中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

丙型肝炎防治指南(2015年更新版)

中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會

肝炎；丙型；肝炎病毒；治療；預(yù)防；指南

為規(guī)范丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會根據(jù)丙型肝炎病毒 （HCV）感染的特點(diǎn)、國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和藥物的可及性，于2015年組織國內(nèi)有關(guān)專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。

完善的病毒學(xué)檢測是慢性HCV感染篩查、監(jiān)測、診斷和治療的基礎(chǔ)。根據(jù)我國社會和經(jīng)濟(jì)發(fā)展情況，還需要積極發(fā)展適宜于資源有限地區(qū)HCV RNA定量和HCV基因分型的檢測試劑。政府、社會組織、學(xué)術(shù)團(tuán)體、制藥企業(yè)共同努力以達(dá)到新型抗病毒治療的可及和可負(fù)擔(dān)。

本指南旨在幫助醫(yī)師在丙型肝炎診斷、治療和預(yù)防中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應(yīng)根據(jù)自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗(yàn)和可應(yīng)用的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。

我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對本指南進(jìn)行不斷修訂和完善。

本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C三個級別，推薦等級分為1和2級別（表1，根據(jù)GRADE分級修訂）

一、術(shù)語

本指南用到的術(shù)語及其定義見表2。

表2 術(shù)語及其定義

二、流行病學(xué)和預(yù)防

（一）流行病學(xué)

丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為2.8%，約1.85億人感染HCV，每年因HCV感染導(dǎo)致的死亡病例約35萬例[1-3]。但是，由于HCV感染具有隱匿性，多數(shù)感染者并不知道感染HCV，因此，全球確切的慢性丙型肝炎發(fā)病率尚不清楚[4]。

2006年全國血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國1～59歲人群抗-HCV流行率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬HCV低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，約1 000萬例。全國各地抗-HCV陽性率有一定差異，以長江為界，北方（0.53%）高于南方（0.29%）。抗-HCV陽性率隨年齡增長而逐漸上升，1～4歲組為0.09%，50～59歲組升至0.77%。男女間無明顯差異[5]。

HCV 1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主（56.8%），其次為2型（24.1%）和3型（9.1%），未見基因4型和5型報(bào)告，6型相對較少（6.3%）；在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國平均比例，西部基因2型和3型比例高于全國平均比例，南部（包括香港和澳門地區(qū)）和西部地區(qū)，基因3型和6型比例高于全國平均比例?；旌匣蛐蜕僖?（約2.1%），多為基因1型混合2型。我國HCV感染者白細(xì)胞介素（IL）-28B基因型以rsl2979860 CC型為主（84.1%），而該基因型對聚乙二醇干擾素 （pegylated inferferon，Peg IFN)α抗病毒治療應(yīng)答較好[6]。

HCV主要經(jīng)血液傳播，主要有：（1）經(jīng)輸血和血制品、單采血漿還輸血細(xì)胞傳播。我國自1993年對獻(xiàn)血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻(xiàn)血員篩查HCV RNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。但是，在目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿還輸血細(xì)胞的歷史。（2）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。這是目前最主要的傳播方式。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴(yán)格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等。在某些地區(qū)，因靜脈注射毒品導(dǎo)致HCV傳播占60%～90%。一些可能導(dǎo)致皮膚破損和血液暴露的傳統(tǒng)醫(yī)療方法也與HCV傳播有關(guān)；共用剃須刀、共用牙刷、紋身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式。

與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV的危險(xiǎn)性較高。同時伴有其他性傳播疾病者，特別是感染人類免疫缺陷病毒（HIV）者，感染HCV的危險(xiǎn)性更高。

抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險(xiǎn)性約2%，若母親在分娩時HCV RNA陽性，則傳播的危險(xiǎn)性可高達(dá)4%～7%；合并HIV感染時，傳播的危險(xiǎn)性增至20%。HCV高載量可能增加傳播的危險(xiǎn)性。

接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他無血液暴露的接觸一般不傳播HCV。

（二）預(yù)防

目前尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施：

1.嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員：嚴(yán)格執(zhí)行《中華人民共和國獻(xiàn)血法》，推行無償獻(xiàn)血。通過檢測血清抗-HCV、ALT和HCV RNA，嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員。

2.預(yù)防經(jīng)皮膚和黏膜傳播：推行安全注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防，嚴(yán)格執(zhí)行《醫(yī)院感染控制規(guī)范》和《消毒技術(shù)規(guī)范》，使用一次性注射器。對牙科器械、內(nèi)鏡等醫(yī)療器具應(yīng)嚴(yán)格消毒。醫(yī)務(wù)人員接觸患者血液及體液時應(yīng)戴手套。對靜脈吸毒者進(jìn)行心理咨詢和安全教育，勸其戒毒。不共用剃須刀及牙具等，理發(fā)用具、穿刺和紋身等用具應(yīng)嚴(yán)格消毒。

3.預(yù)防性接觸傳播：對男男同性和有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查，加強(qiáng)管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應(yīng)進(jìn)行正確的性教育。

4.預(yù)防母嬰傳播：對HCV RNA陽性的孕婦，應(yīng)避免羊膜腔穿刺，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，減少新生兒暴露于母血的機(jī)會。

5.對高危人群篩查：根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《丙型肝炎篩查及管理》對丙型肝炎高危人群進(jìn)行篩查及管理。

三、病原學(xué)

HCV屬于黃病毒科 （flaviviridae）肝炎病毒屬（hepacivirus genus），其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103核苷酸組成。HCV基因組含有一個開放讀碼框，編碼10余種結(jié)構(gòu)和非結(jié)構(gòu) （non structure，NS）蛋白（NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B），NS3/4A、NS5A和NS5B是目前直接抗病毒（direct-acting antiviral agent,DAA）的主要靶位。HCV基因易變異，目前可至少分為6個基因型及多個亞型[7]；按照國際通行的方法，以阿拉伯?dāng)?shù)字表示HCV基因型，以小寫的英文字母表示基因亞型 （如1a、2b、3c等）。HCV基因型與Peg IFN α聯(lián)合利巴韋林（ribavirin RBV）方案（PR），以及DAA的治療應(yīng)答存在相關(guān)性。針對NS3/4A、NS5A和NS5B的DAA可能具有基因型特異性。因?yàn)镠CV易變異，感染宿主后，經(jīng)一定時期，HCV感染者體內(nèi)同時存在的、由多種不同序列組成的、具有很高同源性的HCV變異株群體稱為準(zhǔn)種（quasispecies），具有某些特定位點(diǎn)變異的準(zhǔn)種可能影響DAA治療的敏感性，并可能和治療失敗有關(guān)[8]。

HCV對一般化學(xué)消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100℃5 min或60℃10 h、高壓蒸氣等物理方法也可滅活HCV。

四、自然史及發(fā)病機(jī)制

（一）自然史

暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測到HCV RNA[9]。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約最高50%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)[10]。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性HCV感染，丙型肝炎慢性化率為55%～85%。病毒清除后，抗-HCV仍可陽性。HCV感染慢性化的預(yù)測指標(biāo)包括[11]：男性、感染時年齡＞25歲、感染后無明顯癥狀、種族（非洲裔美國人）、HIV感染者、免疫抑制患者。宿主的一些遺傳背景也可能影響慢性化，包括IL-28B基因、人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅰ類分子HLA B57、Ⅱ類分子HLA DRB1和DQB1的等位基因多態(tài)性，這些可影響HCV清除[12-14]。例如，IL-28B基因在rs12979860位點(diǎn)CC型有利于病毒清除，而TT型病毒清除率很低。

HCV感染進(jìn)展多緩慢，感染后20年，兒童和年輕女性肝硬化發(fā)生率為2%～4%[15]；中年因輸血感染者18%～30%[16]；單采血漿還輸血細(xì)胞感染者約1.4%～10.0%[17-18]；一般人群為5%～15%[16]。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、嗜酒（50 g/d以上）、合并感染HIV并導(dǎo)致免疫功能低下者可促進(jìn)疾病進(jìn)展[19-20]。肥胖、胰島素抵抗、合并HBV感染、非酒精性脂肪肝、肝臟高鐵載量、合并血吸蟲感染、肝毒性藥物和環(huán)境污染所致的有毒物質(zhì)、遺傳因素等也可促進(jìn)疾病進(jìn)展[21-23]?；€時肝組織炎癥壞死程度，以及纖維化分期是進(jìn)展為肝硬化的最佳預(yù)測因素。

HCV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見于肝硬化和進(jìn)展期肝纖維化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%～4%[24]。上述促進(jìn)丙型肝炎疾病進(jìn)展的因素及糖尿病均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。

肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率為3%～4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為 80%，如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為 25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%[25]。丙型肝炎的自然史見圖1。

圖1 丙型肝炎的自然史

（二）發(fā)病機(jī)制

丙型肝炎肝損害的主要原因是HCV感染后引起的免疫學(xué)應(yīng)答，其中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞 （CTL）起重要作用[26]。CTL通過其表面的T淋巴細(xì)胞受體識別靶細(xì)胞的主要組織相容性抗原復(fù)合物I類分子和病毒多肽復(fù)合物，殺傷病毒感染的靶細(xì)胞，引起肝臟病變。

丙型肝炎慢性化機(jī)制還尚未闡明，考慮是宿主免疫、遺傳易感性和病毒共同作用的結(jié)果。早期的固有免疫應(yīng)答是機(jī)體抗病毒的第一道防線[27]；后期HCV特異性T淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答在決定感染結(jié)局方面有重要作用。丙型肝炎患者每天可產(chǎn)生1012個病毒[28]，在能檢測到免疫應(yīng)答幾周之前，病毒載量可達(dá)到最大值[29]。HCV可破壞固有免疫應(yīng)答，其復(fù)制能力超過了CD8+T淋巴細(xì)胞的清除能力，容易發(fā)展為慢性感染。

體液免疫在保護(hù)和清除HCV中作用微弱。HCV包膜糖蛋白E2的高變異區(qū)域1易導(dǎo)致抗原表位改變，產(chǎn)生變異株逃避體液免疫[30]。在慢性HCV感染者肝臟、骨髓、外周血中都可以看到B淋巴細(xì)胞克隆性擴(kuò)增，這與混合性冷球蛋白血癥、非霍奇金淋巴瘤有關(guān)[31]。

五、實(shí)驗(yàn)室檢查

（一）HCV血清學(xué)檢測

1.抗體檢測：抗-HCV檢測（化學(xué)發(fā)光免疫分析法CIA，或者酶免疫法EIA）可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測試可以被用來初步篩查抗-HCV[32]。對于抗體陽性者，應(yīng)進(jìn)一步檢測HCV RNA，以確定是否為現(xiàn)癥感染。血清抗-HCV滴度越高，HCV RNA檢出的可能性越大[33-34]。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性，血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性，急性丙型肝炎患者可因?yàn)榭?HCV檢測處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCV RNA檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。

2.抗原檢測：在缺乏HCV RNA檢測條件時，可考慮進(jìn)行HCV核心抗原的檢測，用于慢性HCV感染者的實(shí)驗(yàn)室診斷[35]。

（二）HCV RNA、基因型和變異檢測

1.HCV RNA定量檢測：HCV RNA定量檢測應(yīng)當(dāng)采用基于PCR擴(kuò)增、靈敏度和精確度高并且線性范圍廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/mL表示。HCV RNA定量檢測適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認(rèn)、抗病毒治療前基線病毒載量分析以及抗病毒治療過程中及治療結(jié)束后的應(yīng)答評估。在應(yīng)用PR治療方案時，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑有助于更準(zhǔn)確鑒定RVR，從而為確定抗病毒治療療程提供更可靠的依據(jù)[36]。在應(yīng)用DAA的治療方案中，絕大多數(shù)患者在短期治療后，HCV RNA迅速降低甚至低于檢測下限。在這樣情況下，高靈敏度的HCV RNA檢測試劑的臨床預(yù)測價值（如預(yù)測治療失敗）的重要性還需要進(jìn)一步研究[37]。

