田培軍　朱衛(wèi)民　王曉軍　陳芳　陳士軍

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HAG預(yù)激方案治療老年低增生性急性髓細(xì)胞白血病33例臨床研究

田培軍朱衛(wèi)民王曉軍陳芳陳士軍

隨著我國進(jìn)入老齡化社會(huì),加之環(huán)境污染的因素,目前老年白血病的發(fā)病率不斷上升,且以急性髓細(xì)胞白血病(AML)為主,約占全部老年白血病的50%以上。老年AMI是一類在生物學(xué)上和臨床表現(xiàn)上與年輕患者不同的白血病。由于老年患者機(jī)體各臟器功能逐漸衰退,加之老年AML患者常常伴有多種慢性疾病,且部分患者由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化而來等原因,導(dǎo)致此類患者對(duì)常規(guī)化療耐受性較差、緩解率低、骨髓抑制時(shí)間長(zhǎng)、合并癥多、治療相關(guān)死亡率高。我科自2009年1月至2014年10月采用HAG方案治療老年低增生性AML 33例,取得較好療效,現(xiàn)總結(jié)如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料33例老年低增生性AML患者均為我科住院初治患者,所有患者均經(jīng)過骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、組織細(xì)胞化學(xué)、免疫分型、染色體、融合基因等檢查確診為AML,并符合低增生性 AML 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],排除急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)。其中,男23例,女10例,年齡60～82歲,中位年齡69歲。按法美英協(xié)作組(FAB) 分型: M1 2例,M2a 12例(其中2例由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化而來),M4 3例(其中M4a 2例,M4b 1例),M5 16例(其中M5a 2例,M5b 14例)。初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)為(0.87～3.76)×109/L,平均(1.91±0.69)×109/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)為(1.00～3.19)×1012/L,平均 (2.17±0.55)×1012/L,血紅蛋白(Hb)為46～87 g/L,平均(68.1± 13.1) g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)為(7～59)×109/L,平均(33.09±16.45)×109/L。

33例老年低增生性AML患者初診時(shí)均存在合并癥,主要合并癥有:肺炎10例,急性上呼吸道感染10例,高血壓9例,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病9例(其中心律失常7例,陳舊性前壁心肌梗死、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后1例,心絞痛1例),膽囊炎6例,膽結(jié)石5例,腔隙性腦梗死5例,腦動(dòng)脈硬化5例,混合痔3例,低蛋白血癥3例,2型糖尿病3例, 慢性阻塞性肺疾病 3例。

1.2方法

1.2.1HAG預(yù)激方案誘導(dǎo)治療:所有老年低增生性AML患者均采用 HAG 預(yù)激方案誘導(dǎo)治療,具體用藥方法:阿糖胞苷(Ara-C) 10 mg/m2,每12 h 1次,皮下注射,第1～14天;高三尖杉酯堿(HHT)1 mg/m2,靜脈注射,第1～14天;重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)300 μg/d,皮下注射,共14 d,第1次G-CSF在化療前12 h使用,如果WBC≥20×109/L,即停用G-CSF。

1.2.2支持治療:10例合并肺炎患者及2例合并肺結(jié)核患者入住單間層流病床,其余患者入住普通病房,所用病房每日均用移動(dòng)式紫外線消毒機(jī)消毒2次。所有患者每日使用漱口液漱口,1∶5000高錳酸鉀溶液坐浴。大便干結(jié)患者使用麻仁丸保持大便通暢。對(duì)化療患者常規(guī)予以止吐、堿化、水化、保肝、保護(hù)心肌、注意補(bǔ)充營養(yǎng)、維持水電解質(zhì)平衡治療。按照診療原則對(duì)存在合并癥的患者予以相應(yīng)的治療。HAG預(yù)激方案化療期間 Hb<60 g/L時(shí)予以輸注懸浮紅細(xì)胞;PLT<10×109/L時(shí),輸注機(jī)采濃縮血小板。

1.2.3治療期間監(jiān)測(cè):觀察患者化療后貧血、出血、感染、浸潤(rùn)癥狀及體征的變化。觀察化療藥物的不良反應(yīng),如胃腸道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、口腔黏膜炎等)、骨髓抑制、心臟毒性(主要是心律失常)、低血壓、脫發(fā)、皮疹、全身不適等。

治療期間每2天查血常規(guī)1次,每周查肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、α-羥丁酸脫氫酶、凝血六項(xiàng)、心電圖1次。糖尿病患者每天監(jiān)測(cè)血糖變化。治療期間如出現(xiàn)發(fā)熱,體溫≥38.5 ℃,則行胸部X線片或胸部CT檢查,并行分泌物及血培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)檢查明確病原菌及藥敏試驗(yàn)結(jié)果。所有患者誘導(dǎo)緩解結(jié)束復(fù)查骨髓細(xì)胞學(xué)檢查。

1.2.4療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：根據(jù)張之南《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[1],將療效分為完全緩解(CR) 、部分緩解(PR) 和未緩解(NR),CR 和PR 為有效,NR 為無效。根據(jù)WHO 不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]進(jìn)行化療不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。

2　結(jié)果

2.1治療效果33例老年低增生性AML患者經(jīng)HAG預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療,1例由骨髓增生異常綜合征轉(zhuǎn)化而來的M2a患者治療1周并發(fā)腦出血死亡,1例患者治療10 d后因經(jīng)濟(jì)困難自動(dòng)出院,其余31例患者完成1療程誘導(dǎo)緩解治療,其中CR 19例(61.3%),PR 6例(19.3%),NR 6例(19.3%),總有效率為80.6%。

