)，腦卒中死亡人數(shù)2005年為600萬，預(yù)計(jì)2030年增加到800萬。這些數(shù)據(jù)說明在未來的幾十年，由房顫引起的卒中將急劇增加。

2 房顫相關(guān)性缺血性卒中的危險(xiǎn)因素

心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)工作組及Ron等對房顫患者缺血性卒中的危險(xiǎn)因素的Meta分析顯示[7，8]，最常見的危險(xiǎn)因素是心力衰竭、高血壓、糖尿病、年齡、既往卒中或者短暫性腦缺血發(fā)作[9]。房顫患者危險(xiǎn)因素越多，發(fā)生缺血性卒中的概率越大。

近年來女性被認(rèn)為也是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)薈萃分析探討女性是否作為房顫相關(guān)性卒中的危險(xiǎn)因素而納入17項(xiàng)研究[4]，結(jié)果顯示：女性房顫患者較男性發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)高1.31倍，尤其是老年女性，提示房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)，女性應(yīng)作為一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素被考慮。女性房顫患者卒中發(fā)病率高的原因可能與更年期的女性雌激素水平和雌激素受體會(huì)嚴(yán)重減少有關(guān)，這些改變有助于炎性細(xì)胞因子在血液中高凝狀態(tài)的形成，易形成血栓而導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[10]。另外，一項(xiàng)來自荷蘭超過100萬人的死亡報(bào)告登記研究表明[11]：年齡45～59歲的男性死于心腦血管疾病的較女性多，因此女性長壽的人數(shù)相對多，而房顫患者在年齡較大的人群中常見，說明女性房顫患者較男性比例高，間接說明發(fā)生房顫相關(guān)的缺血性卒中女性多。另外Nadeem等[12]將患者分為慢性阻塞性肺疾病組、房顫組、房顫+慢性阻塞性肺疾病組，對他們進(jìn)行隨訪統(tǒng)計(jì)，缺血性卒中在三組的發(fā)病率分別為11.8%、29.8%、39.7%，提示慢性阻塞性肺疾病可能增加房顫患者發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)性。

3 房顫患者發(fā)生缺血性卒中的機(jī)制

房顫引起的缺血性卒中最常見是左房血栓脫落栓塞血管，該類型約占房顫引起缺血性卒中所有原因中五分之一[13]。左心房盲端的通道是左心耳(LAA)，左心耳有一個(gè)狹長的入口，這一解剖特點(diǎn)使得在此的血流減少，并且狹長的缺口在血流沖擊下造成心房逐漸擴(kuò)張[14]。而房顫患者，特別是陣發(fā)性房顫將導(dǎo)致左心房血流動(dòng)力學(xué)的改變，血流速度的降低，在左心耳處易形成血栓[15]。還有研究顯示在房顫患者左心房會(huì)有更多的膠原蛋白沉積和心肌纖維化增加[16]，這些結(jié)構(gòu)改變都有助于血栓形成。一些炎癥介質(zhì)如IL-6、C-反應(yīng)蛋白也被證實(shí)與房顫相關(guān)性卒中的發(fā)生率呈正相關(guān)[17]。在對423例非瓣膜性房顫患者隨訪發(fā)現(xiàn)：94例發(fā)生腦血管事件，將他們與未發(fā)生腦血管事件的患者比較，血清中血管性假血友病因子[18]和可溶性E選擇素明顯高于對照組(P< 0.001)，提示二者對房顫患者血栓形成有重要意義[19]。研究表明：房顫患者中凝血酶原片段1+2、凝血酶抗凝血酶復(fù)合物、D-二聚體、β血小板球蛋白等升高，它們均與血栓形成有著重要聯(lián)系[20]。另外一些血液標(biāo)志物NT-proBNP和肌鈣蛋白I[21]也與血栓形成發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。在ROCKETAF試驗(yàn)中肌酐清除率(Ccr)的降低可獨(dú)立預(yù)測非瓣膜性房顫患者血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[22]。最近以色列一項(xiàng)對30961例房顫患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值增高與缺血性卒中的發(fā)病有直接關(guān)系[23]。這一大型研究還發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度不僅與房顫患者卒中發(fā)生的發(fā)病率相關(guān)，并且可以提高預(yù)測卒中發(fā)病的精確性[24]。