2.HCV基因分型：HCV基因分型的方法有分子生物學(xué)和血清學(xué)兩大類，前者包括DNA測序法、型特異性引物擴(kuò)增法、基因芯片、探針雜交等，后者是合成HCV特異性多肽來檢測其特異性的抗體，以區(qū)分基因型，但不能區(qū)分亞型。分子生物學(xué)分型方法主要是基于5’-UTR，但5’-UTR可以用于檢測1-5型，不適合用于亞型的檢測及1型與6型的區(qū)分[7,38]。如果其他試劑不能區(qū)分亞型，可以采用基于核心區(qū)或NS5B區(qū)的DNA測序法[39]。HCV基因分型應(yīng)當(dāng)在抗病毒治療前進(jìn)行。

在PR治療基因1型、2/3型患者中，不同基因型患者RBV的用量不同，應(yīng)答指導(dǎo)的治療（responsed guided therapy，RGT）的調(diào)整策略也不一樣[3,40]；在DAA治療方案中，HCV基因型及亞型的檢測是確定不同DAAs方案的基礎(chǔ)，但隨著泛基因型DAA及DAAs組合的應(yīng)用，基因型對方案選擇的作用有可能逐漸不那么重要[41]。

3.HCV耐藥相關(guān)基因檢測：DAA單藥治療容易導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，目前檢測耐藥相關(guān)基因突變的方法有DNA測序法，包括PCR產(chǎn)物直接測序法、新一代深度測序方法[39,42]，以及體外表型分析法，即測定抑制病毒復(fù)制所需的藥物濃度，如EC50或EC90。目前已確認(rèn)的耐藥相關(guān)突變位點(diǎn)主要有：（1）NS3/4A靶點(diǎn)相關(guān)：V36M、T54A、Q80K、R155K、A156T和D168V。（2）NS5A靶點(diǎn)相關(guān)：M28T、Q30E/H/R、L31M、H58D和Y93H/N。（3）NS5B靶點(diǎn)相關(guān)：S282T、C316N/H/F、M414T、A421V、P495L/S和S556G等[43]。

1a型HCV感染患者如果在基線時存在Q80K耐藥突變株，對simeprevir聯(lián)合PR治療應(yīng)答不佳[44]。因此，對于1a型HCV感染者采用上述聯(lián)合治療時建議在治療前檢測耐藥突變是否存在[32,45]；但對于未采用simeprevir聯(lián)合PR治療1a型HCV感染者，及其他基因型感染者，目前認(rèn)為沒有必要在抗病毒治療前進(jìn)行病毒的耐藥檢測，因?yàn)槟壳暗难芯拷Y(jié)果顯示，即使預(yù)存耐藥株的存在也不會對DAAs治療療效有顯著影響[46]。

4.宿主IL-28B基因分型：常用的IL-28B基因分型檢測方法包括DNA直接測序、TaqMan SNP探針法等。在含Peg IFN α的治療方案中宿主IL-28B基因的多態(tài)性與SVR相關(guān)，特別是在感染了基因1型或4型病毒的患者中更加明顯，但在基因2和3型病毒感染者中的作用還存有爭議[35,47]。IL-28B的rs12979860的CC基因型、rs8099917的TT基因型以及rs12980275的AA基因型與HCV感染的自發(fā)清除和干擾素治療應(yīng)答良好具有相關(guān)性[43,48]。在DAA治療方案中，宿主IL-28B基因的多態(tài)性對治療應(yīng)答反應(yīng)沒有預(yù)測價值。

六、肝纖維化的無創(chuàng)性診斷

目前常用的方法包括血清學(xué)和影像學(xué)兩大類。血清學(xué)方法通常是指包括多種臨床指標(biāo)的模型。其中APRI和FIB-4簡單易行，但敏感度和特異度不高[49]。

1.APRI評分：為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和血小板（platelet，PLT）比率指數(shù)（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index,APRI），可用于肝硬化的評估[50]。成人中APRI評分＞2，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。APRI計(jì)算公式為[(AST/ ULN)×100/PLT(109/L),ULN為正常值上限]。

2.FIB-4指數(shù)：基于ALT、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于顯著肝纖維化（相當(dāng)于METAVIR≥F2）的診斷。成人中FIB-4指數(shù)＞3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生顯著肝纖維化。FIB-4=（年齡×AST）÷（PLT×ALT的平方根）。

3.瞬時彈性成像 （transient elastography，TE）：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復(fù)性好，能夠較準(zhǔn)確地識別輕度肝纖維化和進(jìn)展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗(yàn)等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值（LSM）≥14.6 kPa診斷為肝硬化，LSM＜9.3 kPa可排除肝硬化；LSM≥9.3 kPa可診斷進(jìn)展性肝纖維化，LSM＜7.3 kPa排除進(jìn)展性肝纖維化；LSM≥7.3 kPa可診斷顯著肝纖維化[51]。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準(zhǔn)確。已有較多的研究報(bào)道TE和血清學(xué)標(biāo)志物用于診斷HCV和HIVHCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化，幫助篩選出需優(yōu)先治療的患者[49]。兩者聯(lián)合檢測可以提高診斷準(zhǔn)確性[49]。

其他還有聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)的剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像，似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點(diǎn)，可作為替代方法，但是，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚未很好建立[49]。核磁下彈性成像費(fèi)用高、耗時，目前更適合于研究[49]。

推薦意見

1.可以采用血清學(xué)和/或TE等無創(chuàng)診斷方法幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化。目前的無創(chuàng)方法對于肝硬化的診斷效能優(yōu)于顯著肝纖維化。（A1）

2.血清學(xué)和瞬時彈性成像等影像學(xué)無創(chuàng)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，可以提高顯著肝纖維化的診斷準(zhǔn)確率。當(dāng)兩者結(jié)果不一致時，建議進(jìn)行肝活組織檢查明確診斷。（A1）

七、影像學(xué)診斷

目前常用的影像學(xué)診斷方法包括腹部超聲（US）檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層成像（CT）和磁共振成像（MRI或MR）等，主要目的是監(jiān)測慢性丙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無肝硬化、發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。

1.腹部US檢查：操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，US檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)等因素的限制。

2.CT：目前，CT是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學(xué)檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動態(tài)增強(qiáng)多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。

3.MRI或MR：無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和US。動態(tài)增強(qiáng)多期掃描及特殊增強(qiáng)劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT[52]。

八、病理學(xué)診斷

肝活組織檢查對丙型肝炎的診斷、炎癥活動度和纖維化分期評價、療效和預(yù)后判斷等方面至關(guān)重要。丙型肝炎的組織病理學(xué)與其他病毒性肝炎相似，可有小葉內(nèi)及匯管區(qū)炎癥等多種病變。其病理學(xué)特征包括：肝竇內(nèi)可見單個核細(xì)胞串珠樣浸潤；匯管區(qū)可見淋巴細(xì)胞聚集性浸潤，甚至淋巴濾泡樣結(jié)構(gòu)形成；可見小膽管損傷，甚至小膽管結(jié)構(gòu)破壞，細(xì)胞角蛋白19免疫組織化學(xué)染色有助于鑒別；可見肝細(xì)胞大小泡混合或大泡性脂肪變，區(qū)帶分布不明顯，基因3型、1型和4型較易見[53-54]。急性丙型肝炎無肝纖維化，肝細(xì)胞脂肪變較輕或無，一般無界面炎（舊稱碎屑樣壞死），臨床上除非須與其他肝病相鑒別通常不行肝活組織檢查。

慢性丙型肝炎病變活動及進(jìn)展差異較大，且與肝臟酶學(xué)變化關(guān)系欠密切，肝活組織檢查意義重要[55-56]?？梢姴煌潭鹊膮R管區(qū)周圍界面炎，匯管區(qū)內(nèi)較常見淋巴細(xì)胞聚集性浸潤及淋巴濾泡形成，較易見小膽管損傷，往往存在不同程度的肝纖維化，包括匯管區(qū)纖維性擴(kuò)大、纖維間隔形成等，Masson三色染色及網(wǎng)狀纖維染色有助于肝纖維化程度的評價。明顯的肝纖維化（significant fibrosis,METAVIR分期≥F2）和進(jìn)展期肝纖維化（advanced fibrosis,METAVIR分期≥F3）進(jìn)一步發(fā)展，可出現(xiàn)小葉結(jié)構(gòu)失常，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成，即肝硬化。肝細(xì)胞及匯管區(qū)內(nèi)鐵顆粒沉積增加可能與HCV進(jìn)展及干擾素治療反應(yīng)相關(guān)[57]。病毒清除或抑制，炎癥病變消退，組織學(xué)上肝纖維化及肝硬化可呈現(xiàn)不同程度的逆轉(zhuǎn)[58-60]。

慢性丙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級（G）、纖維化程度的分期（S），推薦采用國際上常用的METAVIR評分系統(tǒng)見表3，4[61]。組織學(xué)上肝硬化評價可分為活動期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評分系統(tǒng)，即依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，將METAVIR肝纖維化分期中的F4細(xì)分為F4A、F4B和F4C[62]。此外，采用計(jì)算機(jī)輔助數(shù)字化圖像分析測定肝組織膠原面積比例（collagen proportionate area，CPA）用于肝纖維化定量評價，在判斷臨床預(yù)后、與肝纖維化無創(chuàng)檢測相關(guān)性等方面可能優(yōu)于METAVIR肝纖維化半定量分期[63-64]。

表3 METAVIR評分系統(tǒng)——肝組織炎癥活動度評分

表4 METAVIR評分系統(tǒng)——肝組織纖維化分期評分

九、臨床診斷

（一）急性丙型肝炎的診斷

1.流行病學(xué)史：有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學(xué)史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史或明確的HCV暴露史。

2.臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疽。部分患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。

3.實(shí)驗(yàn)室檢查：ALT可呈輕度和中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個月以內(nèi)抗-HCV和（或）HCV RNA檢測陽性結(jié)果的檢測史。HCV RNA可在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCV RNA持續(xù)陽性者。

有上述1+2+3或2+3者可診斷。

（二）慢性丙型肝炎的診斷

1.診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或有6月以前的流行病學(xué)史，或發(fā)病日期不明。抗-HCV及HCV RNA陽性，肝臟組織病理學(xué)檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。

2.病變程度判定：肝活檢病理學(xué)診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨(dú)感染極少引起重型肝炎，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為重型肝炎。

3.慢性丙型肝炎的肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機(jī)體異常免疫反應(yīng)所致，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細(xì)胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。

十、治療目標(biāo)

抗病毒治療的目標(biāo)是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止進(jìn)展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌（HCC），提高患者的長期生存率與生活質(zhì)量,預(yù)防HCV傳播[65]。其中進(jìn)展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低HCC的發(fā)生率但不能完全避免其發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情況；失代償期肝硬化患者HCV的清除有可能降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進(jìn)一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率[32]。