2.2不良反應(yīng)本組病例HAG預(yù)激方案治療過程中5例患者WBC>20×109/L而暫時(shí)停用G-CSF。治療期間25例患者出現(xiàn)Ⅳ度血液學(xué)反應(yīng),其中18例患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L,多發(fā)生于化療后2～10 d,中位時(shí)間為5 d。15例患者PLT<10×109/L,多發(fā)生于化療后5～13 d,中位時(shí)間為7 d。13例患者Hb<65 g/L,多發(fā)生于化療后2～11 d,中位時(shí)間為6.5 d。23例發(fā)生胃腸道不良反應(yīng),其中Ⅰ度胃腸道不良反應(yīng)13例(出現(xiàn)惡心癥狀8例,ALT升高5例,口腔黏膜紅斑、疼痛2例),Ⅱ度胃腸道不良反應(yīng)10例(暫時(shí)性嘔吐9例,ALT升高1例),7例患者化療期間出現(xiàn)感染并發(fā)熱,其中Ⅰ度感染3例(急性上呼吸道感染2例,牙齦炎1例),Ⅱ度感染4例(肺炎3例,急性化膿性扁桃體炎1例)。Ⅰ度脫發(fā)5例。無明顯心臟及腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。上述不良反應(yīng)經(jīng)相應(yīng)處理均恢復(fù)較好。

3　討論

老年低增生性AML是老年白血病中的一種特殊類型,其治療仍是廣大血液科醫(yī)師積極研究的課題。研究表明,AML 細(xì)胞有 G-CSF 受體的表達(dá),以G-CSF預(yù)激與Ara-C、HHT合用,不僅可驅(qū)使靜止期的 G0 期 AML細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期,使 S 期細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增加,細(xì)胞內(nèi)DNA多聚酶活性增加(尤其是多聚酶 活性),而且可增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi) Ara-C 的代謝作用,增強(qiáng) Ara-CTP水平,進(jìn)而使 DNA 合成降低。已知 Ara-C 是細(xì)胞周期特異性藥物,主要作用于S 期,在 G-CSF 存在下,Ara-C 的半殺傷濃度顯著降低，白血病細(xì)胞因持久暴露于低劑量 Ara-C 下而優(yōu)先被殺傷,從而增強(qiáng)S期特異性細(xì)胞毒藥物Ara-C對(duì)白血病細(xì)胞的殺滅作用而提高療效[3-4]。

1995 年日本學(xué)者 Yamada 等[5]首次報(bào)道應(yīng)用預(yù)激方案(CAG 方案)治療復(fù)發(fā)、難治和繼發(fā)性白血病患者,CR 率達(dá) 83%,而且化療并發(fā)癥少,治療相關(guān)死亡率明顯降低。20世紀(jì)90 年代我國學(xué)者開始應(yīng)用 AAG/HAG 等預(yù)激化療方案治療老年 AML,均取得較高的緩解率[6-7]。

本研究表明,使用HAG方案治療老年低增生性AML療效滿意,其中CR率為61.3%,PR率為19.3%,總有效率為80.6%,且不良反應(yīng)比標(biāo)準(zhǔn)化療方案輕,老年患者多可以耐受。其中2例合并肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療的基礎(chǔ)上予以HAG預(yù)激方案治療也達(dá)到CR,提示肺結(jié)核對(duì)老年低增生性AML的治療效果影響不大。傳統(tǒng)的AAG方案由于阿克拉霉素價(jià)格較貴,且邊遠(yuǎn)落后地區(qū)不易獲得,使得AAG方案在這些地方的臨床使用受到限制。高三尖杉酯堿為我國科學(xué)家研制的抗腫瘤生物堿,價(jià)格便宜,購買容易。綜上所述,HAG方案是一種適合我國國情、有效性高、不良反應(yīng)小的老年性低增生性AML的治療方案,值得臨床推廣使用。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].3版.北京:科學(xué)出版社,2007:131-134.

[2]黃信孚,林本耀.現(xiàn)代腫瘤學(xué)診療手冊(cè)[M].北京:北京醫(yī)科大學(xué)、中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社,1995:485-488.

[3]韓潔英,陳芳源,鐘華,等.CAG 治療復(fù)發(fā)、難治和繼發(fā)性急性髓細(xì)胞白血病療效觀察[J].上海醫(yī)學(xué)雜志,2003,26(6):289-291.

[4]沈志祥,歐陽仁榮.血液腫瘤學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1999:328-329.

[5]Yamada K,Furusawa S,Saito K,et al.Concurrent use of granulocyte colony-stimulating factor with low-dose cytosine arabinoside and aclacubicin for previously treated acute myelogenous leukemia:a pilot study[J].Leukemia,1999,9(1):10-14.

[6]王劍利,何愛麗,張王剛,等.HAG 預(yù)激化療作為誘導(dǎo)緩解方案治療老年人急性髓系白血病和骨髓增生異常綜合征的臨床觀察 [J]. 白血病·淋巴瘤,2011,20(3):151-153.

[7]吳小津,吳德沛,孫愛寧,等. 預(yù)激方案誘導(dǎo)治療老年性急性髓系白血病的療效觀察 [J]. 中華內(nèi)科雜志,2004,43(12):936-937.

725000陜西省安康市，安康市中心醫(yī)院血液科

R 557

Bdoi:10.3969/j.issn.1003-9198.2016.04.028

2015-05-21)