王　儉　何成詩　謝紫凌　李慧英　王艷瓊　熊　嬋

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生　四川成都610072；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院　四川成都610075）

脂聯(lián)素在支氣管哮喘中的作用

王儉1何成詩2#謝紫凌1李慧英1王艷瓊1熊嬋1

（1成都中醫(yī)藥大學(xué)2014級(jí)碩士研究生四川成都610072；2成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院四川成都610075）

支氣管哮喘；脂聯(lián)素；作用；綜述

肥胖和支氣管哮喘是危害公共健康的常見慢性疾病，隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、生活方式的相應(yīng)改變和生態(tài)環(huán)境的污染，它們?cè)诩膊∽V中所占的比重逐年上升，已有大量流行病學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)二者之間存在聯(lián)系。近10年國內(nèi)外研究顯示，脂肪組織不僅是一種提供能量儲(chǔ)備的終末分化器官，還可分泌諸多具有生物活性的物質(zhì)，如瘦素、脂聯(lián)素（APN）、抵抗素、脂肪源性腫瘤壞死因子-a（TNF-a）、白介素-6（IL-6）、內(nèi)臟脂肪素等。已證實(shí)氣道上皮、肺泡上皮等存在多種脂肪因子的受體，脂肪因子通過自分泌或旁分泌對(duì)氣道病變起著重要的作用。脂聯(lián)素是Scherer等［1］于1995年首次從小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞中分離克隆。人類脂聯(lián)素基因的編碼基因?yàn)閍pM1，位于染色體3q27上，由3個(gè)外顯子和2個(gè)內(nèi)含子組成，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)含有244個(gè)氨基酸，分子量大小約30 KDa。哮喘是多種炎性細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)和氣道重塑是其特征性表現(xiàn)。本文通過分析國內(nèi)外脂聯(lián)素與哮喘的相關(guān)研究，闡述脂聯(lián)素在哮喘發(fā)病中的作用?，F(xiàn)報(bào)告如下：

1　脂聯(lián)素的基礎(chǔ)研究

1.1脂聯(lián)素參與氣道慢性炎癥哮喘氣道炎癥是由50多種炎癥介質(zhì)和25種以上細(xì)胞因子相互作用，形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，使氣道反應(yīng)性增高，氣道收縮，黏液分泌增加，血管滲出增多，最終造成的氣道損傷。有實(shí)驗(yàn)表明，經(jīng)過脂聯(lián)素預(yù)處理的小鼠，氣道炎癥和高反應(yīng)性明顯減少，其體內(nèi)巨噬細(xì)胞處于相對(duì)靜止?fàn)顟B(tài)，而已知肺泡巨噬細(xì)胞的激活在哮喘炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。Shore等［2］在小鼠哮喘模型研究中發(fā)現(xiàn)，卵白蛋白（OVA）致敏可誘導(dǎo)小鼠血清脂聯(lián)素水平下降30%，減少三種脂聯(lián)素結(jié)合蛋白-脂聯(lián)素受體adipoR1、adipoR2和T-eadherin在肺內(nèi)的表達(dá)。給OVA致敏小鼠輸注重組的全長脂聯(lián)素可減輕OVA/膽堿激發(fā)所致的氣道高反應(yīng)，降低支氣管肺泡灌洗液（BALF）中多種炎癥細(xì)胞Eos、Mac、PMN以及Th2型細(xì)胞因子IL-3、IL-5的水平［3］。另一實(shí)驗(yàn)［4］也得出了相似結(jié)論：與野生型小鼠相比，脂聯(lián)素缺陷小鼠APN-/-在OVA致敏激發(fā)后表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的嗜酸性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞募集和趨化因子的產(chǎn)生。也有研究表明APN能抑制hs-CRP、IL-6表達(dá)，而已知這兩種炎癥介質(zhì)能加速炎癥反應(yīng)，這都說明APN在哮喘發(fā)病過程中具有抗炎作用。