十一、抗病毒治療的適應(yīng)證

1.PR治療的適應(yīng)證：在DAA上市之前，PR方案仍是我國現(xiàn)階段HCV感染者接受抗病毒治療的主要方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV現(xiàn)癥感染，同時無治療禁忌證的患者[43]。該方案的治療禁忌證包括絕對禁忌證和相對禁忌證 （表5）。如患者具有絕對禁忌證，應(yīng)考慮使用以DAAs為基礎(chǔ)的方案。如患者具有相對禁忌證，而DAAs藥物獲取困難，則應(yīng)充分考慮患者的年齡、對藥物的耐受性、伴隨的非HCV感染相關(guān)的其他疾病的嚴(yán)重程度、患者的治療意愿及HCV相關(guān)肝病進(jìn)展情況等綜合因素，全面衡量后再考慮是否應(yīng)用PR方案。2. DAAs治療的適應(yīng)證：DAAs在多個國家已有多種藥物獲批上市，部分DAAs在我國尚處于臨床試驗(yàn)階段，但不久將獲批應(yīng)用于臨床。以DAA為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括1個DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAA聯(lián)合或復(fù)合制劑[32]。除了部分DAAs將失代償肝硬化列為禁忌癥外，目前的臨床研究暫未有關(guān)于DAAs藥物絕對禁忌證的報(bào)道，上述DAAs的三種方案基本可以涵蓋所有類型的HCV現(xiàn)癥感染者的治療。DAAs的適應(yīng)證同時受疾病狀態(tài)與藥物相對禁忌證的影響。部分DAAs的代謝產(chǎn)物對腎功能的影響暫未確定，嚴(yán)重腎功能受損患者的使用需慎重[66]。DAAs藥物是否適宜在兒童中應(yīng)用也暫不確定，尚需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)證實(shí)[67]。這些含DAAs的方案尤其適用于PR治療后復(fù)發(fā)或是對PR應(yīng)答不佳的患者。初治患者也可考慮使用含DAAs的方案，以縮短療程，提高耐受性和SVR率。當(dāng)患者有IFN治療禁忌證時，可考慮使用無IFN方案；當(dāng)患者有RBV禁忌證時，可考慮使用不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑。不同類型DAAs有不同的聯(lián)合方案，DAA與不同藥物聯(lián)合后適用的感染人群受病毒基因型限制，有的適用于所有基因型，有的僅適用于部分基因型。

3.治療人群：所有HCV RNA陽性的患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。但在醫(yī)療資源有限的情況下，應(yīng)在考慮患者意愿、患者病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，讓部分患者優(yōu)先得到治療。

具有重度肝纖維化或肝硬化的患者[68-72]，合并HIV[73]、HBV感染[74]，同時存在其他肝?。ㄈ绶蔷凭灾拘愿窝祝┑幕颊遊75-76]，實(shí)體器官移植指證的移植前HCV感染者，或器官移植后出現(xiàn)HCV復(fù)發(fā)的患者[77-78]，存在病情加重的高風(fēng)險(xiǎn)，通過采用適宜的抗病毒方案進(jìn)行治療能緩解病情，及時獲益。這部分患者應(yīng)優(yōu)先治療。

有顯著的HCV感染相關(guān)肝外表現(xiàn)的患者（包括HCV感染相關(guān)冷球蛋白血癥及其導(dǎo)致的系統(tǒng)性血管炎[79-80]、HCV免疫復(fù)合物相關(guān)的腎炎[81]、非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤[82]、合并2型糖尿病的患者[83-84]、合并遲發(fā)性皮膚卟啉病[85]以及疲勞虛弱的患者[86]，發(fā)生了嚴(yán)重并發(fā)癥，通過采用適宜的方案進(jìn)行治療，可以改善肝外癥狀，降低并發(fā)癥進(jìn)一步加重的風(fēng)險(xiǎn)。這些患者也應(yīng)優(yōu)先治療。

活動性靜脈用藥者[87]、有高危性行為者[88]、處于育齡期有妊娠意愿的女性[89]、血液透析患者[90]、服刑人員等[91]，以及進(jìn)行暴露性操作的醫(yī)務(wù)人員存在傳播HCV感染高風(fēng)險(xiǎn)，這部分患者采用適宜方案治療后，自身有較大獲益的同時也具有控制病毒傳播的價值，同樣應(yīng)優(yōu)先治療[46]。

上述優(yōu)先治療人群，如果存在IFN和RBV的禁忌證或者不能耐受IFN和RBV的治療，需要盡早獲得DAAs治療。

有研究結(jié)果顯示在重度纖維化發(fā)生之前啟動抗病毒治療能更大程度地降低肝硬化失代償?shù)冉K末期事件的發(fā)生率[92]；因此，中度肝纖維化的慢性丙型肝炎患者也應(yīng)積極考慮治療。輕度肝纖維化或無纖維化的慢性丙型肝炎患者為避免肝病進(jìn)一步發(fā)展，也應(yīng)積極考慮治療。但如果該類患者因藥物可及性或經(jīng)濟(jì)等客觀因素考慮延遲治療，也要通過評估患者年齡、疾病的自然病程和相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并考慮患者的意愿及權(quán)益，知情同意后再作出是否延遲治療的決定，并應(yīng)定期隨訪評估[93]。

表5 聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療的絕對禁忌證和相對禁忌證

推薦意見

3.所有HCV RNA陽性患者，只要有治療意愿，無治療禁忌證，均應(yīng)接受抗病毒治療。（A1）

4.PR方案是我國現(xiàn)階段HCV現(xiàn)癥感染者抗病毒治療的首先推薦方案，可應(yīng)用于所有基因型HCV感染同時無治療禁忌證的患者。（A1）

5.以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合PR、DAAs聯(lián)合RBV，以及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，三種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再決定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者。（A1）

十二、PR治療初治患者及監(jiān)測

一旦確診為慢性丙型肝炎且血液中檢測到HCV RNA，即應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期，以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估[94]。

目前，我國批準(zhǔn)用于慢性丙型肝炎的治療藥物為Peg IFN α、普通IFN α和RBV[95]。Peg IFN α-2a給藥劑量為180 μg，每周1次皮下注射；按中國國家處方集Peg IFN α-2b推薦劑量為1.5 μg/kg、每周1次皮下注射[96]。

國外臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，PR治療48周，停藥后24周SVR率（54%～56%）明顯高于普通IFN聯(lián)合RBV（44%～47%）[97]。國外研究數(shù)據(jù)表明HCV基因2或3型接受Peg IFN α-2a聯(lián)合RBV或Peg IFN α-2b聯(lián)合RBV治療24周，其SVR率為76%和82%；基因3型SVR率略低于基因2型[98]。

在DAA上市前，Peg IFN α聯(lián)合RBV仍然是我國目前慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案，其次是普通IFN α與RBV聯(lián)合療法，均優(yōu)于單用IFN。國家十一五重大傳染病專項(xiàng)丙型肝炎的臨床研究結(jié)果表明，對于基因1b型或高病毒載量（HCV RNA≥4×105IU/mL）的初治患者，采用Peg IFNα-2a聯(lián)合RBV治療48周，在治療12周時HCV RNA＜15 IU/mL的患者，90.8%的患者可以獲得SVR；若未達(dá)到cEVR者，Peg IFN α-2a聯(lián)合RBV治療72周和96周，其SVR率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[99]。對基因2/3型患者治療24周，SVR率為90.0%，基因6型患者SVR率為100%。因此，如無RBV的禁忌證，均應(yīng)采用聯(lián)合治療。

（一）治療方案

在Peg IFN α聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學(xué)應(yīng)答進(jìn)行RGT,治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度按PCR方法監(jiān)測HCV RNA以評估病毒學(xué)應(yīng)答來指導(dǎo)治療。

1.基因1型或基因6型的治療方案：（1）首先推薦使用PR治療，基本療程為48周。在治療過程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見圖2[35,94,100]。（2）或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。

2.基因2型、3型治療方案：（1）PR治療方案：這是HCV基因2型或3型的首先推薦方案。RBV給藥劑量為800 mg/ d；但若患者存在低應(yīng)答的基線因素，如胰島素抵抗、代謝綜合征、重度肝纖維化或肝硬化、年齡較大，RBV則應(yīng)根據(jù)體質(zhì)量給藥[35,94,100]。在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)不同應(yīng)答給予相應(yīng)處理，見圖3[35,94,100]。（2）或在醫(yī)師指導(dǎo)下使用DAAs治療。

（二）接受IFN聯(lián)合RBV治療過程中患者的隨訪和監(jiān)測

1.治療前監(jiān)測：治療前應(yīng)檢測肝腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、自身抗體、血糖、尿常規(guī)、眼底，可檢測IL-28B基因分型。

2.生物化學(xué)指標(biāo)檢測：治療期間每個月檢查ALT，治療結(jié)束后6個月內(nèi)每2月檢測1次。即使患者HCV未能清除，也應(yīng)定期復(fù)查ALT。

3.病毒學(xué)檢查：在治療過程中采用敏感、準(zhǔn)確的HCV RNA檢測方法監(jiān)測療效。在基線及治療4、12、24、48周以及治療結(jié)束后24周，檢測血清HCV RNA水平有助于監(jiān)測療效并指導(dǎo)療程的決策。

4.不良反應(yīng)的監(jiān)測：所有患者在每次隨訪中均應(yīng)評估不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重乏力、抑郁、失眠、皮膚反應(yīng)和呼吸困難等。IFN和RBV對血液學(xué)的不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、PLT計(jì)數(shù)降低和淋巴細(xì)胞減少。在開始治療后的第1個月內(nèi)應(yīng)每周檢查1次血常規(guī)，以后間隔4～8周檢查1次直至6個月，然后每3個月檢查1次，如遇血細(xì)胞明顯減低者，可以增加血常規(guī)的檢測頻率。一過性外周血細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L和（或）PLT＜50×109/L，應(yīng)降低IFN α劑量；1～2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.5×109/L和（或）PLT＜25×109/ L，則應(yīng)暫停使用IFN。對中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF)或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)治療。

在治療中出現(xiàn)治療相關(guān)的貧血時采取下列步驟處理，在患者無明顯心血管疾病時，出現(xiàn)血紅蛋白＜100 g/L且≥85 g/L；或當(dāng)患者心血管疾病穩(wěn)定時，在治療期間的任意4周內(nèi)血紅蛋白下降≥20 g/L時RBV應(yīng)減量至600 mg/d（早晨200 mg，晚上400 mg）。不推薦恢復(fù)至最初的用藥劑量?；颊邿o明顯心血管疾病時，血紅蛋白下降至85 g/L以下；或者患者心血管疾病穩(wěn)定時，在減量治療4周后血紅蛋白仍持續(xù)低于120 g/L，應(yīng)該停用RBV。當(dāng)恢復(fù)正常值后可重新開始使用RBV 600 mg/d，可根據(jù)臨床實(shí)際。情況進(jìn)一步增加到800 mg/d，但不推薦恢復(fù)至最初的劑量。所有患者在治療過程中每12周、治療結(jié)束后每3～6個月檢測甲狀腺功能；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應(yīng)每月檢查甲狀腺功能。對于老年患者，治療前應(yīng)做心電圖檢查和心功能判斷。應(yīng)定期評估精神狀態(tài)，對出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)停藥并密切防護(hù)，給予相應(yīng)治療[35,94-95,100]。

圖2 HCV基因1型患者接受PEG IFN α聯(lián)合利巴韋林治療過程中根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療

圖3 HCV基因2/3型患者接受Peg IFN α聯(lián)合利巴韋林治療過程中根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答指導(dǎo)治療

推薦意見

6.抗病毒治療。治療前應(yīng)根據(jù)病毒載量、基因分型、肝纖維化分期以及有無抗病毒治療禁忌證等綜合評估。（A1）

7.在接受Peg IFNα聯(lián)合RBV治療過程中應(yīng)根據(jù)治療中病毒學(xué)應(yīng)答情況進(jìn)行個體化治療。治療前及治療4、12、24周應(yīng)采用高靈敏度方法監(jiān)測HCV RNA水平，評估病毒學(xué)應(yīng)答情況以指導(dǎo)治療。（B1）

8.無論何種基因型，如治療12周HCV RNA下降幅度＜2 log,或24周仍可檢測到，則考慮停藥。（B1）

9.在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血液學(xué)、生物化學(xué)指標(biāo)和HCV RNA水平，以及不良反應(yīng)等。（B1）