4 房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)評估

房顫相關(guān)性缺血性腦卒中的幾項(xiàng)中風(fēng)危險(xiǎn)因素已經(jīng)被用來制定中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測工具[25，26]。在2010年AHA/ACC/ESC聯(lián)合公布心房顫動(dòng)指南中，房顫患者腦卒中和血栓栓塞危險(xiǎn)分層較常用的是CHADS2評分(包括近期心力衰竭病史、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)。各項(xiàng)評分為1分)。2010年后在CHADS2評分的基礎(chǔ)上形成了CHA2DS2-VASc評分(在以往模型基礎(chǔ)上≥75歲評2分、血管疾病評1分、女性評1分、既往腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史評2分)。因此CHADS2評分為0分的低?；颊撸贑HA2DS2-VASc評分中可能為0～3分，這進(jìn)一步量化了真正的低危風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)這兩種模型評估房顫患者中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)所提出的抗凝方案各指南有不同。2014 AHA/ACC/HRS房顫管理指南[27]指出CHA2DS2-VASc評分=1，可考慮不抗栓或抗栓；得分≥2，口服抗凝治療。一項(xiàng)最新的綜述把幾個(gè)房顫指南進(jìn)行了總結(jié)，認(rèn)為用CHA2DS2-VASc評分，房顫患者至少有1個(gè)中風(fēng)危險(xiǎn)因素(僅為女性這一項(xiàng)指標(biāo)，而無其他危險(xiǎn)因素的除外)都應(yīng)啟動(dòng)口服抗凝劑治療。

5 預(yù)防與治療

減少房顫相關(guān)性缺血性卒中的發(fā)病率，關(guān)鍵在于提前預(yù)防，早發(fā)現(xiàn)早預(yù)防才能有較好的預(yù)后，首先就是要控制好相關(guān)危險(xiǎn)因素(血壓、血糖、血脂、心力衰竭等)。其次復(fù)律治療上有藥物復(fù)律、電復(fù)律，還可以選擇手術(shù)治療，如導(dǎo)管消融術(shù)及左心耳封堵術(shù)或切除術(shù)。但最重要的預(yù)防是抗栓治療。

5.1 藥物治療

5.1.1 抗血小板治療 依據(jù)2010年AHA/ACC/ESC聯(lián)合公布心房顫動(dòng)指南，不是所有的患者都應(yīng)該使用抗凝藥物。除了一些低危患者外，還有一些患者由于不耐受抗凝藥物，或擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)或不愿意進(jìn)行手術(shù)治療等多種原因而不能抗凝治療，應(yīng)該使用抗血小板的藥物抗聚。但AVERROES試驗(yàn)中有禁忌而不能夠使用華法林的5999例房顫患者，阿哌沙班較阿司匹林可以降低50%的卒中風(fēng)險(xiǎn)[28]。ACTIVE W試驗(yàn)提示華法林及雙重抗血小板預(yù)防房顫相關(guān)性卒中，如果中途就停止服藥，雙重抗血小板明顯沒有華法林臨床效益好，而且比單一抗聚有更高風(fēng)險(xiǎn)出血[29]。因此，阿司匹林不適合房顫相關(guān)性卒中的高危人群。

