劉愛紅, 楊 光

(沈陽師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院, 沈陽 110034)

?

應(yīng)用馬爾科夫鏈計(jì)算藥物運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間和穩(wěn)態(tài)藥量

劉愛紅, 楊 光

(沈陽師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)學(xué)院, 沈陽 110034)

考慮藥物在體內(nèi)平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間和穩(wěn)態(tài)藥量的計(jì)算及預(yù)測問題。首先,建立血管外給藥、靜脈注射n室模型,分別推導(dǎo)出每個模型下吸收馬爾科夫鏈的基本矩陣, 并對靜脈注射給藥方式,運(yùn)用其基本矩陣的幾個基本性質(zhì)計(jì)算藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間;然后,將一個周期視為單位時(shí)間,在此單位時(shí)間下,依次重新改寫每個模型下吸收馬爾科夫鏈的基本矩陣;之后,給藥被認(rèn)定是一個周期地向馬爾科夫鏈轉(zhuǎn)移部位的輸入過程,根據(jù)每次的給藥劑量給出輸入向量,并借助帶輸入的馬爾科夫鏈的一個基本性質(zhì)預(yù)測兩模型下各房室內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量;最后,運(yùn)用3個數(shù)值模擬結(jié)果驗(yàn)證該模型的有效性及可行性,為臨床藥型設(shè)計(jì)提供新的理論基礎(chǔ)。

馬爾科夫鏈; 基本矩陣; 運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間; 穩(wěn)態(tài)藥量

0 引 言

馬爾科夫鏈?zhǔn)请S機(jī)過程中的重要概念之一,迄今為止,已被應(yīng)用于多個領(lǐng)域,如:氣象預(yù)測、教學(xué)評價(jià)、人口預(yù)測、環(huán)境控制等,特別是在藥物動力學(xué)上也得到了一定的應(yīng)用。實(shí)際上,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、消除過程符合吸收馬爾科夫鏈,因此,可以借助吸收馬爾科夫鏈來研究藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程,本文將借此來估計(jì)各房室內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量及藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間。

對于穩(wěn)態(tài)藥量、藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間的研究,國內(nèi)外已有大量相關(guān)文獻(xiàn)。其中,在計(jì)算穩(wěn)態(tài)藥量方面,大多令給藥次數(shù)n→∞,將求取的極限藥量視為穩(wěn)態(tài)藥量,但誤差較大;在估計(jì)藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間問題上,已有文獻(xiàn)在血管外給藥模型下進(jìn)行了估計(jì)[1],但還未考慮靜脈注射模型下的估計(jì)。

因此,本文將首先運(yùn)用吸收馬爾科夫鏈的基本矩陣去估計(jì)藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間;然后,考慮給藥是一個向吸收馬爾科夫鏈轉(zhuǎn)移部位的輸入過程,運(yùn)用帶輸入的馬爾科夫鏈更精確地去估計(jì)各房室的穩(wěn)態(tài)藥量;最后,通過模擬仿真去證明所建立的模型可行有效,為給藥策略的設(shè)計(jì)、臨床藥型設(shè)計(jì)提供更堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

1 馬爾科夫鏈的基本矩陣

為確定靜脈注射、血管外給藥模型下的馬爾科夫鏈基本矩陣,作出如下假設(shè):

[H1] 藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程符合n室模型,且房室1是中央室,房室2～n是周邊室;

[H2]體外系統(tǒng)看做一個隔室,記為房室n+1;

[H3]對于血管外給藥方式,吸收部位看做一個隔室,記為房室0;

[H4]藥物僅在中央室進(jìn)行消除過程;

[H5]周邊室僅與中央室之間具有轉(zhuǎn)運(yùn)過程,各周邊室之間不能直接完成轉(zhuǎn)運(yùn)過程;

[H6]房室i到房室j的轉(zhuǎn)移概率用轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)kij表示,特別的,房室0到房室1的轉(zhuǎn)移概率為吸收速率常數(shù)ka,房室1到房室n+1的轉(zhuǎn)移概率為消除速率常數(shù)k;

[H7]ka、k、kij的單位只取h-1或min-1;

[H8]ka、k、kij均取小于1的值,即:若已知kij=ah-1且a>1,則需令其先按如下方式換算:

本文考慮換算之后小于1的值。

[H9]在考慮周期性給藥時(shí),將周期T作為單位時(shí)間。

事實(shí)上,對于血管外給藥模型,藥物在體內(nèi)具有吸收、分布和消除過程,而對靜脈注射給藥模型,藥物直接進(jìn)入到體循環(huán),只有分布和消除過程,圖1和圖2分別描述了2種模型。