十三、PR經(jīng)治未獲得SVR患者

經(jīng)過PR抗病毒治療后仍有部分患者不能獲得SVR，尤其是既往抗病毒治療方案不規(guī)范，如單用普通IFN α或Peg IFN α；使用普通IFN α聯(lián)合RBV或使用Peg IFN α聯(lián)合RBV，但是普通IFN α、Peg IFN α和（或）RBV的劑量不夠、療程不足?？共《局委熚传@得SVR的患者可根據(jù)病毒應(yīng)答情況分為以下兩類：（1）病毒學(xué)復(fù)發(fā)（virological relapse）：治療結(jié)束時HCV RNA未檢測到，但是停藥后24周內(nèi)出現(xiàn)HCV RNA陽轉(zhuǎn)。（2）無應(yīng)答（null response）：治療中從未出現(xiàn)過HCV RNA陰性，其中部分患者治療12周HCV RNA下降＜2 log IU/mL。

1.復(fù)發(fā)患者的再次治療：應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFN α或Peg IFN α治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFN α-2a聯(lián)合RBV治療48周，其SVR為93%；既往使用普通IFN α聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFN α聯(lián)合RBV治療48周，其SVR率為85%。既往經(jīng)過規(guī)范Peg IFN α聯(lián)合RBV治療復(fù)發(fā)的患者，再次給予Peg IFN α聯(lián)合RBV治療48周，SVR率為71%。cEVR是SVR的重要預(yù)測因子，獲得cEVR的患者，86.4%獲得SVR[101]。國外一項(xiàng)薈萃分析共入選18個隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，對基因1型復(fù)發(fā)患者，應(yīng)用高劑量的Peg IFN（Peg IFN α-2a增加至270～360 μg/周，IFNα增加至6 MIU，qod）或普通IFN聯(lián)合RBV延長治療可提高SVR率，達(dá)43%～69%[102]。如果復(fù)發(fā)患者，不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化 （F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待更多的藥物，獲得更多可選的治療方案后再治療。

2.無應(yīng)答患者的再次治療：應(yīng)該首先考慮DAAs治療方案。在DAAs不可及的情況下，既往單用普通IFN α或Peg IFN α治療無應(yīng)答的患者，再次給予Peg IFN α-2a聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為75%；既往使用普通IFNα聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答的患者，給予Peg IFN α聯(lián)合RBV治療72周，其SVR率為76%。既往經(jīng)過規(guī)范Peg IFN α聯(lián)合RBV治療無應(yīng)答的患者，再次給予Peg IFN α聯(lián)合RBV治療72周，SVR率為47%。12周能獲得cEVR的患者91%獲得SVR[103]。國外一項(xiàng)薈萃分析共入選18個RCT研究，對基因1型無應(yīng)答患者，應(yīng)用高劑量的Peg IFN （Peg IFN α-2a增加至270～360 μg/周）聯(lián)合RBV治療的SVR率≤18%[102]。另一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果提示，無應(yīng)答患者再次Peg IFN α聯(lián)合RBV治療的SVR僅為16.3%，但是無超體質(zhì)量或基因2/3型患者SVR率則高。無應(yīng)答患者再次用Peg IFN聯(lián)合利巴韋林治療時，24周仍未出現(xiàn)應(yīng)答者，則應(yīng)停止治療[104]。

推薦意見

10.既往PR治療復(fù)發(fā)或無應(yīng)答的患者應(yīng)首先考慮DAAs治療。（A1）

11.既往治療未采用Peg IFNα聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足而導(dǎo)致復(fù)發(fā)的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程48周，治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者。（B2）

12.既往治療復(fù)發(fā)的患者，如果不存在迫切治療的需求，例如沒有以下情況：顯著肝纖維化或肝硬化 （F3-F4）、HIV或HBV合并感染等、等待肝移植、肝移植后HCV復(fù)發(fā)、明顯肝外表現(xiàn)、傳播HCV的高危個體等，可以選擇等待，獲得適合的可及藥物再治療。（A2）

13.既往治療未采用Peg IFN α聯(lián)合RBV，或者治療的劑量不夠、療程不足無應(yīng)答的患者，可給予Peg IFNα聯(lián)合RBV再次治療，療程延長至72周，治療監(jiān)測及停藥原則同初治患者。（B2）

14.既往規(guī)范PR治療無應(yīng)答患者，可等待獲得適合的可及藥物再治療，但是有迫切治療需求的患者應(yīng)盡早進(jìn)行DAAs治療。（A2）

十四、DAAs初治及經(jīng)治患者

我國目前HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是Peg IFN α聯(lián)合RBV，按此治療仍有相當(dāng)一部分患者不能達(dá)到SVR或者不能耐受該治療方案。自2011年以來，DAA中的多種藥物已經(jīng)陸續(xù)在美國和歐洲等地上市，上市的藥物見表6。

表6 2015年美國、歐盟及部分亞太國家批準(zhǔn)上市的治療丙型肝炎藥物

不同HCV基因型患者，采用的DAAs治療方案和療程不同。因此，患者用DAA抗病毒治療前，一定要檢測HCV基因型，甚至針對基因1型患者，需要區(qū)分是1a型還是1b型。

如果患者能夠獲得DAAs，可以考慮采用以下的治療方案。

（一）基因1型初治或者PR治療失敗的患者

1.Peg IFN α（1次/周）、RBV（＜75 kg，1000 mg 1次/d；≥75 kg，1200 mg 1次/d）、simeprevir 150 mg 1次/d，先聯(lián)合治療12周，之后，對于初治和既往復(fù)發(fā)的患者再單獨(dú)應(yīng)用Peg IFN α和RBV治療12周（總療程24周），對于既往部分應(yīng)答或無應(yīng)答者應(yīng)治療另36周（總療程48周）。經(jīng)直接測序檢測到基線存在NS3蛋白酶序列Q80K變異的基因1a型感染者，不采用該聯(lián)合方案，但是國內(nèi)基因1a型患者比例僅為1.4%左右[6]。在中國和韓國開展的該方案的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示初治基因1型患者采用該方案治療的SVR率為91%，并且耐受性良好。IL-28B CC患者SVR率為94%，非CC患者為79%；METAVIR評分為F4的5例患者均獲得了SVR[105]。在治療4、12周或24周時，HCV RNA≥25 IU/mL，應(yīng)該停止治療。

2.Peg IFN α（1次/周）、RBV、sofosbuvir 400 mg 1次/d，治療12周。國外數(shù)據(jù)顯示初治患者采用該方案，總體SVR率為89%，基因1a型患者為92%，而基因1b型患者為82%[106]；既往Peg IFN α聯(lián)合RBV治療失敗的患者SVR率估計(jì)為78%[107]。

3.sofosbuvir 400 mg和ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，1片1次/d。無肝硬化患者療程12周，甚至無肝硬化的基線低病毒載量（HCV RNA＜6×106IU/mL）初治患者可考慮縮短療程至8周。代償期肝硬化患者應(yīng)聯(lián)合RBV，療程12周；代償期肝硬化患者如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但是療程延長至24周；如果為代償期肝硬化經(jīng)治患者以存在不利于應(yīng)答因素，應(yīng)聯(lián)合RBV且療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總體SVR率為93%～99%[108-110]。

4.paritaprevir（12.5 mg）/ritonavir（50 mg）、ombitasvir（75 mg）和復(fù)合單片藥（2片，1次/d，與食物同服）以及dasabuvir 250 mg 2次/d?；?b型無肝硬化患者療程12周；基因1b型肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV。基因1a型無肝硬化患者療程12周，并且聯(lián)合RBV；基因1a型肝硬化患者療程24周，并且聯(lián)合RBV。國外數(shù)據(jù)顯示使用該方案治療患者的總SVR率為91%～100%[111-115]。

5.sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外數(shù)據(jù)顯示該方案的SVR率為93%～96%[44]。

6.sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，對于RBV禁忌的肝硬化患者，需將療程延長至24周。國外一項(xiàng)IIb期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示SVR率為95%～100%[116]。

7.daclatasvir 60 mg 1次/d和asunaprevir 100 mg 2次/d，療程24周。日本該方案的一項(xiàng)開放III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，基因1b型患者的SVR在IFN不適合或不耐受人群為87.4%，在既往無應(yīng)答或部分應(yīng)答人群為80.5%，肝硬化患者和非肝硬化患者SVR率相似，分別為90.9%和84.0%[117]。在中國大陸、臺灣及韓國開展的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，IFN不適合或不耐受的基因1b型患者12周的SVR率為91%～99%（野生株SVR率可以達(dá)到99%），肝硬化患者和非肝硬化患者的SVR率相似，分別為90%和92%[118]。

（二）基因2型初治或者PR治療失敗的患者

1.sofosbuvir 400 mg 1次/d和RBV（＜75 kg，1000 mg 1次/d；≥75 kg，1 200 mg 1次/d），療程12周。肝硬化患者，特別是肝硬化經(jīng)治患者，療程應(yīng)延長至16～20周。該方案總體SVR率為95%，無肝硬化患者可達(dá)97%，而肝硬化患者為83%[106,119]。

2.肝硬化和（或）PR經(jīng)治患者可應(yīng)用Peg IFN α（1次/周）、RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。

（三）基因3型初治或者PR治療失敗的患者

1.Peg IFN α（1次/周）、RBV（＜75 kg，1 000 mg 1次/d；≥75 kg，1 200 mg 1次/d）和sofosbuvir 400 mg 1次/d三聯(lián)治療，療程12周。

2.RBV和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程24周。非肝硬化初治患者采用此方案的SVR率為94%，非肝硬化經(jīng)治患者為87%，而肝硬化經(jīng)治患者SVR率僅為60%，因此，肝硬化經(jīng)治患者不建議選擇此方案[120]。

3.sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，無肝硬化患者療程12周；有肝硬化患者，聯(lián)合RBV療程為24周。

（四）基因4型初治或者PR治療失敗的患者

對于基因4型患者，含IFN和兩個DAA的三聯(lián)方案同基因1型患者。使用無IFN方案sofosbuvir 400 mg和ledipasvir 90 mg復(fù)合片劑，或者 sofosbuvir 400 mg 1次/d和simeprevir 150 mg 1次/d，或者sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d的方案，同基因1型。采用paritaprevir（12.5 mg）、ombitasvir（75 mg）和ritonavir（50 mg）復(fù)合單片藥（2片1次/d，與食物同服）治療時，需要聯(lián)合RBV，但是不聯(lián)合dasabuvir，無肝硬化患者療程12周；肝硬化患者療程24周[121]。

（五）基因5/6型初治或者PR治療失敗的患者

1.Peg IFN α（1次/周）、RBV（＜75 kg或≥75 kg的患者劑量分別為1 000或1 200 mg/d）和sofosbuvir 400 mg 1次/d，療程12周。

2.sofosbuvir 400 mg和ledipasvir 90 mg固定劑量聯(lián)合片劑，1片1次/d，具體方案同基因1型[122]。

3.sofosbuvir 400 mg 1次/d和daclatasvir 60 mg 1次/d，療程12周。肝硬化患者加用RBV，RBV禁忌的肝硬化患者需將療程延長至24周。

患者治療過程中應(yīng)進(jìn)行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要是檢測HCV RNA水平，應(yīng)采用靈敏度高的實(shí)時定量PCR試劑（檢測下限＜15 IU/mL），在治療的基線、第4周與12周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12或24周應(yīng)檢測HCV RNA。采用Peg IFN α、RBV和simeprevir三聯(lián)治療的患者，如果治療第4、12周或24周時的HCV RNA用靈敏試劑能檢測到，應(yīng)停止治療，更換為包括另一種DAA的含IFN的治療方案，或者不包括蛋白酶抑制劑的無IFN治療方案。育齡期婦女和（或）她們的男性伴侶必須在使用RBV時以及停藥后6個月采用有效的避孕措施；接受sofosbuvir治療的患者，應(yīng)定期監(jiān)測腎功能；皮疹和間接膽紅素升高但不伴ALT升高，可能與simeprevir相關(guān)。使用DAA治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能的話，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥。對初治以及既往PR治療失敗患者的治療方案選擇見表7，8。

