秦亞光，程傳耀，王亞秋，盧　紅

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院腫瘤科，河南 開(kāi)封 475000)

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培美曲塞與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的臨床比較觀察

秦亞光，程傳耀，王亞秋，盧紅

(河南大學(xué)淮河醫(yī)院腫瘤科，河南 開(kāi)封 475000)

[摘要]目的比較觀察培美曲塞與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌的療效和毒副反應(yīng)。方法76例晚期肺腺癌患者中，應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療45例(培美曲塞組)，多西他賽聯(lián)合順鉑治療31例(多西他賽組)，比較2組療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果76例患者均可評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)，培美曲塞組和多西他賽組有效率分別為46.7%、41.9%，疾病控制率分別為75.6%、71.0%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；培美曲塞組和多西他賽組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為6.4、5.3個(gè)月。中位總生存期分別為12.0、10.3個(gè)月，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；培美曲塞組白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于多西他賽組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論培美曲塞與多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期肺腺癌患者的療效相似，但培美曲塞的毒副反應(yīng)更重。

[關(guān)鍵詞]晚期肺腺癌；化療；培美曲塞；多西他賽

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐漸上升，已經(jīng)成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1]，其中肺腺癌的發(fā)病率顯著升高，已經(jīng)占到了肺癌發(fā)病率的20%。65%～70%的肺癌患者就診時(shí)已經(jīng)處于不能手術(shù)的晚期，此時(shí)化療是主要的治療方法。培美曲塞是一種多目標(biāo)抗葉酸制劑,近期在非小細(xì)胞肺癌，特別是肺腺癌患者的一線、二線和維持治療中得到了滿意的療效，并且毒副反應(yīng)較輕，因此，培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案被推薦為一線治療晚期肺腺癌患者的方案。本文回顧性分析了76例接受培美曲塞或多西他賽聯(lián)合順鉑一線化療的晚期肺腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，比較2種方案的療效和毒副反應(yīng)，以期為臨床應(yīng)用化療方案提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料入組2010年1月至2012年12月在淮河醫(yī)院接受化療的臨床資料完整并獲得隨訪的晚期肺腺癌患者76例，均經(jīng)組織病理學(xué)確診，其中男50例,女26例；年齡40～80歲,中位年齡58歲。76例患者隨機(jī)分為2組，培美曲塞組和多西他賽組。培美曲塞組45例患者，其中男30例,女15例；年齡44～72歲，中位年齡58歲；全部處于Ⅲb期或Ⅳ期。多西他賽組31例患者，其中男20例，女11例，年齡34～75歲，中位年齡60歲；全部處于Ⅲb期或Ⅳ期。本研究納入患者PS評(píng)分≤2分，沒(méi)有化療相關(guān)禁忌，所有患者化療前影像學(xué)檢測(cè)均顯示有可測(cè)量的病灶，化療前、化療后定期復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、心臟彩超，化療2周期后按期復(fù)查全身CT、頭顱MRI和全身骨掃描，以評(píng)價(jià)患者病情變化。2組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表176例晚期肺腺癌患者的一般資料

項(xiàng)目培美曲塞組多西他賽組P性別 男3020>0.05 女1511年齡/歲 <602919>0.05 ≥601612PS評(píng)分/分 01110 12716>0.05 275臨床分期 Ⅲb期128>0.05 Ⅳ期3323

1.2治療方法培美曲塞組：培美曲塞500 mg·m-2靜脈滴注，d1；順鉑25 mg·m-2，d1~3，每21 d重復(fù)，培美曲塞治療前常規(guī)使用止吐藥物托烷司瓊靜脈推注，培美曲塞應(yīng)用前7 d開(kāi)始予以葉酸片口服，維生素B12肌肉注射，培美曲塞開(kāi)始前1 d口服地塞米松4 mg/次，每天2次，連續(xù)服用3 d。多西他賽組：多西他賽75 mg·m-2靜脈滴入，d1；順鉑25 mg·m-2，d1~3，每21 d重復(fù)，多西他賽開(kāi)始前1 d口服地塞米松8 mg/次，每天2次，連續(xù)服用3 d。

