王 青，張偉濤，徐彥召，劉保國(guó)，張慧輝，胡建和*

(1.石河子大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，新疆 石河子 832003； 2.河南科技學(xué)院 動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

抗菌肽的活性機(jī)制及其在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用研究進(jìn)展

王 青1,2，張偉濤2，徐彥召2，劉保國(guó)2，張慧輝2，胡建和2*

(1.石河子大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院，新疆 石河子 832003； 2.河南科技學(xué)院 動(dòng)物科學(xué)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453003)

抗菌肽是一類生物體內(nèi)產(chǎn)生的具有多種生物活性的小分子多肽，具有廣譜的抑制細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲甚至腫瘤細(xì)胞、癌細(xì)胞的生物學(xué)活性。因其具有良好的抗菌活性和獨(dú)特的殺菌機(jī)制，在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。綜述了天然抗菌肽的活性機(jī)制及其在畜(豬)、禽、反芻動(dòng)物和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用進(jìn)展，旨在為抗菌肽的功能開發(fā)及推廣應(yīng)用提供參考。

抗菌肽; 活性機(jī)制; 養(yǎng)殖業(yè)

抗菌肽(antibacterial peptides，ABPs)，又稱抗微生物肽(antimicrobial peptides，AMPs)，是機(jī)體抵抗外來(lái)微生物入侵而產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的堿性多肽物質(zhì)，是機(jī)體先天免疫的重要組成部分。在自然界中，ABPs廣泛存在于細(xì)菌、植物、病毒、動(dòng)物體包括人體內(nèi)。自20世紀(jì)80年代開始進(jìn)入人們的視線，而今抗菌肽已成為研究的熱點(diǎn)。抗生素曾被公認(rèn)為是20世紀(jì)最卓越的醫(yī)學(xué)發(fā)明，但近年來(lái)由于傳統(tǒng)抗生素的濫用，藥物殘留和細(xì)菌耐藥性以及超級(jí)細(xì)菌的出現(xiàn)等問(wèn)題日漸嚴(yán)重，其副作用也越發(fā)突出，嚴(yán)重威脅了人類健康及世界范圍內(nèi)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，新

型抗菌藥物的研發(fā)顯得尤為迫切。因此，在當(dāng)前研究中，開發(fā)新型、高效、安全的抗菌肽類藥物，對(duì)緩解抗生素過(guò)度使用帶來(lái)的種種困境具有非常重大的意義。

天然抗菌肽具有抗菌譜廣、抑菌效率高、無(wú)殘留、不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，被稱為傳統(tǒng)抗生素的“最佳替代品”，由于其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，使得天然抗菌肽在養(yǎng)殖業(yè)中具有很大發(fā)展空間和廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。鑒于此，綜述了天然抗菌肽的活性機(jī)制及其在畜(豬)、禽、反芻動(dòng)物和水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用進(jìn)展，旨在為抗菌肽的功能開發(fā)及推廣應(yīng)用提供參考。

1 天然抗菌肽的活性機(jī)制

天然抗菌肽與傳統(tǒng)抗生素的抑菌活性機(jī)制不同，其獨(dú)特的抗菌活性機(jī)制使得天然抗菌肽在畜牧業(yè)生產(chǎn)中具有廣闊的應(yīng)用前景。雖然目前對(duì)抗菌肽的活性機(jī)制尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，但大多數(shù)理論認(rèn)為抗菌肽主要通過(guò)與細(xì)胞膜的相互作用而發(fā)揮其生物活性，這與其陽(yáng)離子性和兩親性結(jié)構(gòu)有關(guān)。天然抗菌肽作用于細(xì)胞膜，破壞了細(xì)胞膜的生物學(xué)作用，穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，從而影響細(xì)胞新陳代謝。以下4種模型理論可以闡述抗菌肽與細(xì)胞膜的活性機(jī)制。