5.1.2 抗凝治療 抗凝治療是房顫相關(guān)性缺血性卒中的重要預(yù)防措施。AHA/ACC/HRS也強(qiáng)調(diào)使用口服抗凝藥來進(jìn)行房顫相關(guān)性缺血性卒中的預(yù)防[27]?？鼓乃幬锇▊鹘y(tǒng)的抗凝藥(如華法林)和新型的口服抗凝藥(如直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群，Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)。①傳統(tǒng)的抗凝藥：華法林抗凝已經(jīng)有60年的歷史，它是房顫患者主要的抗凝藥物。一項(xiàng)Meta分析比較華法林與安慰劑有效性的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：華法林的總體療效要明顯高于安慰劑，而且使卒中風(fēng)險(xiǎn)下降了64%[8]。但華法林起效慢、治療窗窄、依賴細(xì)胞色素P450代謝，且和藥物、食物有一定的相互作用[30，31]，需要經(jīng)常、定期的監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和劑量調(diào)整[32]等多種因素也限制了它在房顫患者中的廣泛使用。②新型抗凝藥：新型抗凝藥與華法林相比，不用測定INR值，更方便。一項(xiàng)Meta分析中，58541例房顫患者納入研究，結(jié)果表明：和華法林組比較，新型口服抗凝劑在最終降低卒中和全身性栓塞方面有顯著益處[33]。2011年ACCF/AHA/HRS推薦達(dá)比加群為房顫相關(guān)性缺血性卒中的預(yù)防用藥[34]。一項(xiàng)對RE-LY，ROCKET AF，ARISTOTLE，和ENGAGE AF-TIMI試驗(yàn)研究進(jìn)行總結(jié)分析顯示42411例患者接受新型抗凝藥，29272例患者接受華法林治療，前者中風(fēng)或全身性栓塞事件較華法林組顯著降低19%，而出血性卒中及全因死亡率也顯著降低(P< 0.001)[35，36]，但是消化道出血較華法林組卻有增加[33]。

在SPRINT-AF研究中936例連續(xù)登記的非瓣膜性房顫患者中，有782例經(jīng)抗凝藥物治療，其中華法林使用率占53.2%，新型口服抗凝劑是46.8%。在一項(xiàng)研究中抗凝患者從2009年的88萬人至2014年的172萬人，其中使用新型抗凝劑和華法林的比例基本相同[37]。Mazzone[31]等對2009～2013年連續(xù)登記的3379例非瓣膜性房顫患者的研究調(diào)查中，有54%的患者使用口服抗凝劑治療。Patel等[32]研究也說明目前房顫患者抗凝劑使用率變化不大，但抗凝劑的選擇有向新型抗凝藥物方向發(fā)展的趨勢。但新型抗凝藥的治療費(fèi)用較華法林高[38]，阻礙了患者的選擇。以上數(shù)據(jù)均為國外使用新型抗凝藥物的數(shù)據(jù)，由于新型抗凝藥物均來自國外，目前國內(nèi)還沒有大規(guī)模的研究和分析。

5.2 非藥物治療

5.2.1 導(dǎo)管消融術(shù) 導(dǎo)管消融術(shù)作為復(fù)律的一種手段，在控制心律失常及改善生活方面有一定的優(yōu)勢[39]。在2014 AHA/ACC/HRS房顫指南推薦[27]，對至少1種I類或III類抗心律失常藥物無效或不耐受的有癥狀陣發(fā)性房顫，可以使用經(jīng)導(dǎo)管消融(IA級推薦)。但導(dǎo)管消融術(shù)仍存在較高的復(fù)發(fā)率。

5.2.2 左心耳封堵術(shù) 左心耳是近年來越來越成熟的預(yù)防房顫患者血栓形成的手術(shù)。通過封堵左心耳達(dá)到預(yù)防血栓的形成。2012 ESC房顫指南已經(jīng)推薦房顫相關(guān)性缺血性卒中需服用口服抗凝劑，如有口服抗凝藥物禁忌或者有高出血風(fēng)險(xiǎn)可選擇左心耳封堵術(shù)[40]。左心耳封堵術(shù)缺少隨機(jī)對照研究，其安全性和有效性也少有報(bào)道。隨著左心耳封堵術(shù)進(jìn)一步研究及多中心試驗(yàn)，將有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)出現(xiàn)，驗(yàn)證此手術(shù)對房顫相關(guān)性卒中的預(yù)防作用。