表7 初治以及既往PR治療失敗的無肝硬化患者的治療方案

十五、特殊人群抗病毒治療推薦意見

1.兒童的治療和管理：兒童HCV感染的診斷及評價與成人一樣，但一般兒童感染時間相對較短，疾病進(jìn)展緩慢，治療指征與成人相比應(yīng)該更嚴(yán)格，即有明顯肝纖維化時（F2以上）開始治療。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCV RNA的檢測。

2014年WHO丙型肝炎指南指出，盡管在兒童中開展的臨床研究比較少，但結(jié)果顯示兒童抗病毒治療療效與成人相似。目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒治療藥物為普通IFN α或Peg IFNα，適合2歲以上的兒童。

臨床研究結(jié)果顯示，兒童慢性丙型肝炎患者應(yīng)用PR治療的總SVR率為50%～70%，與成人的相似。主要的不良反應(yīng)是流感樣癥狀和白細(xì)胞減少[123-124]。同時研究結(jié)果也顯示，在不同基因型中，IFN聯(lián)合RBV與IFN單藥治療的SVR不同，其中基因2和3型的SVR率明顯高于基因1型（90%和50%），聯(lián)合治療明顯高于單藥治療。目前，DAA均未做兒童的臨床研究，尚無兒童用藥指征。

2.腎損害患者的治療和管理：HCV感染合并慢性腎損害包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評估兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)及疾病的嚴(yán)重程度，然后決定是否進(jìn)行抗病毒治療及選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因?yàn)橐浦埠髴?yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進(jìn)展。

合并腎損害患者首選的是無IFN和無RBV的DAAs治療方案，藥物選擇與單純慢性丙型肝炎患者相同。如果患者的腎小球?yàn)V過率 （glomerular filtration rate，GFR）＞60 mL/ min，DAAs無需調(diào)整劑量，如果患者的GFR＜30 mL/min或終末期腎病，一般不能應(yīng)用DAAs，因?yàn)橐詓ofosbuvir為代表的DAAs藥物都是經(jīng)腎臟排泄，目前還沒有關(guān)于其在腎功不全患者中應(yīng)用的安全性資料。如果一定要應(yīng)用需在專家指導(dǎo)下，調(diào)整劑量后應(yīng)用[46]。

其次也可以選擇PR的治療方案，但RBV和Peg IFN α都需要調(diào)整劑量。如果患者的GFR為20～40 mL/min，應(yīng)該將Peg IFN α-2a的劑量降至 135 μg/周，Peg IFN α-2b的劑量降至1μg·kg-1·周-1，同時RBV的劑量也應(yīng)該調(diào)整為200 mg/d或200 mg隔日1次[125-127]。

3.肝移植患者的治療和管理:對于肝移植后患者HCV再感染或復(fù)發(fā)，及時進(jìn)行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)[128]。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導(dǎo)致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCV RNA陽性，應(yīng)該及時抗病毒治療。首選無IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，肝移植超過3個月的患者也可以應(yīng)用PR治療方案。等待肝移植的患者至少應(yīng)該在移植前30 d進(jìn)行抗病毒治療，以防止移植肝感染。如果肝功能為Child-Pugh A級可以選擇RBV（1 000或1 200 mg，對應(yīng)體質(zhì)量＜75 kg或＞75 kg）聯(lián)合sofosbuvir（400 mg），直到肝移植。如果是HCC準(zhǔn)備移植的患者，且肝功能為Child-Pugh A級，也可以選擇Peg IFN α/ RBV/sofosbuvir的治療方案，治療至少12周。如果肝功能為Child-Pugh B和C級，選擇sofosbuvir/RBV或sofosbuvir+ ledipasvir或sofosbuvir/daclatasvir/RBV方案治療12周，但要密切觀察藥物的不良反應(yīng)[32-46]。

4.肝硬化患者的治療：大量的隊(duì)列研究和系統(tǒng)綜述分析顯示，伴有明顯肝纖維化和肝硬化的患者獲得SVR后臨床上出現(xiàn)失代償和HCC的概率明顯降低[129-130]。然而有明顯肝纖維化或肝硬化的患者獲得SVR的概率，即使采用新的DAAs治療方案也低于輕、中度纖維化患者。同時對于肝硬化患者治療時，還應(yīng)該密切觀察藥物的不良反應(yīng)。因?yàn)檫@些患者一般年齡相對較大，容易伴發(fā)其他疾病，或者同時應(yīng)用其他藥物，患者的依從性也相對較低。此外，對于肝硬化患者即使清除了病毒，仍然需要監(jiān)測HCC及門靜脈高壓等相關(guān)的并發(fā)癥[131]。

表8 初治以及既往Peg IFN α聯(lián)合RBV治療失敗的肝硬化患者的治療方案

一般來說，對于肝功能代償較好的肝硬化患者，根據(jù)病毒基因型的不同，可以選擇以IFN為基礎(chǔ)的“二聯(lián)”或“三聯(lián)”治療方案。如果在可以獲得DAAs的情況下，應(yīng)該首先選擇無IFN的DAAs聯(lián)合治療方案，可以選擇sofosbuvir/daclatasvir（全部基因型），或sofosbuvir+ledipasvir（基因1,4～6）治療12～24周。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是對于Child-Pugh B/C級的失代償期肝硬化患者，首選治療是盡早進(jìn)行肝移植。如果不能進(jìn)行肝移植，抗病毒治療的目的就是要改善肝功能和延長生存期。由于患者處于疾病的晚期，多伴有其他器官受累，抗病毒治療需要在專家指導(dǎo)下進(jìn)行[130-131]。盡管失代償期肝硬化患者應(yīng)用sofosbuvir/RBV 48周的治療已經(jīng)取得了較好的療效并在一定程度上改善肝功能，但長期預(yù)后和是否改善門靜脈高壓還需要進(jìn)一步觀察。sofosbuvir/daclatasvir可以用于治療所有基因型的失代償期肝硬化患者。

5.靜脈注射毒品感染HCV患者治療和管理:應(yīng)該關(guān)注吸毒與疾病進(jìn)展、吸毒與療效的關(guān)系。重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)吸毒人群HCV感染的監(jiān)測，同時治療期間必須戒毒。由于吸毒人群應(yīng)用Peg IFN α治療的依從性差且療效低于一般人群，因此，如果可以獲得DAAs,最好選擇無IFN的治療方案，并強(qiáng)調(diào)個體化治療。

6.血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理：對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時，早期予以IFN聯(lián)合RBV治療HCV的總清除率達(dá)53%，其中基因2/3型為86%；而基因1/4型為30%[132]。血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染時，其抗HCV治療的方案與非凝血功能紊亂患者相同，但要注意補(bǔ)充相應(yīng)凝血因子，同時針對疾病進(jìn)展的監(jiān)測建議選用纖維彈性成像等無創(chuàng)性檢查?？笻CV的DAAs可用于該類患者[32]。

地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血的患者合并HCV感染時，PR治療可能引起貧血進(jìn)一步加重，因此，針對該類患者，建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯(lián)合治療方案。若必須含有RBV的聯(lián)合方案時，要注意定期監(jiān)測血常規(guī)，必要時予以輸血等支持治療。

7.精神疾患患者的治療和管理：慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別[133-134]。既往有精神病史的患者，為Peg IFN α治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可予以抗精神類藥物治療。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用，如simeprevir可增加咪達(dá)唑侖的血藥濃度，對于這類患者應(yīng)定期復(fù)查。

8.HBV合并感染患者的治療和管理：合并HBV感染時，患者HBV DNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測值，而HCV多為肝病進(jìn)展的主要因素[32]。因此，對于該類患者要注意檢測HBV和HCV的活動狀態(tài)，以決定如何選擇抗病毒治療方案[135]。如果患者HCV RNA陽性且HBV DNA低于檢測值時，應(yīng)根據(jù)HCV基因型選用抗HCV藥物；該類患者在經(jīng)治療HCV獲得SVR后，HBV DNA有再次活動的風(fēng)險(xiǎn)，因此，在治療期間和治療后要注意監(jiān)測HBV DNA水平，若HBV DNA水平明顯升高應(yīng)加用核苷（酸）類似物抗HBV治療[135]。若HBV DNA陽性而HCV RNA也陽性，可考慮先予以PR抗HCV治療，但在治療期間注意監(jiān)測HBV DNA水平，若HBV DNA活動可考慮加用核苷（酸）類似物抗HBV治療。若HCV RNA陰性而HBV DNA陽性，可考慮予以IFN或核苷（酸）類似物抗HBV治療。若HBV DNA和HCV RNA均低于檢測值，可定期復(fù)查肝功能、腫瘤標(biāo)志物、肝臟B超、HBV DNA和HCV RNA等，暫緩予以抗病毒治療[136]。

9.HIV合并感染患者的治療和管理：合并HIV感染時可能引起病情進(jìn)展，尤其是伴有免疫功能不全或CD4+細(xì)胞明顯降低的患者，因此，所有合并HIV感染患者均需要評估是否抗HCV治療。治療前可予以肝臟穿刺活組織檢查或非侵入性檢查評估肝臟嚴(yán)重情況。當(dāng)合并HIV感染患者伴免疫力低下，合并CD4+細(xì)胞＜200個/μL時予以抗HCV治療可以增加CD4+細(xì)胞水平。予以PR抗病毒治療時，應(yīng)盡量避免使用去羥肌苷、司他夫定和齊多夫定等藥物。

針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其治療方案與單純慢性HCV患者相同。對于合并HIV感染的患者，若HIV處于非活動性復(fù)制狀態(tài)，仍可予以Peg IFN α治療。針對基因2/3型患者，可考慮予以Peg IFN α聯(lián)合固定劑量的RBV抗病毒治療；針對基因1型患者，Peg IFN α聯(lián)合以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量抗病毒治療。但目前有部分學(xué)者認(rèn)為以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的RBV劑量與傳統(tǒng)800 mg qd劑量相比，療效無明顯增加[137]。同時增加RBV劑量可能引起貧血等潛在風(fēng)險(xiǎn)。對于早期應(yīng)答理想的患者療程為24周，對早期應(yīng)答效果不佳的患者療程應(yīng)為48周。

對于合并HIV感染而且HIV活動的HCV基因1型患者，無論是丙型肝炎初治或經(jīng)治，建議予以ledipasvir/sofosbuvir加RBV治療12周，若存在RBV禁忌或代償期肝硬化患者可予以ledipasvir/sofosbuvir治療24周[46]。sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療12周可以用于所有基因型的合并HIV感染的丙型肝炎患者[46]。

10.急性丙型肝炎患者的治療和管理：急性丙型肝炎患者的慢性化率高達(dá)50%～90%，因此，對于這類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療目前觀點(diǎn)不一。部分學(xué)者認(rèn)為若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀均建議抗HCV治療[138]；而其他學(xué)者建議每4周復(fù)查一次HCV RNA，對持續(xù)12周HCV RNA陽性患者才考慮抗病毒治療[139]。

單用IFN治療獲得SVR率高達(dá)90%；但合并HIV感染時，單用Peg IFN α其SVR率較低。若早期抗HCV治療病毒應(yīng)答佳，則建議持續(xù)單用Peg IFN α治療12周；若應(yīng)答不佳則考慮聯(lián)合或不聯(lián)合RBV抗病毒治療，療程持續(xù)48周。對于HIV患者合并急性HCV感染時，可考慮予以PR治療，其療程為24周。針對慢性HCV的無IFN、無RBV治療方案也可用于急性HCV患者，但目前數(shù)據(jù)較為有限。HCV暴露后預(yù)防性予以抗HCV治療目前缺乏有效數(shù)據(jù)。

推薦意見

15.對于2歲以上的兒童患者，Peg IFN α-2a 104 μg/m2體表面積，Peg IFN α-2b 60 μg/m2體表面積，每周1次皮下注射，聯(lián)合RBV 15mg·kg-1.d-1，治療時間同成人。