1.1 “桶板”模型理論

在“桶板”模型中，由于大多數(shù)抗菌肽帶有正電荷，可以通過(guò)靜電吸引作用聚集在細(xì)胞膜表面而形成多聚體，同時(shí)將該肽聚體的疏水基團(tuán)垂直嵌入細(xì)胞膜的磷脂雙分子層中，由此形成了橫跨細(xì)胞膜的離子通道，隨著其他多聚體的不斷嵌入，細(xì)胞膜的完整性遭到破壞，使細(xì)胞滲透壓變化、胞質(zhì)泄露，最終使膜發(fā)生崩解，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。據(jù)Gkeka等[1]研究報(bào)道，“桶板”通道中的主要結(jié)構(gòu)為α-螺旋，每6 個(gè)α-螺旋結(jié)構(gòu)可形成1個(gè)內(nèi)徑為0.52 nm左右的螺旋肽。其中，肽的親水部分位于孔道內(nèi)側(cè)，疏水部分則位于孔道外側(cè)。由該模型可知，抗菌肽具有兩親性，其兩親性的α-螺旋結(jié)構(gòu)是導(dǎo)致形成膜孔洞的關(guān)鍵因素。劉忠淵[2]研究報(bào)道，除了兩親性的α-螺旋，疏水性的α-螺旋或β 折疊結(jié)構(gòu)也是使抗菌肽具有穿膜孔洞作用所必需的結(jié)構(gòu)。唐亞麗[3]指出，“桶板”模型中的抗菌肽既可以單體形式存在，也可以多體形式與胞膜結(jié)合。因此，通過(guò)在“桶板”上增加單體及多體，可以擴(kuò)大離子通道，增強(qiáng)抗菌肽的活性，加速細(xì)胞死亡。

1.2 “毯式”模型理論

“毯式”模型理論是由Pouny等[4]在研究抗菌肽Dermaseptin與磷脂膜的相互作用時(shí)提出的。該理論指出，抗菌肽以“平鋪”的方式覆蓋在帶負(fù)電的細(xì)胞膜表面，依靠靜電作用吸附在陰離子的磷脂頭部基團(tuán)，當(dāng)抗菌肽的濃度積累到一定閾值時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞膜破裂產(chǎn)生微團(tuán)，形成肽-脂質(zhì)混合物，破壞了脂質(zhì)雙層的完整性，導(dǎo)致完整的細(xì)胞膜迅速解體，造成細(xì)胞內(nèi)容物流失、細(xì)胞死亡。López-Oyama等[5]研究發(fā)現(xiàn)，抗菌肽Bactenecin結(jié)構(gòu)主要是β-折疊，是通過(guò)“毯式”模型發(fā)揮抑菌活性的，這可能與β-折疊所特有的長(zhǎng)絲狀網(wǎng)格有關(guān)。Fernandez等[6]分別采用模型膜的方法，探究了抗菌肽Aurein 1.2與原核、真核生物細(xì)胞膜的相互作用，結(jié)果顯示，Aurein 1.2與2種生物細(xì)胞膜表面均有較強(qiáng)的相互作用，從而導(dǎo)致了脂質(zhì)雙分子層被破壞和膜溶解，有力地驗(yàn)證了“毯式”模型機(jī)制。進(jìn)一步采用傅立葉變換衰減全反射紅外光譜技術(shù)對(duì)從蛾血淋巴提取的天然抗菌肽Cecropin P1進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，Cecropin P1與細(xì)胞膜結(jié)合后緊貼在細(xì)胞膜表面而不進(jìn)入疏水環(huán)境，使得覆蓋區(qū)域的細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降，同時(shí)破壞了細(xì)胞膜的完整性。

1.3 “環(huán)孔”模型理論

不同于“桶板”模型，“環(huán)孔”模型理論指出，抗菌肽與膜結(jié)合時(shí)形成了α-螺旋結(jié)構(gòu)，抗菌肽分子垂直插入膜內(nèi)，使細(xì)胞膜的曲面張力發(fā)生變化，導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)雙分子層內(nèi)外2層貫通，誘發(fā)了內(nèi)層磷脂分子變向，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變，形成環(huán)孔狀通道，從而引發(fā)細(xì)胞死亡。Magainins、Protegrins 蜂毒素均是通過(guò)導(dǎo)致這種跨膜環(huán)孔的形成發(fā)揮作用的。滑爪蟾素具有兩性α-螺旋結(jié)構(gòu)，當(dāng)與細(xì)胞膜作用時(shí)可以形成透膜孔道[7]。Bozelli等[8]通過(guò)圓二色譜和熒光光譜法針對(duì)“環(huán)孔”模型理論進(jìn)行了探究，結(jié)果表明，在“環(huán)孔”模型中發(fā)揮主導(dǎo)作用的不是靜電作用，脂質(zhì)雙分子層的曲率可影響肽的二級(jí)結(jié)構(gòu)。Sobko等[9]研究了大腸桿菌素E1對(duì)磷脂雙分子層及脂質(zhì)體的活性機(jī)制，結(jié)果顯示，大腸桿菌素E1使磷脂雙分子層和脂質(zhì)體表面形成了環(huán)孔通道，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