1.2脂聯(lián)素參與氣道上皮損傷、修復(fù)氣道上皮損傷是哮喘的另一重要特點(diǎn)，氣道上皮細(xì)胞構(gòu)筑了機(jī)體抵御外界有害刺激的第一道屏障，氣道上皮細(xì)胞損傷后修復(fù)不良或凋亡致使氣道上皮無法對(duì)外界有害刺激產(chǎn)生正確的應(yīng)答反應(yīng)，最終導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性。鈣調(diào)素與支氣管上皮細(xì)胞損傷修復(fù)有關(guān)，APN球形結(jié)構(gòu)域（gAd，相對(duì)全長APN具有更高生物學(xué)活性）可能通過瞬間增高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，加快支氣管上皮細(xì)胞機(jī)械性缺損部位修復(fù)速度［5］。Zhu等研究［6］顯示，外源性APN能促進(jìn)人氣道上皮細(xì)胞增殖，且能通過調(diào)節(jié)Adipo-R1釋放乳酸脫氫酶和活性氧成分抑制細(xì)胞凋亡，表明氣道上皮細(xì)胞可能是外源性APN的直接作用靶點(diǎn)，表現(xiàn)為促修復(fù)、抗氧化、抗凋亡效應(yīng)，對(duì)氣道起到保護(hù)作用。

1.3脂聯(lián)素參與氣道平滑肌重塑氣道重塑是哮喘的又一病理改變（尤其表現(xiàn)在慢性重度哮喘患者），而氣道平滑肌過度增殖被認(rèn)為是哮喘氣道重塑的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制氣道平滑肌增殖有助于減輕哮喘的氣道重塑。體外研究已經(jīng)證實(shí)，APN可以抑制血管平滑肌增殖、減輕血管重塑。Woodruff等［7］指出，危重癥哮喘患者與正常人相比氣道平滑肌增殖以細(xì)胞增殖為主，平滑肌量增加50%～200%。氣道組織活檢顯示，氣道平滑肌厚度明顯增加，主要變現(xiàn)為氣道平滑肌細(xì)胞的過度增生。郭茂清等［8］通過實(shí)驗(yàn)觀察到，不同濃度的APN作用于體外培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞時(shí)，不同時(shí)間所引起的抑制增殖效應(yīng)呈濃度時(shí)間依賴性，證實(shí)APN可能通過抑制平滑肌細(xì)胞增殖可以減輕氣道重塑。現(xiàn)已知AMPK（一種能被一磷酸腺苷激活的蛋白激酶）對(duì)細(xì)胞周期的進(jìn)程起負(fù)調(diào)控作用，能抑制細(xì)胞增殖。而APN通過對(duì)膜受體激活細(xì)胞內(nèi)的AMPK發(fā)揮一系列生理作用，到達(dá)抑制氣道平滑肌細(xì)胞增殖效應(yīng)。

2　脂聯(lián)素的臨床研究

近年來APN的臨床研究也逐漸增多，多集中在探討與炎癥指標(biāo)、動(dòng)脈血?dú)夥治?、肺功能等之間的關(guān)系。如丁念昌等［9］分析了97例哮喘患者與27正常人的血APN、TNF-a與肺功能（FEV1%pred、RV% pred）之間的相關(guān)性，得出哮喘急性發(fā)作期組、緩解期組血APN與TNF-a、RV%pred呈負(fù)相關(guān)，與FEV1%pred呈正相關(guān)，提示APN在哮喘中起保護(hù)作用。鄒輝標(biāo)等［10］觀察了100例哮喘患者的相關(guān)指標(biāo)，也得出相似結(jié)論，同時(shí)還對(duì)比了急性發(fā)作期哮喘患者治療前后血APN的水平，由治療前的（2.4± 1.23）ng/ml上升為（3.76±1.11）ng/ml，說明APN在哮喘治療后明顯升高。王虹等［11］通過檢測(cè)42例哮喘患者血清和誘導(dǎo)痰中的APN、IL-13、CRP濃度，得出哮喘患者血清APN水平與CRP、IL-13呈正相關(guān)，說明APN可反映機(jī)體炎癥狀態(tài)，是一種新的哮喘炎癥標(biāo)志物；而誘導(dǎo)痰A(chǔ)PN水平與CRP呈負(fù)相關(guān)，提示哮喘患者氣道炎癥與全身炎癥可能存在不一致，表明APN或許具有促炎與抑炎雙向調(diào)節(jié)作用，可將炎癥控制在一定范圍內(nèi)。張建華［12］對(duì)比了哮喘急性發(fā)作期、穩(wěn)定期的患者血清脂聯(lián)素、TNF-a變化，通過分析認(rèn)為二者可能是引發(fā)氣道高反應(yīng)性的因素，前者可抑制氣道重塑，而TNF-a則促進(jìn)氣道重塑。