16.simeprevir,daclatasvir及ritonavir boosted paritaprevir, ombitasvir和dasabuvir可以用于合并腎功不全的患者，但是，eGFR＜30 mL/（min/1.73 m2）和終末期腎病患者使用sofosbuvir目前沒有證據(jù)。Peg IFN α聯(lián)合RBV應(yīng)根據(jù)eGFR調(diào)整劑量。

17.肝移植前至少30 d應(yīng)該開始抗病毒治療，防止移植后HCV再感染。sofosbuvir+RBV（基因2型）、sofosbuvir+ ledipasvir（基因1、4、5、6型）或sofosbuvir+daclatasvir+RBV（所有基因型）。

18.肝移植后復(fù)發(fā)或再感染的患者，首選sofosbuvir+ RBV或sofosbuvir+ledipasvir或sofosbuvir+daclatasvir+RBV，療程12周。肝移植超過3個月的患者也可以Peg IFN α+ RBV，療程24～48周或Peg IFN α+sofosbuvir+RBV，療程12周。

19.代償期肝硬化（Child-Pugh A級），根據(jù)不同基因型應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量Peg IFN α聯(lián)合RBV的治療方案，療程48～72周；Peg IFN α+sofosbuvir+RBV，療程12～24周；sofosbuvir+daclatasvir，療程12～24周，優(yōu)先推薦無IFN的治療方案。

20.失代償期肝硬化（Child-Pugh B/C級），選擇無IFN和無RBV的治療方案，所有基因型均可以采用sofosbuvir+ daclatasvir聯(lián)合治療，療程24周。選擇sofosbuvir+ledipasvir，基因1/4/5/6型，療程24周；基因2/3型，療程16～20周。IFN為基礎(chǔ)的治療是禁忌，paritaprevir、ombitasvir和dasabuvir復(fù)合制劑及paritaprevir、ombitasvir復(fù)合制劑對失代償期肝硬化禁忌，其他DAAs均不需要調(diào)整劑量。

21.所有肝硬化患者獲得SVR后仍然需要每6個月做肝臟超聲來監(jiān)測HCC。

22.肝硬化患者首選無IFN或Peg IFN為基礎(chǔ)的新 “三聯(lián)”治療方案，但仍需要評估其安全性和有效性。

23.注射毒品感染HCV患者首選無IFN方案，或Peg IFN為基礎(chǔ)的新“三聯(lián)”治療方案，但獲得SVR后，仍需通過HCV RNA檢查監(jiān)測其再感染。

24.血友病等凝血功能紊亂的患者合并HCV感染，針對HCV的治療方案與不合并血友病的患者方案相同（B2）。

25.地中海貧血、鐮刀細(xì)胞貧血等患者合并HCV感染時，抗HCV治療方案與非貧血患者相同，但建議選用無IFN和無RBV的DAAs聯(lián)合治療方案，必須選用RBV治療時，注意監(jiān)測血常規(guī)等，必要時予以輸血治療（B2）。

26.有精神病史的HCV患者，條件允許可考慮予以無IFN的DAAs抗HCV治療（B2）?？笻CV治療前應(yīng)評估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài)，必要時予以抗精神類藥物治療（C2）。在使用抗精神藥物和抗HCV藥物治療時，要注意藥物間的相互作用（B2）。

27.合并HBV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染治療的方案相同（B1）。在抗HCV治療的同時注意監(jiān)測HBV DNA，若HBV DNA明顯活動時可予以核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。

28.合并HIV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染的PR治療方案相同（B1）。若HIV不活動而HCV活動，所有基因型均可以采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir的治療方案。針對基因2、3型HCV患者，也可考慮予以sofosbuvir聯(lián)合RBV治療（A1）。若HCV基因1型患者，建議采用sofosbuvir聯(lián)合daclatasvir治療，也可考慮予以ledipasvir/sofosbuvir治療及sofosbuvir聯(lián)合simprevir治療方案。（A1）。

29.急性HCV感染患者，推薦單用Peg IFNα治療（A1）。

30.HIV患者合并急性HCV感染時可考慮予以PR治療，療程24周（B1）。

十六、監(jiān)測和隨訪

1.對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進(jìn)行抗病毒治療者，應(yīng)該明確未治療的原因，以及未治療原因?qū)τ诒透窝准膊∵M(jìn)展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時機(jī)。對于失代償期肝硬化和HCC患者，首先應(yīng)該考慮肝移植。如果確實(shí)目前不能治療，推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評價一次肝纖維化的進(jìn)展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個月復(fù)查一次腹部超聲和血清甲胎蛋白（AFP）。

對于既往抗病毒治療失敗者，應(yīng)該明確既往治療的方案以及治療失敗的臨床類型（無應(yīng)答或復(fù)發(fā)或突破）、有無肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAA的靶點(diǎn)不同選擇沒有交叉靶點(diǎn)的DAA組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評價一次肝纖維化的進(jìn)展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

2.肝硬化患者的監(jiān)測和管理：對于肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6個月復(fù)查一次腹部超聲和血清AFP。每年復(fù)查一次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。

推薦意見

31.未治療或治療失敗的患者，以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查、評價一次肝纖維化的進(jìn)展情況。（C1）

32.對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得SVR，每6個月復(fù)查一次腹部超聲和AFP。（A1）

十七、待解決的問題

1.慢性丙型肝炎進(jìn)展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預(yù)警作用的生物學(xué)標(biāo)志物的研究。

2.DAA治療丙型肝炎的新方案的探索，特別是適合全基因型的標(biāo)準(zhǔn)方案的研究。

3.對DAAs與PR治療策略進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。

4.DAA治療慢性丙型肝炎獲得SVR后的長期有效性和安全性問題。

5.DAA治療丙型肝炎肝硬化及其失代償患者，獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預(yù)后的研究。

6.DAA治療對預(yù)防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響。

7.DAA的耐藥及藥物相互作用，特別需要關(guān)注DAA與中草藥相互作用的問題。

8.進(jìn)一步深入研究DAA在特殊人群：妊娠、兒童、合并HIV感染、腎功能障礙及腎衰竭、肝移植等丙型肝炎患者中的有效性和安全性問題。

9.開展衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、探索降低藥物價格、提高治療可及性的有效途徑。

參加本指南撰寫和討論的專家人員名單

（排名不分先后，按姓氏漢語拼音為序）

陳紅松 竇曉光 段鐘平 侯金林 賈繼東

李 杰 李蘭娟 魯鳳民 饒慧瑛 任 紅

盛吉芳 唐 紅 魏 來 謝 青 徐小元

尤 紅 張欣欣 趙景民 莊 輝

1.Mohd Hanafiah K,Groeger J,Flaxman AD,et al.Global epidemiology of hepatitis C virus infection:new estimates of age-specific antibody to HCV seroprevalence[J].Hepatology,2013,57(4):1333-1342.

2.Lavanchy D.The global burden of hepatitis C[J].Liver Int, 2009,29 Suppl 1:74-81.

3.WHO.Guidelines for the screening,care and treatment of persons with hepatitis C infection.［EB/OL］.［2014-04］http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-cguidelines/en/.

4.Lemoine M,Nayagam S,Thursz M.Viral hepatitis in resource-limited countries and access to antiviral therapies: current and future challenges[J].Future Virol,2013,8(4):371-380.

5.Chen YS,Li L,Cui FQ,et al.A sero-epidemiological study on hepatitis C in China[J].Chin J Epidemiol，2011, 32(9):888-891.(in Chinese)陳圓生,李黎,崔富強(qiáng)，等.中國丙型肝炎血清流行病學(xué)研究[J].中華流行病學(xué)雜志,2011,32(9):888-891.

6.Rao H,Wei L,Lopez-Talavera JC,et al.Distribution and clinical correlates of viral and host genotypes in Chinese patients with chronic hepatitis C virus infection [J].J Gastroenterol Hepatol,2014,29(3):545-553.

7.Simmonds P,Bukh J,Combet C,et al.Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes[J].Hepatology,2005,42(4):962-973.

8.Lontok E,Harrington P,Howe A,et al.Hepatitis C virus drug resistance-associated substitutions:State of the art summary[J].Hepatology,2015,62(5):1623-1632.

9.Farci P,Alter HJ,Wong D,et al.A long-term study of hepatitis C virus replication in non-A,non-B hepatitis[J]. N Engl J Med,1991,325(2):98-104.

10.Corey KE,Mendez-Navarro J,Gorospe EC,et al.Early treatment improves outcomes in acute hepatitis C virus infection:a meta-analysis[J].J Viral Hepat,2010,17(3): 201-207.

11.Chen SL,Morgan TR.The natural history of hepatitis C virus(HCV)infection[J].Int J Med Sci,2006,3(2):47-52.

12.Tillmann HL,Thompson AJ,PatelK,etal.A polymorphism near IL28B is associated with spontaneous clearance of acute hepatitis C virus and jaundice[J]. Gastroenterology,2010,139(5):1586-1592,e1.

13.Kim AY,Kuntzen T,Timm J,et al.Spontaneous control of HCV is associated with expression of HLA-B 57 and preservation of targeted epitopes[J].Gastroenterology, 2011,140(2):686-696,e1.

14.Thursz M,Yallop R,Goldin R,et al.Influence of MHC class II genotype on outcome of infection with hepatitis C virus.The HENCORE group.Hepatitis C European Network for Cooperative Research[J].Lancet,1999,354 (9196):2119-2124.

15.Kenny-Walsh E.Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin.Irish Hepatology Research Group[J].N Engl J Med,1999,340 (16):1228-1233.

16.Freeman AJ,Dore GJ,Law MG,et al.Estimating progression to cirrhosisin chronic hepatitis C virus infection[J].Hepatology,2001,34(4 Pt 1):809-816.

17.Li JF,Liu S,Ren F,et al.Fibrosis progression in interferon treatment-naive Chinese plasma donors with chronic hepatitis C for 20 years:a cohort study[J].Int J Infect Dis,2014,27:49-53.

18.Rao HY,Sun DG,Yang RF,et al.Outcome of hepatitis C virus infection in Chinese paid plasma donors:a 12-19-year cohort study[J].J Gastroenterol Hepatol,2012,27 (3):526-532.

19.Poynard T,Bedossa P,Opolon P.Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The obsvirc,metavir,clinivir,and dosvirc groups[J]. Lancet,1997,349(9055):825-832.

20.Barreiro P,Pineda JA,Rallón N,et al.Influence of interleukin-28B single-nucleotide polymorphisms on progression to liver cirrhosis in human immunodeficiency virushepatitis C virus-coinfected patients receiving antiretroviral therapy[J].J Infect Dis,2011,203(11):1629-1636.

21.Ohki T,Tateishi R,Sato T,et al.Obesity is an independentrisk factor for hepatocellular carcinoma development in chronic hepatitis C patients[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(4):459-464.

22.Milner KL,van der Poorten D,Trenell M,et al.Chronic hepatitis C is associated with peripheral rather than hepatic insulin resistance[J].Gastroenterology,2010,138(3):932-941,e1-3.

23.Kamal SM,Turner B,He Q,et al.Progression of fibrosis in hepatitis C with and without schistosomiasis:correlation with serum markers of fibrosis[J].Hepatology,2006,43(4): 771-779.

24.El-Serag HB,Rudolph KL.Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis[J].Gastroenterology,2007,132(7):2557-2576.

25.Huang YW,Yang SS,Fu SC,et al.Increased risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis C patients with new-onset diabetes:a nationwide cohort study[J].Hepatology,2014,60(3):807-814.

26.Irshad M,Mankotia DS,Irshad K.An insight into the diagnosis and pathogenesis of hepatitis C virus infection[J]. World J Gastroenterol,2013,19(44):7896-7909.

27.Heim MH.Innate immunity and HCV [J].J Hepatol, 2013,58(3):564-574.

28.Neumann AU,Lam NP,Dahari H,et al.Hepatitis C viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferonalpha therapy[J].Science,1998,282(5386):103-107.