1.4 “凝聚”模型理論

凝聚模型理論指出，當(dāng)抗菌肽插入至細(xì)胞膜時(shí)，肽與膜脂質(zhì)形成膠束狀復(fù)合物橫跨細(xì)胞膜，從而形成了動(dòng)態(tài)的孔，抗菌肽由此進(jìn)入胞內(nèi)。與“環(huán)孔”模型不同，該模型中抗菌肽沒(méi)有特定的取向[10]。

2 天然抗菌肽在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用

中國(guó)屬養(yǎng)殖業(yè)大國(guó)，但養(yǎng)殖業(yè)水平仍處于發(fā)展階段，動(dòng)物的生產(chǎn)飼養(yǎng)管理過(guò)程仍然依賴抗生素，盡管抗生素的使用在一定程度上推動(dòng)了養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展，但由于對(duì)抗生素的濫用，導(dǎo)致了飼養(yǎng)過(guò)程中耐藥菌株的出現(xiàn)，動(dòng)物免疫力下降，更為嚴(yán)重的是在許多動(dòng)物產(chǎn)品中檢出了抗生素殘留，這不僅嚴(yán)重阻礙了畜牧業(yè)生產(chǎn)的健康有序長(zhǎng)足發(fā)展，同時(shí)也嚴(yán)重威脅著人類的健康。為此，試圖尋求抗生素的替代品顯得尤為重要，對(duì)抗生素替代品的探究及對(duì)飼料安全的關(guān)注已成為畜牧業(yè)發(fā)展研究的焦點(diǎn)。天然抗菌肽是生物機(jī)體產(chǎn)生的具有生物活性的一類小分子多肽，其抗菌機(jī)制獨(dú)特，是宿主第一防線的重要組成成分，以其自身的許多優(yōu)勢(shì)在養(yǎng)殖業(yè)發(fā)展中顯示出了廣泛的開發(fā)應(yīng)用前景。

2.1 畜(豬)養(yǎng)殖業(yè)

關(guān)于抗菌肽制劑在養(yǎng)豬業(yè)應(yīng)用的報(bào)道，多集中于對(duì)仔豬腹瀉和母豬生產(chǎn)性能的影響等方面。飼料中添加適當(dāng)比例的抗菌肽能抑制大腸桿菌、沙門氏菌和產(chǎn)氣莢膜梭菌等病原菌，從而達(dá)到有效改善或防止仔豬腹瀉、提高母豬的生產(chǎn)性能等目的，而且所添加的抗菌肽無(wú)毒、無(wú)殘留，不會(huì)造成環(huán)境污染。

在斷奶仔豬日糧中添加抗菌肽制劑對(duì)仔豬腹瀉有較好的預(yù)防和治療效果，而且對(duì)仔豬體質(zhì)量增加無(wú)影響。黃茂俠[11]研究發(fā)現(xiàn)，仔豬基礎(chǔ)日糧中添加0.2%的抗菌肽可顯著降低仔豬腹瀉率、腹瀉頻率以及腹瀉指數(shù)，而且效果優(yōu)于阿莫西林。王阿榮[12]研究發(fā)現(xiàn)，仔豬日糧中添加320 g/t劑量的天蠶素抗菌肽可以有效提高斷奶仔豬血液中免疫球蛋白(IgG)的含量，提高斷奶仔豬機(jī)體免疫力。張董燕等[13]報(bào)道，在日糧中添加0.3%天蠶素抗菌肽對(duì)于提高斷奶仔豬生產(chǎn)性能、改善腸道菌群、減少應(yīng)激及提高機(jī)體免疫力等具有積極的調(diào)節(jié)作用。劉紅健等[14]在母豬的飼料中添加0.3%抗菌肽，死胎率、木乃伊率及弱仔率大大降低，而仔豬的出生成活率、斷奶成活率、平均凈增質(zhì)量等都得到了一定程度的提高。

2.2 禽養(yǎng)殖業(yè)

禽類集約化養(yǎng)殖往往會(huì)出現(xiàn)飼養(yǎng)密度過(guò)大、溫濕度難以控制、禽舍衛(wèi)生狀況差等問(wèn)題，導(dǎo)致禽類消化道微生態(tài)失衡，生產(chǎn)性能及機(jī)體免疫力下降。大量研究證實(shí)，禽類生產(chǎn)中添加抗菌肽可以提高禽類免疫力及抵抗病原菌感染的能力。