6 結(jié)語

房顫相關(guān)性缺血性卒中仍有較高的患病率、發(fā)病率、致殘率和死亡率，我們需要做好風(fēng)險(xiǎn)管理，控制好相關(guān)危險(xiǎn)因素，積極做好一級預(yù)防，合理選擇藥物和手術(shù)治療，避免房顫患者血栓形成后導(dǎo)致重癥卒中發(fā)生，減輕家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。

[1] Wessler BS，Kent DM.Controversies in cardioembolic stroke[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2015，17(1)：358.

[2] Stewart S.Population prevalence，incidence，and predictors of atrial fibrillation in the Renfrew/Paisley study[J].Heart，2001，86(5)：516-521.

[3] Camm AJ.Guidelines for the management of atrial fibrillation：the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)[J].Europace，2010，12(10)：1360-1420.

[4] Lip GY.Stroke and bleeding risk assessment in atrial fibrillation：when，how，and why[J].Eur Heart J，2013，34(14)：1041-1049.

[5] Rahman F，Kwan GF，Benjamin EJ.Global epidemiology of atrial fibrillation[J].Nat Rev Cardiol，2014，11(11)：639-654.

[6] Jorgensen HS.Acute stroke with atrial fibrillation.The Copenhagen Stroke Study[J].Stroke，1996，27(10)：1765-1769.

[7] Pisters R.Stroke and thromboembolism in atrial fibrillation[J].Circ J，2012，76(10)：2289-2304.

[8] Stroke Risk in Atrial Fibrillation Working Group.Independent predictors of stroke in patients with atrial fibrillation：a systematic review[J].Neurology，2007，69(6)：546-554.

[9] Lip GY，Lane DA.Stroke prevention in atrial fibrillation：a systematic review[J].JAMA，2015，313(19)：1950-1962.

[10]Cove CL.Female sex as an independent risk factor for stroke in atrial fibrillation：possible mechanisms[J].Thromb Haemost，2014，111(3)：385-391.

[11]Mikkola TS.Sex differences in age-related cardiovascular mortality[J].PLoS One，2013，8(5)：e63347.

[12]Afzal MR.Role of Outpatient Cardiac Rhythm monitoring in Cryptogenic Stroke：A Systematic Review and Meta-analysis[J].Pacing Clin Electrophysiol，2015，38(10)：1236-1245.

[13]Santangeli P.Atrial fibrillation and the risk of incident dementia：a meta-analysis[J].Heart Rhythm，2012，9(11)：1761-1768.

[14]Banerjee A.Ejection fraction and outcomes in patients with atrial fibrillation and heart failure：the Loire Valley Atrial Fibrillation Project[J].Eur J Heart Fail，2012，14(3)：295-301.

[15]Watson T，Shantsila E，Lip GY.Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation：Virchow’s triad revisited[J].Lancet，2009，373(9658)：155-166.

[16]Boldt A.Fibrosis in left atrial tissue of patients with atrial fibrillation with and without underlying mitral valve disease[J].Heart，2004，90(4)：400-405.

[17]Hermida J.Usefulness of high-sensitivity C-reactive protein to predict mortality in patients with atrial fibrillation (from the Atherosclerosis Risk In Communities[ARIC] Study)[J].Am J Cardiol，2012，109(1)：95-99.

[18]Roldan V.Plasma von Willebrand factor levels are an independent risk factor for adverse events including mortality and major bleeding in anticoagulated atrial fibrillation patients[J].J Am Coll Cardiol，2011，57(25)：2496-2504.

[19]Krishnamoorthy S.Prognostic role of plasma von Willebrand factor and soluble E-selectin levels for future cardiovascular events in a 'real-world' community cohort of patients with atrial fibrillation[J].Eur J Clin Invest，2013，43(10)：1032-1038.