29.Thimme R,Oldach D,Chang KM,et al.Determinants of viral clearance and persistence during acute hepatitis C virus infection[J].J Exp Med,2001,194(10):1395-1406.

30.Dowd KA,Netski DM,Wang XH,et al.Selectionpressure from neutralizing antibodiesdrivessequence evolution during acute infection with hepatitis C virus[J]. Gastroenterology,2009,136(7):2377-2386.

31.Dammacco F,Sansonno D,Piccoli C,et al.The lymphoid system in hepatitis C virus infection:autoimmunity,mixed cryoglobulinemia,and Overt B-cell malignancy[J].Semin Liver Dis,2000,20(2):143-157.

32.European Association for Study of Liver.EASL recommendations on treatment of hepatitis C 2015[J].J Hepatol, 2015,63(1):199-236.

33.Long L,Shen T,Gao J,et al.Effectiveness of HCV core antigen and RNA quantification in HCV-infected and HCV/HIV-1-coinfected patients[J].BMC Infect Dis, 2014,14:577.

34.Long L,Liu Y,Duan ZJ,et al.A preliminary assessment of the clinical utility of measuring hepatitis C virus antibody to evaluate infection status[J].Chin J Hepatol, 2014,22(4):244-250.(in Chinese)龍璐，劉媛，段昭君，等.抗HCV抗體水平在不同HCV感染人群中的臨床意義評價[J].中華肝臟病雜志,2014, 22(4):244-250.

35.Omata M,Kanda T,Yu ML,et al.APASL consensus statements and management algorithms for hepatitis C virus infection[J].Hepatol Int,2012,6(2):409-435.

36.Sarrazin C,Shiffman ML,Hadziyannis SJ,et al.Definition of rapid virologic response with a highly sensitive realtime PCR-based HCV RNA assay in peginterferon alfa-2a plus ribavirin response-guided therapy[J].J Hepatol, 2010,52(6):832-838.

37.Sarrazin C,Wedemeyer H,Cloherty G,et al.Importance of very early HCV RNA kinetics for prediction of treatment outcome of highly effective all oral direct acting antiviral combination therapy[J].J Virol Methods,2015, 214:29-32.

38.Bouchardeau F,CantaloubeJF,ChevaliezS,etal. Improvement of hepatitis C virus (HCV)genotype determination with the new version of the INNO-LiPA HCV assay[J].J Clin Microbiol,2007,45(4):1140-1145. 39.Yang R,Cong X,Du S,et al.Performance comparison of the versant HCV genotype 2.0 assay(LiPA)and the abbott realtime HCV genotype II assay for detecting hepatitis C virus genotype 6[J].J Clin Microbiol,2014,52(10):3685-3692.

40.Thu Thuy PT,Bunchorntavakul C,Tan Dat H,et al.A randomized trial of 48 versus 24 weeks of combination pegylated interferon and ribavirin therapy in genotype 6 chronic hepatitis C[J].J Hepatol,2012,56(5):1012-1018.

41.Nelson DR,Cooper JN,Lalezari JP,et al.All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection:ALLY-3 phase III study[J].Hepatology,2015,61(4):1127-1135.

42.Abe H,Hayes CN,Hiraga N,et al.A translational study of resistance emergence using sequential direct-acting antiviral agents for hepatitis C using ultra-deep sequencing [J].Am J Gastroenterol,2013,108(9):1464-1472.

43.Larrat S,Vallet S,David-Tchouda S,et al.Naturally Occurring Resistance-Associated Variants of Hepatitis C Virus Protease Inhibitors in Poor Responders to Pegylated Interferon-Ribavirin[J].J Clin Microbiol,2015,53(7): 2195-2202.

44.Lawitz E,Sulkowski MS,Ghalib R,et al.Simeprevir plus sofosbuvir,with or without ribavirin,to treat chronic infection with hepatitis C virus genotype 1 in nonrespondersto pegylated interferon and ribavirin and treatment-naive patients:the COSMOS randomised study [J].Lancet,2014,384(9956):1756-1765.

45.Verbinnen T,Fevery B,Vijgen L,et al.In Vitro Activity of Simeprevir against Hepatitis C Virus Genotype 1 Clinical Isolates and Its Correlation with NS3 Sequence and Site-Directed Mutants [J].Antimicrob Agents Chemother,2015,59(12):7548-7557

46.AASLD/IDSA HCV Guidance Panel.Hepatitis C guidance:AASLD-IDSA recommendations for testing,managing,and treating adults infected with hepatitis C virus[J]. Hepatology,2015,62(3):932-954.

47.Thompson AJ.Genetic factors and hepatitis C virus infection[J].Gastroenterology,2012,142(6):1335-1339.

48.Ge D,Fellay J,Thompson AJ,et al.Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance[J].Nature,2009,461(7262):399-401.

49.European Association for Study ofLiver;Asociacion Latinoamericana para el Estudio del Higado.EASL-ALEH Clinical Practice Guidelines:Non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis[J].J Hepatol, 2015,63(1):237-264.

50.Wai CT,Greenson JK,Fontana RJ,et al.A simple noninvasive index can predict both significant fibrosis and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C [J]. Hepatology,2003,38(2):518-526.

51.Review Panel for Liver Stiffness Measurement. Recommendations for the clinical application of transient elastography in liver fibrosis assessment[J].Chin J Hepatol, 2013,2l（6）:420-424.(in Chinese)肝臟硬度評估小組.瞬時彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家意見[J].中華肝臟病病雜,2013,2l（6）:420-424.

52.Ministry of Health of the People’s Republic of China. Updated standards for the diagnosis and treatment of primary liver cancer[J].Chin J Hepatol,2012,20(6):419-426.(in Chinese)中華人民共和國衛(wèi)生部[衛(wèi)辦醫(yī)政改（2011）121號].原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011年版）摘要[J].中華肝臟病雜志，2012,20(6):419-426.

53.Martini A,Fattovich G,Guido M,et al.HCV genotype 3 and squamous cell carcinoma antigen (SCCA)-IgM are independently associated with histologicalfeaturesof NASH in HCV-infected patients[J].J Viral Hepat,2015, 22(10):800-808.

54.Macaluso FS,Maida M,Cammà C,et al.Steatosis affects the performance of liver stiffness measurement for fibrosis assessment in patients with genotype 1 chronic hepatitis C [J].J Hepatol,2014,61(3):523-529.

55.Poynard T,Moussalli J,Munteanu M,et al.Slow regression of liver fibrosis presumed by repeated biomarkers after virological cure in patients with chronic hepatitis C[J].J Hepatol,2013,59(4):675-683.

56.Mohan P,Barton BA,Narkewicz MR,et al.Evaluating progression of liver disease from repeat liver biopsies in children with chronic hepatitis C:a retrospective study[J]. Hepatology,2013,58(5):1580-1586.

57.Lambrecht RW,Sterling RK,Naishadham D,et al.Iron levels in hepatocytes and portal tract cells predict progression and outcomes of patients with advanced chronic hepatitis C[J].Gastroenterology,2011,140(5):1490-500,e3.

58.D'Ambrosio R,Aghemo A,Fraquelli M,et al.The diagnostic accuracy of Fibroscan for cirrhosis is influenced by liver morphometry in HCV patients with a sustained virological response[J].J Hepatol,2013,59(2):251-256.

59.Akhtar E,Manne V,Saab S.Cirrhosis regression in hepatitis C patients with sustained virological response after antiviral therapy:a meta-analysis[J].Liver Int,2015,35(1): 30-36.

60.D'Ambrosio R,Aghemo A,Rumi MG,et al.A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis[J].Hepatology,2012,56(2):532-543. 61.Bedossa P,Poynard T.An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C.The Metavir cooperative study group[J].Hepatology,1996,24(2):289-293.

62.Kim SU,Oh HJ,Wanless IR,et al.The Laennec staging system for histological sub-classification of cirrhosis is useful for stratification of prognosis in patients with liver cirrhosis[J].J Hepatol,2012,57(3):556-563.

63.Huang Y,de Boer WB,Adams LA,et al.Image analysis of liver biopsy samples measures fibrosis and predicts clinical outcome[J].J Hepatol,2014,61(1):22-27.

64.Ding H,Ma JJ,Wang WP,et al.Assessment of liver fibrosis:the relationship between point shear wave elastography and quantitative histological analysis[J].J Gastroenterol Hepatol,2015,30(3):553-558.

65.John-Baptiste AA,Tomlinson G,Hsu PC,et al.Sustained responders have better quality of life and productivity compared with treatment failures long after antiviral therapy for hepatitis C[J].Am J Gastroenterol,2009,104(10): 2439-2448.

66.Bunchorntavakul C,Maneerattanaporn M,Chavalitdhamrong D.Management of patients with hepatitis C infection and renal disease[J].World J Hepatol,2015,7(2):213-225.

67.El-Shabrawi M,Hassanin F.Treatment of hepatitis B and C in children[J].Minerva Pediatr,2014,66(5):473-489.

68.Morgan RL,Baack B,Smith BD,et al.Eradication of hepatitis C virus infection and the development of hepatocellular carcinoma:a meta-analysis of observational studies [J].Ann Intern Med,2013,158(5 Pt 1):329-337.

69.Backus LI,Boothroyd DB,Phillips BR,et al.A sustained virologic response reduces risk of all-cause mortality in patients with hepatitis C[J].Clin Gastroenterol Hepatol, 2011,9(6):509-516,e1.

70.Wei L,Lok AS.Impact of new hepatitis C treatments in different regions of the world[J].Gastroenterology,2014, 146(5):1145-1150,e1-4.

71.Nakamoto S,Kanda T,Shirasawa H,et al.Antiviral therapies for chronic hepatitis C virus infection with cirrhosis[J]. World J Hepatol,2015,7(8):1133-1141.

72.Boccaccio V,Bruno S.Management of HCV patients with cirrhosis with direct acting antivirals[J].Liver Int,2014,34 Suppl 1:38-45.

73.Konerman MA,Mehta SH,Sutcliffe CG,et al.Fibrosis progression in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfected adults:prospective analysis of 435 liver biopsy pairs[J].Hepatology,2014,59(3):767-775.

74.Konstantinou D,Deutsch M.The spectrum of HBV/HCV coinfection:epidemiology,clinical characteristics,viralinteractions and management[J].Ann Gastroenterol,2015,28 (2):221-228.

75.Michelotti GA,Machado MV,Diehl AM.NAFLD, NASH and liver cancer[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2013,10(11):656-665.

76.Monje-Agudo P,Castro-Iglesias A,Rivero-Juárez A,et al.Impact of HIV infection on sustained virological response to treatment against hepatitis C virus with pegylated interferon plus ribavirin[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2015,34(10):1929-1936.

77.Mari?o Z,Londo?o MC,Forns X.Hepatitis C treatment for patients post liver transplant[J].Curr Opin Organ Transplant,2015,20(3):251-258.

78.Charlton M,Gane E,Manns MP,et al.Sofosbuvir and ribavirin for treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after liver transplantation[J].Gastroenterology,2015,148(1):108-117.

79.Agnello V,Chung RT,Kaplan LM.A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia[J].N Engl J Med,1992,327(21):1490-1495.

80.Cacoub P,Terrier B,Saadoun D.Hepatitis C virusinduced vasculitis:therapeutic options[J].Ann Rheum Dis, 2014,73(1):24-30.

81.Johnson RJ,Gretch DR,Yamabe H,et al.Membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection[J].N Engl J Med,1993,328(7):465-470.

82.Paydas S.Hepatitis C virus and lymphoma[J].Crit Rev Oncol Hematol,2015,93(3):246-256.

83.Desouky DE,Kasemy Z,Abdel-Hamid AE,et al.Insulin resistance and prediabetes in hepatitis C virus patients[J]. Am J Med Sci,2015,350(2):77-80.

84.Zornitzki T,Malnick S,Lysyy L,et al.Interferon therapy in hepatitis C leading to chronic type 1 diabetes[J].World J Gastroenterol,2015,21(1):233-239.