3　討論

目前支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制主要有氣道炎癥學(xué)說、氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制學(xué)說、遺傳機(jī)制學(xué)說和呼吸道病毒感染機(jī)制學(xué)說等，但以上學(xué)說均不能完全解釋該病的發(fā)病機(jī)制，致使該病目前無法完全治愈。過去脂聯(lián)素的研究主要集中在抗動(dòng)脈粥樣硬化、增強(qiáng)胰島素敏感性等。近來研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素參與了哮喘發(fā)病的眾多環(huán)節(jié)，而脂聯(lián)素在哮喘發(fā)病過程中的作用尚未完全闡明，值得今后進(jìn)一步進(jìn)行基礎(chǔ)和臨床的研究。

［1］Scherer PE，Williams S，F(xiàn)ogliano M，et al.A novel serum protein similar to Clq，produced exclusively in adipocytes［J］.J Biol Chem，1995，270（45）:26746-26749

［2］ShoreSA，TerryRD，F(xiàn)lyntL，etal.Adiponectinattenuates allergen-induced airway inflammation and hyperresponsiveness in mice［J］.J Allergy Clin Immunol，2006，118（2）:389-395

［3］Matsuoto Y，Toyomasu K，Uchimura N，et al.Low-molecular-weight adiponectin is more closely associated with episodes of asthma than high-molecular-weight adiponectin［J］.Endocr J，2013，60（1）:119-125

［4］MedoffBD，OkamotoY，LeytonP，etal.Adiponectindeficiency increases allergic airway inflammation and pulmonary vascular remodeling［J］.Am J Respir Cell Mol Biol，2009，41（4）:397-406

［5］Guan CX，Cui YR，Zhang M，et al.Intracellular signaling molecules involved in vasoactive intestinal peptide-mediated wound healing in human bronchial epithelial cells［J］.Peptides，2007，28（9）:1667-1673

［6］Zhu XL，Qin XQ，Xiang Y，et al.Adipokine adiponectin is a potential protectortohumanbronchialepithelialcellforregulating proliferation，wound repair and apoptosis:comparison with leptin and resistin［J］.Peptides，2013，40:34-41

［7］WoodruffPG，DolganovGM，F(xiàn)errandoRE，etal.Hyperplasiaof smooth muscle in mild to moderate asthma without changes in cell size or gene expression［J］.Am J Respir Crit Care Med，2004，169（9）: 1001-1006

［8］郭茂清，朱述陽.脂聯(lián)素對(duì)氣道平滑肌細(xì)胞增殖作用及一磷酸腺苷活化蛋白激酶活性的影響 ［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2010，9（3）:264-267

［9］丁念昌，鄧星奇，周玲，等.哮喘患者脂聯(lián)素水平的變化及意義［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2013，12（5）:451-453

［10］鄒輝標(biāo)，秦平祥，向月橋，等.哮喘急性發(fā)作期與緩解期患者脂聯(lián)素水平、肺功能及血?dú)夥治鲎兓芯浚跩］.白求恩醫(yī)學(xué)雜志，2014，12（3）:228-229

［11］王虹，張少卿.脂聯(lián)素在支氣管哮喘中的作用［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（17）:55-58

［12］張建華.支氣管哮喘患者急性發(fā)作期及緩解期血清脂聯(lián)素、TNF-α水平變化及意義［J］.山東醫(yī)藥，2015，55（40）:70-72

R562.25

A

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.01.049

何成詩，E-mail：18980880131@126.com

2015-12-05）