1.3療效評(píng)價(jià)根據(jù)WHO相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)療效，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率，對(duì)于疾病控制患者的療效需在1個(gè)月后再次行影像學(xué)檢查以確定。無(wú)進(jìn)展生存期是指化療開(kāi)始至患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡之間的時(shí)間，本研究于2013年12月隨訪結(jié)束。毒副反應(yīng)評(píng)估:依據(jù)WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估毒副反應(yīng)，分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 17.0進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法和logrank檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.12組近期療效比較76例患者均可評(píng)價(jià)療效，培美曲塞組有效率為46.7%，多西他賽組為41.9%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.17，P=0.68)；2組疾病控制率分別為75.6%、71.0%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.20，P=0.66)。見(jiàn)表2。

表22組近期療效比較

組別nCRPRSDPD有效率%疾病控制率%培美曲塞組45021131146.775.6多西他賽組310139941.971.0χ20.170.20P0.680.66

2.22組遠(yuǎn)期療效比較培美曲塞組中位無(wú)進(jìn)展生存期為6.4個(gè)月，多西他賽組為5.3個(gè)月，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.65，P=0.06)。培美曲塞組中位總生存期為12.0個(gè)月，多西他賽組為10.3個(gè)月，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.26,P=0.61)。培美曲塞組和多西他賽組1 a生存率分別為55.6%和38.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.09,P=0.15)。見(jiàn)圖1。

2.32組毒副反應(yīng)比較可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、貧血、惡心、納差等。白細(xì)胞減少的患者經(jīng)過(guò)應(yīng)用白細(xì)胞集落刺激因子的升高白細(xì)胞治療，全部能按期完成化療方案。通過(guò)應(yīng)用胃復(fù)安、5-HT3受體拮抗劑及糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合治療，患者化療過(guò)程出現(xiàn)的惡心嘔吐癥狀明顯改善，未出現(xiàn)患者不能耐受化療的情況。見(jiàn)表3。

圖1　2組生存情況比較

3討論

由于空氣污染、吸煙等因素，肺癌的發(fā)病率逐年上升，目前已成為全世界發(fā)病率最高的惡性腫瘤，并且多數(shù)患者確診的時(shí)候病情已經(jīng)屬于晚期，手術(shù)切除已經(jīng)沒(méi)有意義，此時(shí)化療、放療聯(lián)合生物治療等綜合治療成為必選的方案。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌，其中非小細(xì)胞肺癌包括肺鱗癌、腺癌、大細(xì)胞肺癌，近年來(lái)肺腺癌的發(fā)病率明顯增加，且肺腺癌具有惡性程度高，復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生率高、普遍耐藥、患者生存期短等特點(diǎn)。對(duì)于肺腺癌，含鉑類(lèi)的兩藥一線化療方案更能改善患者生存[3]。近年來(lái)，抗葉酸代謝的化療新藥培美曲塞受到越來(lái)越多的重視，其主要通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶和甘氨酸RNA核苷酰基轉(zhuǎn)移酶,導(dǎo)致肺癌細(xì)胞的DNA和RNA合成受阻，細(xì)胞停止于S期。培美曲塞廣泛作用于葉酸合成相關(guān)的多種酶,因此被稱(chēng)為多靶點(diǎn)抗葉酸制劑[4-7]。相關(guān)研究[8]顯示，對(duì)于晚期肺腺癌患者，一線化療應(yīng)用培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合順鉑在療效上更具有優(yōu)勢(shì)，且耐受性更佳。培美曲塞聯(lián)合順鉑方案已經(jīng)成為非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案。另一項(xiàng)研究[9]表明，培美曲塞在晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療中的有效率可達(dá)30.6%(264/862)，無(wú)進(jìn)展生存期4.8個(gè)月，與別的化療藥物相比有顯著的優(yōu)勢(shì)。多西他賽的抗腫瘤機(jī)制與紫杉醇類(lèi)似，藥物影響腫瘤細(xì)胞分裂的M期，促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用。多西他賽的抗瘤譜與紫杉醇類(lèi)似，在人體內(nèi)外進(jìn)行的相關(guān)試驗(yàn)驗(yàn)證了顯著的抗腫瘤作用，因此成為非小細(xì)胞肺癌的一線、二線化療方案中常用藥物。順鉑單藥一線應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌有效率為20%～38%，作為二線化療有效率為7%～25%。順鉑屬于細(xì)胞周期非特異性藥物，主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶堿基，從而抑制腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制，同時(shí)能夠損傷腫瘤細(xì)胞膜上結(jié)構(gòu)，顯示了較強(qiáng)的廣譜抗瘤特性，在治療晚期肺癌的化療方案中廣泛被聯(lián)合應(yīng)用，因此聯(lián)合順鉑的化療方案被美國(guó)ASCO推薦為PS評(píng)分好的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的首選化療方案[10]。相關(guān)研究[11]顯示,培美曲塞和多西他賽二線治療非小細(xì)胞肺癌的療效相近，然而培美曲塞較多西他賽具有更少的白細(xì)胞減少、脫發(fā)等毒副反應(yīng)，確定了其在非小細(xì)胞肺癌化療中地位。王偉等[12]也進(jìn)行了類(lèi)似研究，療效及毒副反應(yīng)與上述研究相一致。培美曲塞單藥一線應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌患者,療效確定,且毒副反應(yīng)較其他藥物顯著減少[13-15]。本文結(jié)果顯示，培美曲塞聯(lián)合順鉑方案與多西他賽聯(lián)合順鉑比較,在有效率、疾病控制率、中位生存時(shí)間及1 a生存率方面相近，療效相當(dāng)；但是培美曲塞引起的化療相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著少于多西他賽，培美曲塞組白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、惡心嘔吐的發(fā)生率均低于多西他賽組。

