胡海濤，胡衍輝

(1.南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥對(duì)心肌損害的研究進(jìn)展

胡海濤1，胡衍輝2

(1.南昌市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院麻醉科，南昌 330002； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌330006)

膿毒血癥； 心肌損害； 能量代謝

膿毒血癥是由嚴(yán)重的感染、燒傷、創(chuàng)傷、休克或外科手術(shù)等引起的一種全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)，也是誘發(fā)多器官功能衰竭的(MODS)和膿毒癥休克的重要原因。其發(fā)病率高達(dá)240.4/10萬(wàn)人，全球病死率為28%，膿毒癥患者存在血流動(dòng)力學(xué)障礙，心臟是膿毒癥最常受累的器官之一，40%的膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)心功能不全[1]，其病理表現(xiàn)為心室擴(kuò)張、收縮及舒張功能障礙，其治療日益受到關(guān)注，心臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞的損傷是心功能不全發(fā)生的主要原因[2]，改善患者心功能，降低其死亡率顯得尤為重要。但其對(duì)心肌細(xì)胞損傷的機(jī)制尚不是十分清楚[3]，可能是多方面因素綜合作用的結(jié)果，如心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常、心肌抑制、氧化應(yīng)激損害心肌細(xì)胞、各種因素促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡及細(xì)胞因子等參與心肌損害的發(fā)生與發(fā)展?，F(xiàn)將膿毒癥對(duì)心肌細(xì)胞損傷的研究進(jìn)展綜述如下。

1 心肌抑制因素

膿毒性休克早期表現(xiàn)為暖休克，即高動(dòng)力代謝、心排血量(CO)增加、外周血管阻力降低、心動(dòng)過(guò)速等；此后約3/4患者出現(xiàn)低動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)，即左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)下降、心室擴(kuò)張[4-5]。當(dāng)膿毒癥誘發(fā)心肌抑制而未出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)改變時(shí)，稱之為膿毒性心肌病[6]。心肌抑制具有以下特點(diǎn)：1)盡管兒茶酚胺水平上升，但CO突然下降；2)液體復(fù)蘇后血壓反而突然下降；3)突然出現(xiàn)可逆性的LVEF下降；4)突然出現(xiàn)雙側(cè)心室擴(kuò)張。心肌抑制與急性心力衰竭(心衰)具有類似的臨床表現(xiàn)。作為二者的重要誘發(fā)因素，感染誘發(fā)心衰和膿毒癥心肌抑制的患者并非同一群體，沒(méi)有心衰病史的膿毒癥患者更易發(fā)展為心肌抑制[7]。心肌抑制的診斷率與評(píng)估的時(shí)間以及心血管復(fù)蘇的程度有關(guān)。

膿毒癥動(dòng)物模型研究顯示[8]，血清中存在許多可引起心肌抑制的物質(zhì)，包括細(xì)菌毒素、補(bǔ)體系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)等，它們相互作用、共同參與膿毒癥心肌損傷的發(fā)病過(guò)程。

1.1 細(xì)菌毒素

尤其是革蘭陰性(G-)菌胞壁脂多糖入血后刺激單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞，激活機(jī)體免疫應(yīng)答，釋放多種心肌抑制因子如TNF、IL-1、IL-6、一氧化氮(NO)、活性氧自由基(ROS)等[9]。這些炎性因子可直接或間接造成心肌損傷，心肌細(xì)胞凋亡、心肌舒縮功能抑制[10]。

1.2 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體的防御體系，同時(shí)也是炎癥反應(yīng)的一種介質(zhì)，在膿毒血癥過(guò)程中，補(bǔ)體系統(tǒng)被過(guò)度激活或者不恰當(dāng)激活，引發(fā)免疫反應(yīng)，造成心肌損傷，有研究表明，過(guò)敏毒素C5a與C5aR在膿毒血癥中可誘發(fā)炎癥擴(kuò)大，在心肌損傷過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。控制補(bǔ)體系統(tǒng)的釋放對(duì)抑制膿毒癥對(duì)心肌的損傷有著至關(guān)重要的作用。

