柳正植,崔英子,楊　薇,楊海淼

(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021)

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冠心病穩(wěn)定型心絞痛中藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的變化趨勢

柳正植,崔英子,楊薇,楊海淼*

(長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，長春 130021)

摘要：目的從近年冠心病穩(wěn)定型心絞痛中藥新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目著手，探討冠心病穩(wěn)定型心絞痛中藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的變化趨勢。方法收集自2000—2014年間中藥臨床試驗(yàn)方案共60項(xiàng)，分析各項(xiàng)臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)變化趨勢。結(jié)果自2007年《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》出臺后參照了1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》的基礎(chǔ)上又參照了2007年《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》，占34.6%。納入標(biāo)準(zhǔn)的變化：2000—2014年冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)方案納入標(biāo)準(zhǔn)要求變化趨勢越來越科學(xué)和嚴(yán)格。而在年齡的要求上，年齡上限從早期的65歲或70歲為主到75歲和80歲逐漸放寬。證型的變化:以氣虛兼其他證候?yàn)橹鞯呐R床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)22項(xiàng)，占全部項(xiàng)目數(shù)的36.7%，其次是心血瘀阻證20項(xiàng)，占33.3%。療程設(shè)計(jì)：注射液臨床試驗(yàn)療程以2周為主，口服劑型則以4周為主。從療程變化來看,2010年開始療程為8周的項(xiàng)目開始增加。合并用藥：從2007年開始在冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)中合并用藥方面規(guī)定可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用藥劑量下可繼續(xù)應(yīng)用(如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑)。冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)導(dǎo)入期及隨訪期設(shè)置變化：導(dǎo)入期或洗脫期的時(shí)間以1周、2周為主，而設(shè)置隨訪期的項(xiàng)目從2007年開始在臨床試驗(yàn)中設(shè)置且只占項(xiàng)目總數(shù)8.3%。療效指標(biāo)：冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)中主要以心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、硝酸甘油停減率、運(yùn)動平板試驗(yàn)作為療效評價(jià)指標(biāo)，而西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項(xiàng)檢查項(xiàng)目。安全性指標(biāo)：從2004年開始在安全性指標(biāo)中增加了凝血四項(xiàng)，隨后2006年開始又增加了心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等檢查項(xiàng)目，且每年的比例逐年增加。結(jié)論中藥臨床試驗(yàn)的方案設(shè)計(jì)更加趨于科學(xué)規(guī)范與嚴(yán)謹(jǐn)。

關(guān)鍵詞：冠心病穩(wěn)定型心絞痛；中藥新藥；臨床試驗(yàn)

中醫(yī)藥防治冠心病有著獨(dú)特的地位和優(yōu)勢[1]。隨著我國藥物臨床試驗(yàn)的不斷完善和進(jìn)步，從1993年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》出臺后相繼在2002年，2007年和2011年更新了版本。旨在使臨床試驗(yàn)中方案設(shè)計(jì)更加科學(xué)，同時(shí)決定著整個(gè)試驗(yàn)的質(zhì)量。筆者從冠心病穩(wěn)定型心絞痛中藥新藥臨床試驗(yàn)方案著手，探討近年來冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)方案的新特點(diǎn)和差異，為今后的方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)和參考。

1資料與方法

研究收錄了2000—2014年冠心病穩(wěn)定型心絞痛中藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目60項(xiàng)，選取這些臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的試驗(yàn)方案，從診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入標(biāo)準(zhǔn)、中醫(yī)證型、劑型、對照藥的選擇、療程設(shè)計(jì)、有效性的評價(jià)、安全性評價(jià)、合并用藥等方面整理分析冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)隨時(shí)間變化的趨勢。

2結(jié)果

2．1診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化本中心承擔(dān)項(xiàng)目共60項(xiàng)試驗(yàn)中，57項(xiàng)參照了1979年國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組報(bào)告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[2]制定(簡稱1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》)，占95%。3項(xiàng)則參照了《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行2002年5月第1版)的中藥新藥治療冠心病心絞痛的臨床研究指導(dǎo)原則，占5%。2007年3月，中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會出臺了《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》[3](簡稱2007年《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》)。之后的項(xiàng)目共26項(xiàng)試驗(yàn)中9項(xiàng)在參照了1979年《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》的基礎(chǔ)上又參照了2007年《慢性穩(wěn)定型心絞痛診斷與治療指南》，占34．6%，且所占比例從2007年以后逐年提高。