王秀青等[15]采用混飲水的方式研究了重組抗菌肽Cecropin B對(duì)雛雞大腸桿菌感染的治療效果，結(jié)果表明，重組抗菌肽Cecropin B對(duì)大腸桿菌感染有較好的治療效果，同時(shí)可以提高雛雞的平均日增質(zhì)量，促進(jìn)雛雞早期免疫器官的發(fā)育。李波等[16]研究報(bào)道，將天蠶素抗菌肽添加至肉雞日糧中，與抗生素對(duì)照組相比，試驗(yàn)組雞日增質(zhì)量、肉料比明顯提高。陳曉生等[17]將蠶抗菌肽AD-酵母制劑加入肉鴨日糧中，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組肉鴨血清代謝激素的活性得以顯著增強(qiáng)，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成增加，體內(nèi)氮排出減少?？娦∪旱萚18]則進(jìn)一步證實(shí)抗菌肽可以替代金霉素提高肉鴨生產(chǎn)性能。

2.3 反芻動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)

抗菌肽具有廣譜的抑菌活性，研究者對(duì)其功能的開發(fā)為其臨床應(yīng)用提供了重要的參考?？咕哪軌蚍乐文膛ｋ[性乳腺炎，對(duì)由無(wú)乳鏈球菌和金黃色葡萄球菌引起的乳房炎也有較好的治療作用，而且能提高動(dòng)物機(jī)體免疫力及乳腺的健康水平，從而改善牛乳品質(zhì)，提高奶牛精料采食量和產(chǎn)奶量。

宋麗華等[19]在患乳房炎的奶牛飼糧中添加抗菌肽制劑進(jìn)行治療試驗(yàn)，結(jié)果表明，高劑量試驗(yàn)組和低劑量試驗(yàn)組均有較高的痊愈率。劉大程等[20]研究發(fā)現(xiàn)，將酵母培養(yǎng)物加入奶牛日糧中，能夠有效地維持奶牛的泌乳高峰，從而緩解泌乳中期產(chǎn)奶量下降，提高奶中乳蛋白和乳脂含量，改善了乳品質(zhì)，同時(shí)顯著降低了乳中體細(xì)胞的數(shù)量，提高了奶牛機(jī)體抵抗力。Brogden等[21]深入研究了綿羊骨髓細(xì)胞抗菌肽SMAP-29和SMAP-34對(duì)綠膿桿菌、溶血性曼氏桿菌及其他綿羊病原菌的作用，表明這2種抗菌肽均具有廣譜抗菌活性，且 SMAP-29 的活性更高。Kalfa等[22]通過(guò)對(duì)綿羊陰離子肽(AP)的研究證實(shí)，AP可以有效緩解肺組織感染的羊的炎癥反應(yīng)，有效降低機(jī)體病原菌濃度。

2.4 水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)

隨著全球氣候環(huán)境的惡化，水質(zhì)也遭受了嚴(yán)重污染，而且人們過(guò)分追求水產(chǎn)品產(chǎn)量，使得水資源污染進(jìn)一步加劇，從而導(dǎo)致養(yǎng)殖種類遭受各種病原菌的侵襲。但抗生素和其他藥物的大量使用會(huì)造成水環(huán)境微生態(tài)的失衡，從而破壞了水產(chǎn)養(yǎng)殖生物體內(nèi)的微生物平衡，還可造成抗生素在生物體內(nèi)的殘留?？咕氖且活惏踩?、無(wú)污染的水產(chǎn)生物餌料添加劑，在水產(chǎn)養(yǎng)殖中合理使用抗菌肽可以有效提高水產(chǎn)生物對(duì)病原微生物的抵抗力，同時(shí)能夠顯著提高水產(chǎn)生物的增重率，從而保障了水產(chǎn)品的質(zhì)量。

王廣軍等[23]在南美白對(duì)蝦的飼料中添加抗菌肽，試驗(yàn)結(jié)果顯示，抗菌肽對(duì)南美白對(duì)蝦的生長(zhǎng)產(chǎn)生了顯著影響，平均終末體質(zhì)量、日生長(zhǎng)速度、相對(duì)增重率、成活率均有一定程度的提高，而且降低了飼料系數(shù)。王一娟等[24]在河蟹基礎(chǔ)飼料中添加抗菌肽，結(jié)果表明，抗菌肽能顯著提高河蟹肌肉組織及肝臟中超氧化物歧化酶活性并增強(qiáng)了其總抗氧化能力。王四新等[25]研究發(fā)現(xiàn)，將100～150 mg/kg 的抗菌肽添加至草魚飼料中，能夠顯著提高草魚的生長(zhǎng)速度和相對(duì)增重率，若添加過(guò)量則抗菌效果不明顯。Chiou等[26]將重組抗菌肽Chelonianin 注射至羅非魚體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)Chelonianin能夠有效控制感染哈氏弧菌的羅非魚的炎癥反應(yīng)，從而大大降低了其死亡率。此外，有研究者探索運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使抗菌肽基因直接在水產(chǎn)動(dòng)物體內(nèi)表達(dá)，以期培育出優(yōu)勢(shì)抗病新品種水產(chǎn)生物[27]。