[20]Wu N.Association of inflammatory and hemostatic markers with stroke and thromboembolic events in atrial fibrillation：a systematic review and meta-analysis[J].Can J Cardiol，2015，31(3)：278-286.

[21]Hijazi Z.Cardiac biomarkers are associated with an increased risk of stroke and death in patients with atrial fibrillation：a Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY)substudy[J].Circulation，2012，125(13)：1605-1616.

[22]Piccini JP.Renal dysfunction as a predictor of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation：validation of the R(2)CHADS(2)index in the ROCKET AF (Rivaroxaban Once-daily，oral，direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation)and ATRIA (AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation)study cohorts[J].Circulation，2013，127(2)：224-232.

[23]Saliba W.Neutrophil to Lymphocyte Ratio (NLR)and Risk of First Episode Stroke in Patients with Atrial Fibrillation：A Cohort Study[J].J Thromb Haemost，2015，13(11)：1971-1979.

[24]Saliba W.The association between red cell distribution width and stroke in patients with atrial fibrillation[J].Am J Med，2015，128(2)：11-18.

[25]Singer DE.A new risk scheme to predict ischemic stroke and other thromboembolism in atrial fibrillation：the ATRIA study stroke risk score[J].J Am Heart Assoc，2013，2(3)：250.

[26]Hippisley-Cox J，Coupland C，Brindle P.Derivation and validation of QStroke score for predicting risk of ischaemic stroke in primary care and comparison with other risk scores：a prospective open cohort study[J].BMJ，2013，346：2573.

[27]January CT.2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society[J].Circulation，2014，130(23)：2071-2104.

[28]Connolly SJ.Apixaban in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2011，364(9)：806-817.

[29]Connolly SJ.Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation[J].N Engl J Med，2009，360(20)：2066-2078.

[30]Holbrook AM.Systematic overview of warfarin and its drug and food interactions[J].Arch Intern Med，2005，165(10)：1095-1106.

[31]Nutescu EA.Warfarin and its interactions with foods，herbs and other dietary supplements[J].Expert Opin Drug Saf，2006，5(3)：433-451.

[32]Jowett S.A multinational investigation of time and traveling costs in attending anticoagulation clinics[J].Value Health，2008，11(2)：207-212.

[33]Ruff CT.Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation：a meta-analysis of randomised trials[J].Lancet，2014，383(9921)：955-962.

[34]Wann LS.2011 ACCF/AHA/HRS focused update on the management of patients with atrial fibrillation (update on Dabigatran)：a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J].Circulation，2011，123(10)：1144-1150.

[35]Saliba W.Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants：New Choices for Patient Management in Atrial Fibrillation[J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15(5)：323-335.

[36]Yaghi S，Kamel H，Elkind MS.Potential new uses of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants to treat and prevent stroke[J].Neurology，2015，85(12)：1078-1084.

[37]Barnes GD.National Trends in Ambulatory Oral Anticoagulant Use[J].Am J Med，2015，128(15)：50-51.

[38]Singh SM，Wijeysundera HC.Cost-Effectiveness of Novel Oral Anticoagulants for Stroke Prevention in Non-Valvular Atrial Fibrillation[J].Curr Cardiol Rep，2015，17(8)：618.

[39]丁燕生，李康.心房顫動(dòng)導(dǎo)管消融治療進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)院臨床雜志，2008，5(3)：12-15.

[40]Camm AJ.2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation：an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation.Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association[J].Eur Heart J，2012，33(21)：2719-2747.

Research progress of the relationship between atrial fibrillation and ischemic stroke

LI Ya-jun1，WANG Duo-zi2，HUANG Hui-ying3，GUO Fu-qiang2

R541.7+5； R743.33

B

1672-6170(2016)01-0135-04

2015-08-13；

2015-11-20)