圖1 n室血管外給藥模型

圖2 n室靜脈注射模型

定理1n室模型下馬爾科夫鏈的基本矩陣為

1) 血管外給藥模型下:

2) 靜脈注射模型下:

證明 1) N1已于文獻(xiàn)[1]給出。

2) 其對應(yīng)的轉(zhuǎn)移矩陣P如下:

由此,

2 體內(nèi)藥物平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間的估計(jì)

如上所述,對于血管外給藥模型,藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間包括吸收、分布和消除3部分,而對靜脈注射給藥模型只有分布和消除2部分。它可以通過吸收馬爾科夫鏈的基本矩陣估計(jì)出來,其中血管外給藥模型下的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間估計(jì)已由文獻(xiàn)[1]給出,因此本文僅考慮靜脈注射給藥模型。

定理2 對于適合靜脈注射的藥物,有如下結(jié)論:

1) 藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間為

(1)

2) 藥物的消除時(shí)間為

(2)

證明 1)由文獻(xiàn)[2]中定理5.7及其推論、文獻(xiàn)[1]可知對于靜脈注射模型,N2的第i行元素之和為藥物從房室i開始,到達(dá)吸收狀態(tài)之前的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間。由于靜脈注射給藥是一個脈沖過程,開始時(shí)藥物全部位于中央室,即房室1,然后逐漸消除或轉(zhuǎn)運(yùn),因此,藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間是N2的第1行元素之和,計(jì)算即得式(1)。

2) 由于在房室1內(nèi),藥物只有消除過程,根據(jù)文獻(xiàn)[2]中定理5.7的推論可知:N2中第1行、第1列的元素為藥物的消除時(shí)間,即式(2)。

3 穩(wěn)態(tài)藥量的估計(jì)

對于需要周期性給藥的藥物,隨著給藥次數(shù)的增加,體內(nèi)藥物逐漸趨于穩(wěn)定的水平,而穩(wěn)定時(shí)的藥量也就是穩(wěn)態(tài)藥量。

給藥可看作一個輸入過程,給藥量即為輸入量,且藥物輸入的部位在轉(zhuǎn)移狀態(tài),因此給藥和藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)2個過程可以看做是一個帶輸入的馬爾科夫鏈,故可運(yùn)用帶輸入的馬爾科夫鏈來估計(jì)穩(wěn)態(tài)藥量。下面首先給出吸收馬爾科夫鏈在n室模型下的定義。

定義1 在n室模型下,藥物在體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)過程是一個具有n個轉(zhuǎn)移狀的吸收馬爾科夫鏈,單位時(shí)間向這n個狀態(tài)注入藥物,則構(gòu)成了一個帶輸入的吸收馬爾科夫鏈,且輸入向量為

且有

注1 1) 可同時(shí)向多個轉(zhuǎn)移狀態(tài)輸入,即F中有多個非零元素;2)向不同轉(zhuǎn)移狀態(tài)的輸入量可以不同。

由于在帶輸入的馬爾科夫鏈中,考慮的輸入是單位時(shí)間的,且根據(jù)[H9]可知在本文中,對于周期性給藥方式,一個給藥周期被作為單位時(shí)間。下面將在這個基礎(chǔ)上改寫吸收馬爾科夫鏈基本矩陣并估計(jì)穩(wěn)態(tài)藥量。

定理3 設(shè)某種藥物需周期性給藥,周期為Th(或min),則將一個周期作為單位時(shí)間時(shí),吸收馬爾科夫鏈基本矩陣化為

(3)

證明 設(shè)k=ah-1,將一個周期(Th)作為單位時(shí)間,可將k作如下變換:

下面將在此基礎(chǔ)上,結(jié)合帶輸入馬爾科夫鏈的性質(zhì)估計(jì)穩(wěn)態(tài)藥量。

定理4 對于某種適合周期性給藥的藥物,給藥周期為Th(或min),每次給藥ng,則各房室內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量Xss為

1) 對于血管外給藥方式:

(4)

其中,第i個元素表示房室i-1內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量,i=1,2,3,…n+1。

2) 對于靜脈注射方式:

(5)

其中第i個元素表示房室i內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量,i=1,2,3,…,n+1。

證明 1) 由圖1可知,房室n+1是吸收狀態(tài),房室0～n是轉(zhuǎn)移狀態(tài)。單位時(shí)間(周期)地向房室0給藥,每次ng,則輸入向量為F=(n,0,0,…,0);

2) 由圖2可知,房室1～n是轉(zhuǎn)移狀態(tài),房室n+1是吸收狀態(tài)。單位時(shí)間(周期性)地向房室1注射藥物,每次輸入ng,則輸入向量為