1.3 巨噬細(xì)胞移動(dòng)因子

巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)是一種重要的前炎癥因子，是巨噬細(xì)胞的自分泌因子，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞在炎癥局部的聚集、增生、活化，增強(qiáng)其黏附、吞噬作用，還能促進(jìn)多種細(xì)胞因子的生成，在機(jī)體的全身和局部炎癥及免疫反應(yīng)中起著重要的作用。目前，MIF在膿毒癥心肌抑制中的具體機(jī)制還不明確。既往研究[11]發(fā)現(xiàn)，MIF可通過(guò)促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡造成心肌抑制導(dǎo)致心功能不全[12]；MIF中性化治療可以阻止LPS誘導(dǎo)的IL-1β和IL-6等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，同時(shí)可以增加心臟Bcl-2/Bax蛋白比率的表達(dá)，減少線粒體細(xì)胞色素C的釋放，從而減少細(xì)胞凋亡[13]。

2 心肌能量代謝障礙

心肌能量代謝是膿毒癥中心肌細(xì)胞損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，是引起和促進(jìn)心功能障礙發(fā)生、發(fā)展的重要因素。其包括線粒體損傷，心肌脂類代謝紊亂，心肌糖代謝異常等方面。

2.1 線粒體的損傷

線粒體是心肌能量代謝的主要場(chǎng)所，ATP是心肌線粒體的主要供能化合物，細(xì)胞內(nèi)的ATP形成主要是以氧化磷酸化的方式在線粒體中進(jìn)行，線粒體氧化磷酸化獲得性缺陷是膿毒癥心肌損傷的主要原因之一[14]，在膿毒癥的特殊狀態(tài)下，心肌細(xì)胞糖酵解增加，細(xì)胞內(nèi)乳酸濃度增加，PH值下降，線粒體氧化磷酸化減弱，無(wú)機(jī)鹽磷酸升高，抑制心肌收縮蛋白的相互作用，降低了心肌的收縮能力。也有研究表明，線粒體肌酸激酶活性的丟失也與心肌細(xì)胞損傷有著重要的聯(lián)系，在內(nèi)毒素血癥時(shí)，心肌、骨骼肌線粒體磷酸肌酸激酶活性降低，減少了心肌氧的運(yùn)輸，抑制了電子傳遞鏈，使ATP產(chǎn)生減少，90%高能磷酸化合物運(yùn)輸?shù)骄€粒體膜外需電子傳遞鏈的介導(dǎo)，電子傳遞鏈被破壞，細(xì)胞內(nèi)磷酸肌酸減少，顯著損傷了心肌適當(dāng)維持高能磷酸鹽的能力[15]。

2.2 心肌脂類代謝的異常

正常心肌中的ATP60%～80%來(lái)自于線粒體中脂肪酸的氧化代謝[16]，膿毒癥是心肌細(xì)胞能量氧化代謝優(yōu)先利用有利脂肪酸(FA)變?yōu)閮?yōu)先利用葡萄糖功能，游離脂肪酸減少的原因是過(guò)氧化合物增值激活受體活性降低而引起參與游離脂肪酸運(yùn)輸、代謝的基因表達(dá)下調(diào)。極低密度脂蛋白受體(VLDL-R)在心肌細(xì)胞上有豐富的表達(dá)，對(duì)心肌的能量代謝及脂肪酸的表達(dá)極其重要，膿毒癥時(shí)，機(jī)體免疫失調(diào)，炎癥因子大量產(chǎn)生，脂多糖導(dǎo)致心肌脂質(zhì)積累導(dǎo)致心肌細(xì)胞中極低密度脂蛋白受體表達(dá)下調(diào)。同時(shí)，極低密度脂蛋白介導(dǎo)的血漿三酰甘油濃度升高。

