陜西省渭南市婦幼保健院內(nèi)科(渭南 714000)　張　謹　車改云　秦延軍

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新核苷(酸)類似物對乙肝患者肝硬化失代償期的影響分析

陜西省渭南市婦幼保健院內(nèi)科(渭南 714000)張謹車改云秦延軍△

摘要目的：評價恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADF)治療HBV-DeCi(肝硬化失代償期)患者的安全性和有效性。方法：回顧性分析本院收治的52例乙肝病毒失代償肝硬化(HBV-DeCi)患者臨床資料，分析腎小球濾過率(GFR)，末期肝臟疾病模型(DMELD)評分變化值和Child-Pugh評分(DCTP),以及治療6個月后各項數(shù)值變化值，單變量和多變量Cox回歸分析確定患者的預(yù)后因素。結(jié)果： ADF組31例患者， ETV組21例。兩組腎功能無組間差異。隨訪結(jié)束時，ADF組死亡2例，3例肝移植(LT)；ETV組，死亡1例，3例接受LT。多變量Cox回歸分析，DMELD與總體預(yù)后獨立相關(guān)(HR：1.78，95%CI：1.12-2.79，P=0.013)。結(jié)論：ADF和ETV治療HBV- DeCi患者具有相似安全性，DMELD與總體預(yù)后相關(guān)，DCTP與非HCC患者預(yù)后獨立相關(guān)。

主題詞肝硬化/藥物療法核苷酸類@恩替卡韋@阿德福韋酯

全球每年死于乙肝病毒(HBV)感染引起的肝功能失代償和(或)肝癌人數(shù)超過50萬人[1]。未經(jīng)治療的乙肝肝硬化失代償期患者(HBV- DeCi)5年生存率只有14%～35%[2]。口服核苷(酸)類似物是治療HBV- DeCi唯一的抗病毒制劑，并可以改善肝功能和生存情況[3]。本研究評價恩替卡韋(ETV)和阿德福韋酯(ADF)治療HBV-DeCi(肝硬化失代償期)患者的安全性和有效性，以及預(yù)后因素。

資料和方法

1一般資料回顧性分析52 例HBV- DeCi患者的臨床資料?；颊甙凑罩委煼绞椒譃閮山M：ETV組21例。男性14例，女性7例，平均年齡58±9歲，肝細胞癌4 例(19%)，糖尿病3例(14%)。ADF組31例。男性19例，女性12例，平均年齡60±10歲，肝細胞癌2例(7%)，糖尿病2例(7%)。

2觀察指標年齡，性別，抗病毒治療史，肝癌情況和并發(fā)疾病(如糖尿病，冠狀動脈疾病)。隨訪期間CTP和MELD評分。此外，記錄HBV DNA和血清學(xué)指標(HBsAg和抗HBs/抗HBe狀態(tài))。

3統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行分析。Mann-Whitney U檢驗連續(xù)變量，卡方檢驗分類變量。配對t檢驗或Wilcoxon配對檢驗不同時間點的變量。Kaplan-Meier分析患者生存率。單變量和多變量Cox回歸分析患者預(yù)后因素。

結(jié)果

1腎功能的變化基線值，第6個月，第12個月及第24個月隨訪， GFR分別為88±28，87±25，83±20和81±23ml/min(P>0.05)。ADF組患者GFR<50ml/min比例，分別為6.5%和4.7%，6.5%和9.5%； ETV組為6.5%，9.5%，9.7%和9.5%(P>0.05)。兩組磷酸鹽水平?jīng)]有差異(P> 0.05)。

2病毒學(xué)和血清學(xué)應(yīng)答兩組患者未檢測到血清HBV DNA。

3肝病(MELD評分和CTP評分)變化ADF組患者4個時期的MELD評分分別為12.2±3.9，11.3±2.9，10±2和11±3.6(P>0.05)； ETV組患者，4個時期的MELD評分分別：11.9±3.6，11.8±3.7，11.5±4.2和11.6±4.3(P>0.05)；兩組MELD無差異(P>0.05)。ADF組4個時期CTP得分分別為8.3±1.9，7.1±1.1，7.1±0.9和7.9±1.5(P>0.05)；ETV組分別為7.9±1.1，7.4±1.3，7.3±1.3和7.7±1.4(P>0.05)。