3 展望

目前，抗生素濫用導(dǎo)致的致病菌的耐藥問(wèn)題日益嚴(yán)重，從而威脅著養(yǎng)殖業(yè)的快速發(fā)展和人類健康。尋找全新藥物是解決抗藥性問(wèn)題的一條有效途徑?？咕囊云浞N類多、抗菌活性高、抗菌譜廣、病原菌不易產(chǎn)生抗性突變等優(yōu)勢(shì)逐漸成為生物學(xué)、醫(yī)學(xué)及畜牧業(yè)等領(lǐng)域的研究焦點(diǎn)，具有非常廣闊的應(yīng)用前景[28-31]。

然而，要真正發(fā)揮抗菌肽的一系列功能，實(shí)現(xiàn)抗菌肽的商品化應(yīng)用，仍需要進(jìn)行大量的基礎(chǔ)性工作。目前，關(guān)于抗菌肽的研究仍面臨許多有待解決的問(wèn)題。(1)來(lái)源問(wèn)題。由于天然抗菌肽在生物體的含量極低，因此其來(lái)源問(wèn)題成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，通過(guò)化學(xué)合成和基因工程技術(shù)是獲取抗菌肽的主要手段。但化學(xué)合成技術(shù)成本較高，基因工程技術(shù)獲得抗菌肽會(huì)造成宿主微生物自殺而不能獲得表達(dá)產(chǎn)物，同時(shí)，盡管所獲得的抗菌肽一級(jí)結(jié)構(gòu)與天然抗菌肽一致，但其二級(jí)及三級(jí)結(jié)構(gòu)很難保證與天然抗菌肽是一致的，從而限制了其抑菌活性。因此，選擇合適的宿主菌，提高抗菌肽的表達(dá)量，降低生產(chǎn)成本成為解決抗菌肽應(yīng)用難題的關(guān)鍵。(2)耐藥性問(wèn)題?？咕挠衅洫?dú)特的抑菌機(jī)制，而且不易產(chǎn)生耐藥性，但自然界卻存在著天生具有耐藥性的病原微生物，所以應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)對(duì)抗菌肽有耐藥性的病菌，從而保證最佳的治療時(shí)間。(3)通?？咕牡姆肿淤|(zhì)量較小，進(jìn)入機(jī)體后容易被宿主的蛋白酶所降解，從而影響其發(fā)揮抑菌作用。(4)目前關(guān)于抗菌肽的藥效學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)方面的研究相對(duì)較少，這在一定程度上限制了抗菌肽的廣泛應(yīng)用。(5)天然抗菌肽種類繁多，抑菌機(jī)制也不完全相同，從而很大程度上限制了其應(yīng)用。(6)與傳統(tǒng)的抗生素相比，某些抗菌肽的活性還不夠理想。因此，需要進(jìn)一步研究抗菌肽的構(gòu)效關(guān)系及抗菌機(jī)制，改造已有抗菌肽及設(shè)計(jì)新抗菌肽分子，從而最大限度提升抗菌肽的抗菌活性。

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Active Mechanism and Application in Livestock Breeding of Antibacterial Peptide

WANG Qing1，2，ZHANG Weitao2,XU Yanzhao2，LIU Baoguo2，ZHANG Huihui2，HU Jianhe2*

(1.College of Animal Science and Technology,Shihezi University，Shihezi 832003，China； 2.College of Animal Science,Henan Institute of Science and Technology，Xinxiang 453003，China)

Antibacterial peptide is a kind of small molecule polypeptide，which has multiple biological activities and is produced in living organisms.It has broad-spectrum biological activity of killing bacteria，fungi，viruses，parasites，even tumor cell and cancer cell.Because of its good antibacterial activity and unique sterilization mechanism，it has been more and more widely used in the aquaculture industry.In this paper，the active mechanism of natural antibacterial peptide and its application in livestock(pig),poultry， ruminant and aquaculture breeding were described,which was aimed to provide the important reference for the function development and the application of future antibacterial peptide.

antibacterial peptide; active mechanism; breeding industry

2016-04-15

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(31372469)；河南省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(162102110037)

王 青(1978-)，女，河南社旗人，在讀博士研究生，研究方向：分子病原學(xué)。E-mail：haoxyz365@qq.com

*通訊作者：胡建和(1968-)，男，河南輝縣人，教授，博士，主要從事分子病原學(xué)方面的研究。E-mail：xxjianhe@126.com

S816.7

A

1004-3268(2016)10-0006-05