表3　2組毒副反應(yīng)比較　n

總之，對(duì)于晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療方案具有毒副反應(yīng)輕、耐受性好、臨床療效滿意的優(yōu)勢(shì)，可作為一線治療方法。但限于本研究的病例數(shù)較少，仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究證實(shí)。

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Study of Pemetrexed plus Cisplatin Regimen Versus Docetaxel plus Platinum Regimen in the Treatment of Advanced Lung Adenocarcinoma

Qin Yaguang,Cheng Chuanyao,Wang Yaqiu,Lu Hong

(DepartmentofOncology,HuaiheHospitalofHenanUniversity,Kaifeng475000,China)

[Abstract]ObjectiveTo compare the efficacy and toxicities of patients with advanced lung adenocarcinoma treated by pemetrexed plus cisplatin regimen or docetaxel plus platinum regimen.MethodsOf the 76 patients with advanced lung adenocarcinoma,45 patients received the pemetrexed plus cisplatin regimen (the pemetrexed group),and the other 31 patients received the docetaxel plus platinum regimen (the docetaxel group).The efficacy and toxicities of the two groups were compared.ResultsThe efficacy and toxicities of all the patients could be evaluated.No statistical significance were found between the pemetrexed group and the docetaxel group in the response rate (46.7% vs 41.9%),the disease control rate (75.6% vs 71.0%),the median progress free survival (6.4 vs 5.3 months),the median overall survival (12.0 vs 10.3 months) (P>0.05).The incidences of leukopenia,thrombocytopenia,anemia,nausea and vomiting in the pemetrexed group were lower those in the docetaxel group (P<0.05).ConclusionPemetrexed plus cisplatin regimen has the similar efficacy and less toxicities compared with docetaxel plus cisplatin regimen in the treatment of advanced lung adenocarcinoma.

[Key words]advanced lung adenocarcinoma; chemotherapy; pemetrexed; docetaxel

(收稿日期：2015-07-13)

[中圖分類(lèi)號(hào)]R734.2；R730.53

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1673-5412(2016)01-0032-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.010

作者簡(jiǎn)介：秦亞光(1980-)，男，碩士，主治醫(yī)師，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)與臨床工作。E-mail：13523787916@163.com通信作者：盧紅(1973-)，女，博士，副教授，副主任醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤的綜合治療研究。E-mail: hhyyluhong@126.com