4臨床預(yù)后ADF組2例死亡，3例肝移植(LT)，ETV組，1例死亡，3例LT。 ADF和ETV組5年生存率無差異(63%和73%，P>0.05)。ADF和ETV組患者之間的并發(fā)癥發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。

單變量Cox回歸分析，年齡(P<0.05)，ALT(P<0.05)，MELD(P<0.05)和CTP(P<0.05)與臨床預(yù)后顯著相關(guān)，見表1。多變量Cox回歸分析，其中MELD評分是唯一獨立的預(yù)后因素(HR，1.78; 95%CI：1.12-2.79，P<0.05)。

討論

目前口服抗病毒藥物治療HBV-DeCi患者。ETV和ADF代表了目前的一線NAS，具有潛在的抗病毒活性[4]。觀察虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒合阿德福韋酯對慢性乙肝肝纖維化的臨床療效。虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒合阿德福韋酯治療肝纖維化可以明顯提高臨床療效。兩種試劑都被認為具有相似病毒學(xué)療效。其研究發(fā)現(xiàn)，各組病毒學(xué)療效沒有差異，患者HBV DNA水平<400IU/ml比例分別為51.2%、46.5%、50.0%，治療12個月后為70.5%、87.8%、72.7%。本研究也證實了這兩種口服藥(ETV和ADF)具有類似的抗病毒療效。然而，兩組HBV DNA水平在基線相對較低(中位數(shù)水平：36650IU/mL與5920IU/mL，P> 0.05)。

核苷酸類似物已證實與腎功能不全有關(guān)，這是HBV-DeCi患者特別關(guān)注的一點[5- 6]。最近，Koklu等評估ETV和ADF治療HBV肝硬化，包括HBV-DeCi亞組患者(36例ETV和26例ADF)。作者報道，這兩個抗病毒劑有長期安全性及有效性，但沒有關(guān)于HBV-DeCi患者特定臨床細節(jié)。在我們的研究中，我們觀察到了類似的安全性，因為沒有患者停藥。各組患者腎功能，肝病(MELD評分和CTP評分)變化無組間差異。

在過去的十年，抗病毒藥物廣泛使用，使得HBV-DeCi患者肝功能得到改善，甚至無需進行LT。在由希姆等進行的一項研究中，27例HBV-DeCi患者接受ETV治療， CTP評分≥2比例有所降低，平均MELD評分從11.1下降到8.8(平均下降2.3個百分點)。本研究患者肝病的嚴重程度與前人研究相近。肝功能也得到改善。然而， HBV-DeCi患者的存活標準和最重要的參數(shù)，還沒有被闡明。拉米夫定單藥治療HBV-DeCi患者的研究表明，預(yù)后生存相關(guān)的最重要獨立參數(shù)是治療前的血清膽紅素，肌酐和HBV-DNA水平。

綜上所述，ADF和ETV治療HBV- DeCi患者具有相似安全性。DMELD與總體預(yù)后相關(guān)，DCTP與非HCC患者預(yù)后獨立相關(guān)。

參考文獻

[1]趙曉春, 郭熙清, 劉書宏, 等. 慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療中細胞免疫功能的改變[J]. 安徽醫(yī)藥, 2015, 19(1): 108-110.

[2]楊世華. 乙肝肝硬化失代償期治療方案的成本效果分析[J]. 中國藥物經(jīng)濟學(xué), 2014, 11(2): 9-10.

[3]王燕. 恩替卡韋治療慢性乙型肝炎和乙肝肝硬化高膽紅素血癥 60 例[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2012,41(8): 1060-1062.

[4]高衍義, 薛敬東, 葉苗青. 虎芪益腎健脾調(diào)肝顆粒方合阿德福韋酯治療慢性乙肝肝纖維化 48 例[J]. 陜西中醫(yī), 2015,36(5):525-528.

[5]向華,施莉,韋煒, 等. 恩替卡韋聯(lián)合九味肝泰膠囊治療失代償期乙肝肝硬化療效觀察[J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志, 2014, 24(7): 599-601.

[6]李瑜元. HBV 和 HCV 相關(guān)肝硬化的抗病毒治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2014, 30(7): 596-600.

(收稿：2016-04-13)

通訊作者：△陜西省富縣人民醫(yī)院

【中圖分類號】R575.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.08.037