4 仿真模擬

1) 對某種需靜脈注射的雙室模型藥物,k=0.031min-1,k12=0.012min-1,k21=0.006min-1,則對應(yīng)的吸收馬爾科夫鏈基本矩陣為

由于N2中第1行元素之和為96.78,所以該種藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間為96.78min。

2) 某患者需要靜脈注射某種單室模型藥物,每6h注射一次,每次1g,且有k=0.231h-1,那么T=6h,且得到的輸入向量及馬爾科夫鏈基本矩陣為

3) 某患者需要口服某種雙室模型藥物,每4h服用一次,每次0.5g,并有如下參數(shù):

ka=0.019min-1,k=0.005min-1,k12=0.001min-1,k21=0.002min-1,T=4h=240min,

則對應(yīng)的輸入向量及基本矩陣依次為

5 結(jié) 論

本文針對靜脈注射、血管外給藥2種方式分別確定了n室模型,并運(yùn)用帶輸入的馬爾科夫鏈估計(jì)了各房室內(nèi)的穩(wěn)態(tài)藥量,借助吸收馬爾科夫鏈的基本矩陣估計(jì)了靜脈注射給藥方式下,藥物在體內(nèi)的平均運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間,最后的仿真結(jié)果證明了模型的有效性,這可為藥物動力學(xué)的深入研究及臨床藥型設(shè)計(jì)提供更堅(jiān)實(shí)的理論依據(jù)。

[1]丁勇. 用馬爾科夫鏈估算藥物在體內(nèi)的平均轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間[J]. 數(shù)理統(tǒng)計(jì)與管理, 2009,28(4):751-755.

[2]徐克學(xué). 生物數(shù)學(xué)[M]. 北京:科學(xué)出版社, 1999.

[3]梁文權(quán). 生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)[M]. 北京:人民衛(wèi)生出版社, 2007.

[4]宋占杰,王家生,王勇. 隨機(jī)過程基礎(chǔ)[M]. 天津:天津大學(xué)出版社, 2011.

[5]張環(huán)環(huán),周麗娟. 馬爾科夫鏈在通信市場3G用戶預(yù)測中的應(yīng)用[J]. 廣西工學(xué)院學(xué)報(bào), 2013,24(1):94-97.

[6]武漫漫,萬弢. 馬爾科夫鏈在天氣預(yù)報(bào)中的應(yīng)用[J]. 黑龍江科技信息, 2009(30):58-59.

[7]孫艷蓉. 基于馬爾科夫鏈的人民幣匯率分析與預(yù)測[J]. 科技風(fēng), 2010(2):81-82.

[8]付長賀,鄧甦. 馬爾科夫鏈在傳染病預(yù)測中的應(yīng)用[J]. 沈陽師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2009,27(1):28-30.

[9]丁明,徐寧舟. 基于馬爾可夫鏈的光伏發(fā)電系統(tǒng)輸出功率短期預(yù)測方法[J]. 電網(wǎng)技術(shù), 2011,35(1):152-157.

[10]馬占青,徐明仙,俞衛(wèi)陽,等. 年降水量統(tǒng)計(jì)馬爾科夫預(yù)測模型及其應(yīng)用[J]. 自然資源學(xué)報(bào), 2010,25(6):1033-1041.

Application of Markov chain in calculating operating time of drugs and dose in steady time

LIUAihong,YANGGuang

(School of Mathematics and Systems Science, Shenyang Normal University, Shenyang 110034, China)

This paper considers issues of calculating and forecasting the average operating time of drugs in vivo and dose in steady state. Firstly,n-compartment models of both intravenous injection and extravascular administration are established, fundamental matrix of absorbed Markov chain under each model is given respectively, and for intravenous injection dosing style, qualities of fundamental matrix are employed to calculate the average operating time of drugs in vivo; then, a period is seen as a unit time, under this unit time, the fundamental matrix under each model is rewritten successively; nextly, giving medicine is regarded as a periodic input process to transition position of Markov chain, input vector can be presented via dose given each time, a quality of Markov chain with inputs is applied to forecast dosage in steady state of each compartment under the two model; finally, results of three numerical simulations are utilized to show that this method is effective, feasible and being able to offer new theoretical foundations to clinical drug design.

input; Markov chain; fundamental matrix; operating time; dosage in steady state

2015-10-22。

遼寧省科技廳自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014020120); 遼寧省教育廳科學(xué)研究一般項(xiàng)目(L2013420)。

劉愛紅(1990-),女,遼寧北票人,沈陽師范大學(xué)碩士研究生; 通信作者: 楊 光(1964-),女,遼寧撫順人,沈陽師范大學(xué)教授,博士。

1673-5862(2016)01-0057-05

O212

A

10.3969/ j.issn.1673-5862.2016.01.013