3 心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常

鈣離子是體內(nèi)非常重要的第二信使，心肌細(xì)胞的興奮-收縮耦聯(lián)依賴于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的變化，細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度的穩(wěn)定是維持心肌細(xì)胞功能的重要基礎(chǔ)。膿毒癥時(shí)，大量炎癥因子釋放，TNF-a、IL-1β等損傷心肌肌質(zhì)網(wǎng)導(dǎo)致鈣離子滲漏，產(chǎn)生的氧自由基損傷線粒體膜上鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，同時(shí)，膿毒血癥時(shí)，心肌舒張期漿膜網(wǎng)上的鈣-ATP酶數(shù)量減少，活性降低，不能將鈣離子回收至肌漿網(wǎng)，使細(xì)胞質(zhì)中鈣離子過(guò)高，使線粒體發(fā)生不可逆損傷， “鈣超載”也被認(rèn)為是心肌細(xì)胞損傷的重要因素。

4 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是一種保守基因調(diào)控的程序性細(xì)胞死亡，在冠狀動(dòng)脈血栓實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)減少細(xì)胞凋亡可以較好地改善心功能[17]，有研究[11，18-19]表明，在膿毒癥心肌損傷中，細(xì)胞凋亡發(fā)揮了重要的作用，參與細(xì)胞凋亡的基因有很多，有人認(rèn)為，Bcl-2原癌基因家族是關(guān)鍵基因，其產(chǎn)生的抗凋亡蛋白(Bcl-2)對(duì)線粒體膜的完整性有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是抗凋亡的主要機(jī)制[20]。有學(xué)者[21]曾給大鼠注射脂多糖，發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素預(yù)處理組膿毒癥大鼠心肌細(xì)胞Bcl-2表達(dá)明顯增加，可以阻止內(nèi)毒素引起的心功能惡化，膿毒癥大鼠的生存率得以提高。也有人[22-24]認(rèn)為，當(dāng)機(jī)體發(fā)生膿毒癥時(shí)，可啟動(dòng)天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-8、-9介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑，使mPTPs廣泛而持久開(kāi)放，導(dǎo)致線粒體腫脹、外膜破裂，其內(nèi)膜內(nèi)容物細(xì)胞色素c、凋亡因子等移至胞質(zhì)中，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。

5 氧化應(yīng)激

膿毒癥狀態(tài)時(shí)，單核巨噬細(xì)胞在病原體及炎癥因子的刺激作用下，產(chǎn)生大量的ROS和RNS，用于作為機(jī)體的免疫防線及殺傷病原體。當(dāng)氧化/抗氧化失衡時(shí)，過(guò)多的ROS 可對(duì)心臟造成損傷，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面:1)直接損傷心肌細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)、細(xì)胞器，導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙甚至使細(xì)胞自溶。Celes等[25]研究表明，膿毒癥時(shí)，大鼠心肌細(xì)胞膜上的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白聚糖(β-dystroglycan)受損，使抗肌萎縮蛋白糖蛋白復(fù)合物(dystrophin glycoprotein complex，DGC)功能失常，細(xì)胞膜通透性增加，而抗氧化治療時(shí)能減少該損害的發(fā)生。2)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損：ROS/RNS 可使內(nèi)皮細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)硝化、蛋白質(zhì)氧化，導(dǎo)致白細(xì)胞及血小板的黏附作用異常，毛細(xì)血管滲透性增加；同時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮型一氧化氮上調(diào)，使內(nèi)皮細(xì)胞依賴的血管舒張反應(yīng)減弱加重微循環(huán)障礙[26]。

綜上所述，膿毒癥對(duì)心肌損害的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，多數(shù)研究認(rèn)為主要包括心肌抑制、心肌能量代謝障礙、心肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)異常、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激損害心肌細(xì)胞等方面，并不能用單一的細(xì)胞分子機(jī)制解釋清楚，因此，膿毒癥時(shí)如何保護(hù)心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞的損傷將是今后一個(gè)時(shí)期內(nèi)的研究方向，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，膿毒癥心肌損傷的機(jī)制也將更進(jìn)一步清晰，更新的治療措施也將應(yīng)用于臨床。

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(責(zé)任編輯：劉大仁)

2016-08-26

R541.9

A

1009-8194(2016)10-0102-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.10.038