85.Gisbert JP,García-Buey L,Pajares JM,et al.Prevalence of hepatitis C virus infection in porphyria cutanea tarda: systematic review and meta-analysis[J].J Hepatol,2003, 39(4):620-627.

86.Racciatti D,Gorgoretti V,Sepede G,et al.An Italian study on health-related quality of life and fatigue in patients with chronic fatigue syndrome and patients with chronic HCV virus infection:similarities and differences[J]. Int J Immunopathol Pharmacol,2011,24(3):673-681.

87.Xu CJ,Zhang CP,Luo BF,et al.Prevalence and characterization of hepatitis B and C virus infections in a needle-sharing population in Northern China[J].BMC Public Health,2015,15:460.

88.Zou X,Chow EP,Zhao P,et al.Rural-to-urban migrants are at high risk of sexually transmitted and viral hepatitis infections in China:a systematic review and meta-analysis[J].BMC Infect Dis,2014,14:490.

89.Lambert J,Jackson V,Coulter-Smith S,et al.Universal antenatal screening for hepatitis C[J].Ir Med J,2013,106 (5):136-139.

90.Fissell RB,Bragg-Gresham JL,Woods JD,et al.Patterns of hepatitis C prevalence and seroconversion in hemodialysis units from three continents:the DOPPS[J]. Kidney Int,2004,65(6):2335-2342.

91.Post JJ,Arain A,Lloyd AR.Enhancing assessment and treatment of hepatitis C in the custodial setting[J].Clin Infect Dis,2013,57 Suppl 2:S70-74.

92.Leidner AJ,Chesson HW,Xu F,et al.Cost-effectiveness of hepatitis C treatment for patients in early stages of liver disease[J].Hepatology,2015,61(6):1860-1869.

93.Puoti C,Bellis L,Guarisco R,et al.HCV carriers with normal alanine aminotransferase levels:healthy persons or severely ill patients?Dealing with an everyday clinical problem[J].Eur J Intern Med,2010,21(2):57-61.

94.European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol,2011,55(2):245-264.

95.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會.丙型肝炎防治指南 [J].中華肝臟病雜志,2004, 12(4):194-198. Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology,Chinese Medical Association.Guidelines of prevention and treatment for hepatitis C[J].Chin J Hepatol,2004,12(4):194-198.(in Chinese)

96.Chinese National Formulary Committee.China national prescription set[M].Beijing:People's Military Medical Publishing House,2010.(in Chinese)中國國家處方集編委會.中國國家處方集[M].北京：人民軍醫(yī)出版社,2010.

97.Wei L.Hepatitis C-clinical diagnosis and treatment manual[M].Beijing:Science Press,2012.(in Chinese)魏來.丙型肝炎-臨床診斷與治療手冊[M].北京：科學(xué)出版社,2012.

98.Kershenobich D,Mu?oz L,Malé R,et al.Proceed with caution:peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitisC.A systematic review of randomized trials[J].Hepatology,2010,52(6):2240-2242.

99.Chen XY,Shang J,Yang RF,et al.High sustained virological response to optimized therapy for refractory chronic hepatitis C treatment-naive patients：a multicenter randomized study[J].Chin J Hepatol,2015,23(6):412-417.(in Chinese)陳新月，尚佳，楊瑞鋒，等.難治性慢性丙型肝炎初治患者優(yōu)化治療后的病毒學(xué)應(yīng)答率研究 [J].中華肝臟病雜志,2015,23(6):412-417.

100.European Association for Study of Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol,2014,60(2):392-420.

101.Rao HY,Yang RF,Shang J,et al.The efficacy and prognostic predictors of different treatment courses with pegylated interferon cE-2a and ribavirin combination in recurrent chronic hepatitis C patients[J].Chin J Intern Med,2015,54(8):699-704.(in Chinese)饒慧瑛,楊瑞鋒,尚佳,等.不同療程聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎復(fù)發(fā)患者的療效比較及影響因素[J].中華內(nèi)科雜志,2015,54(8):699-704.

102.Singal AG,Waljee AK,Shiffman M,et al.Meta-analysis: re-treatment of genotype I hepatitis C nonresponders and relapsers after failing interferon and ribavirin combination therapy[J].Aliment Pharmacol Ther,2010,32(8):969-983.

103.Shang J,Xu XY,Chen XY,et al.Efficacy and related factors of pegylated interferon α - 2a plus ribavirin therapy for chronic hepatitis C in non-responders[J]. Chin J Clin Infect Dis,2015,8(3):232-237.(in Chinese)尚佳,徐小元,陳新月,等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎無應(yīng)答患者的療效及影響因素[J].中華臨床感染病雜志,2015,8(3):232-237.

104.Cammà C,Cabibbo G,Bronte F,et al.Retreatment with pegylated interferon plus ribavirin of chronic hepatitis C non-responders to interferon plus ribavirin:a metaanalysis[J].J Hepatol,2009,51(4):675-681.

105.WeiL,Han T,Yang D,etal.Simeprevirplus peginterferon/ribavirin in treatment-na?ve patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection:results from the phase III TIGER study conducted in East Asian patients living in China and Korea[J].Hepatol Int,2015,9 (S1):S61.

106.Lawitz E,Mangia A,Wyles D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection[J].N Engl J Med,2013,368(20):1878-1887.

107.Mishra P,Florian J,Qi K,et al.FDA perspective on sofosbuvir therapy for patients with chronic hepatitis C virus genotype 1 infection who did not respond to treatmentwith pegylated interferon and ribavirin[J]. Gastroenterology,2014,147(6):1196-1200.

108.Afdhal N,Zeuzem S,Kwo P,et al.Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection[J].N Engl J Med,2014,370(20):1889-1898.

109.Afdhal N,Reddy KR,Nelson DR,et al.Ledipasvir and sofosbuvirforpreviously treated HCV genotype 1 infection[J].N Engl J Med,2014,370(16):1483-1493.

110.Kowdley KV,Gordon SC,Reddy KR,et al.Ledipasvir and sofosbuvir for 8 or 12 weeks for chronic HCV without cirrhosis[J].N Engl J Med,2014,370(20):1879-1888.

111.Feld JJ,Kowdley KV,Coakley E,et al.Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin[J].N Engl J Med,2014,370(17):1594-1603.

112.Ferenci P,Bernstein D,Lalezari J,et al.ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV[J].N Engl J Med,2014,370(21):1983-1992.

113.Zeuzem S,Jacobson IM,Baykal T,et al.Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin[J].N Engl J Med,2014,370(17):1604-1614.

114.Andreone P,Colombo MG,Enejosa JV,et al.ABT-450, ritonavir,ombitasvir,and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with orwithout ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection[J].Gastroenterology,2014,147(2): 359-365,e1.

115.Poordad F,Hezode C,Trinh R,et al.ABT-450/rombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis[J].N Engl J Med,2014,370(21):1973-1982.

116.Sulkowski MS,Gardiner DF,Rodriguez-Torres M,et al. Daclatasvirplussofosbuvirforpreviously treated or untreated chronic HCV infection[J].N Engl J Med,2014, 370(3):211-221.

117.Kumada H,Suzuki Y,Ikeda K,et al.Daclatasvir plus asunaprevir for chronic HCV genotype 1b infection[J]. Hepatology,2014,59(6):2083-2091

118.Wei L,Zhang M,Xu M,et al.Daclatasvir and asunaprevir in non-Japanese Asian patients with chronic HCV genotype 1b infection who are ineligible for or intolerant to interferon-alfa therapies with or without ribavirin:phase 3 SVR12 interim results[J].Hepatology,2015,62:1391A.

119.Lawitz E,Gane EJ.Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection[J].N Engl J Med,2013,369 (7):678-679.

120.Zeuzem S,Dusheiko GM,Salupere R,et al.Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3[J].N Engl J Med, 2014,370(21):1993-2001.

121.Pol S,Reddy KR,Baykal T,et al.Interferon-free regimens of ombitasvir and ABT-450/r with or without ribavirin in patients with HCV genotype 4 infection: PEARL-I study results[J].Hepatology,2014,60:1129A.

122.Gane EJ,Hyland RH,An D,et al.Efficacy of Ledipasvir and Sofosbuvir,With or Without Ribavirin,for 12 Weeks in Patients With HCV Genotype 3 or 6 Infection[J].Gastroenterology,2015,149(6):1454-1461,e1.

123.Hu J,Doucette K,Hartling L,et al.Treatment of hepatitis C in children:a systematic review[J].PLoS One,2010,5 (7):e11542.

124.Hartwell D,Cooper K,Frampton GK,et al.The clinical effectiveness and cost-effectiveness of peginterferon alfa and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in children and young people:a systematic review and economic evaluation[J].Health Technol Assess,2014,18 (65):i-xxii,1-202.

125.SulkowskiMS,ThomasDL,Mehta SH,etal. Hepatotoxicity associated with nevirapine or efavirenzcontaining antiretroviral therapy:role of hepatitis C and B infections[J].Hepatology,2002,35(1):182-189.

126.Nú?ezM.Clinicalsyndromesand consequencesof antiretroviral-related hepatotoxicity[J].Hepatology,2010, 52(3):1143-1155.

127.Fabrizi F,Dixit V,Messa P,et al.Antiviral therapy (pegylated interferon and ribavirin)of hepatitis C in dialysis patients:meta-analysis of clinical studies[J].J Viral Hepat, 2014,21(10):681-689.

128.Scott DR,Wong JK,Spicer TS,et al.Adverse impact of hepatitis C virus infection on renal replacement therapy and renal transplant patients in Australia and New Zealand [J].Transplantation,2010,90(11):1165-1171.

129.Singal AG,Volk ML,Jensen D,et al.A sustained viral response is associated with reduced liver-related morbidity and mortality in patients with hepatitis C virus[J].Clin Gastroenterol Hepatol,2010,8(3):280-288,e1.

130.van der Meer AJ,Veldt BJ,Feld JJ,et al.Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis[J].JAMA,2012,308(24):2584-2593.

131.Afdhal N,Everson G,Calleja JL,et al.Sofosbuvir and ribavirin for the treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with and without decompensation: early virologic response and safety[J].J Hepatol,2014,60: S28.

132.Kevans D,Farrell G,Hopkins S,et al.Haematological support during peg-interferon therapy for HCV-infected haemophiliacs improves virological outcomes [J]. Haemophilia,2007,13(5):593-598.

133.Monaco S,Ferrari S,Gajofatto A,et al.HCV-related nervous system disorders[J].Clin Dev Immunol,2012, 2012:236148.

134.van der Meer AJ.Achieving sustained virological response: what's the impact on further hepatitis C virus-related disease[J].Expert Rev Gastroenterol Hepatol,2015,9(5): 559-566.

135.European association for the study of the liver.EASL clinical practice guidelines: management ofchronic hepatitis B virus infection[J].J Hepatol,2012,57(1):167-185.

136.Liu CJ.Treatment of patients with dual hepatitis C virus and hepatitis B virus infection:resolved and unresolved issues[J].J Gastroenterol Hepatol,2014,29(1):26-30.

137.Rodriguez-Torres M,Slim J,Bhatti L,et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for HIV-HCV genotype 1 coinfected patients:a randomized international trial[J].HIV Clin Trials,2012,13(3):142-152.

138.Micallef JM,Kaldor JM,Dore GJ.Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection:a systematic review of longitudinal studies[J].J Viral Hepat,2006,13 (1):34-41.

139.Hofer H,Watkins-Riedel T,Janata O,et al.Spontaneous viral clearance in patients with acute hepatitis C can be predicted by repeated measurements of serum viral load[J]. Hepatology,2003,37(1):60-64.

（2016-01-20收稿）

R733.4

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.02.001

魏 來，北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所，100044，Email:weilai@pkuph.edu.cn；侯金林，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院，510515，Email:jlhou@smu.edu.cn