2．2納入標(biāo)準(zhǔn)的變化2000—2014年冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)方案納入標(biāo)準(zhǔn)匯總?cè)缦?1)周發(fā)作2次以上;2)心電圖缺血改變或運(yùn)動試驗(yàn)陽性;3)普通心電圖陽性,同時(shí)又有陳舊性心梗,或冠脈造影或核素檢查診斷為冠心病;如果無陳舊心梗病史或冠脈造影等檢查,運(yùn)動試驗(yàn)心電圖陽性；4)試驗(yàn)前至少停服1周以上治療冠心病心絞痛中西藥物(硝酸甘油除外)。要求滿足只滿足：1)條標(biāo)準(zhǔn)的只有1項(xiàng)，占1．7%。同時(shí)滿足1)、2)兩條標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)46項(xiàng)，占76．7%。要求同時(shí)滿足1)、2)、3)三條標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)12項(xiàng)，占20%，而要求滿足1)～4)中兩條標(biāo)準(zhǔn)的共計(jì)1項(xiàng)，占項(xiàng)目總數(shù)的1．7%。而從變化趨勢可以判斷試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)越來越科學(xué)和嚴(yán)格。在年齡的要求上，最小年齡要求18歲以上的共30項(xiàng)，占50%；要求30歲以上的共3項(xiàng)，占5%；要求35歲以上的16項(xiàng)，占26．7%；要求40歲以上的12項(xiàng)，占20%。而最大年齡要求75歲以下的有2項(xiàng)，占3．3%；要求70歲以下的32項(xiàng)，占53．3%；要求65歲以下的23項(xiàng)，占38．3%。

2．3證型的變化60項(xiàng)試驗(yàn)項(xiàng)目中醫(yī)證型診斷中，59項(xiàng)參照了《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[4](試行2002年5月第1版)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，占98．3%。1項(xiàng)參照了GB《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》，占1．7%。以氣虛兼其他證候?yàn)橹鞯呐R床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)22項(xiàng)，占全部項(xiàng)目數(shù)的36%，其次是心血瘀阻證20項(xiàng)，占33%。

圖1　2000—2014年中醫(yī)證型統(tǒng)計(jì)

2．4療程設(shè)計(jì)從研究項(xiàng)目來看，冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)療程以2周、4周為主，分別為20項(xiàng)、27項(xiàng)，占項(xiàng)目總數(shù)的33．3%和45%，療程為1周、10周和12周的項(xiàng)目數(shù)分別為3項(xiàng)、1項(xiàng)、1項(xiàng)。其中注射液臨床試驗(yàn)療程以2周為主，口服劑型則以4周為主。從療程變化來看，2010年開始療程為8周的項(xiàng)目開始增加。

2．5合并用藥合并用藥的使用上也有了一定的變化，在冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)中合并用藥方面規(guī)定，可使用硝酸甘油且合并疾病在不增加原用藥劑量下可繼續(xù)應(yīng)用(如鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑)的項(xiàng)目為10項(xiàng)，且全部出現(xiàn)在2007年之后，而2007年前該項(xiàng)內(nèi)容項(xiàng)目數(shù)為0項(xiàng)。

2．6冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)導(dǎo)入期及隨訪期設(shè)置變化在整理的冠心病穩(wěn)定型臨床試驗(yàn)中，從2010年開始首次設(shè)置了導(dǎo)入期，其中未設(shè)置導(dǎo)入期的項(xiàng)目為46項(xiàng)(占項(xiàng)目總數(shù)76．7%)，設(shè)置導(dǎo)入期的為14項(xiàng)(占項(xiàng)目總數(shù)的23．3%)，導(dǎo)入期或洗脫期的時(shí)間以1周、2周為主。而設(shè)置隨訪期的項(xiàng)目從2007年開始在臨床試驗(yàn)中設(shè)置，但設(shè)置隨訪期的總項(xiàng)目數(shù)只有3項(xiàng)(占項(xiàng)目總數(shù)8．3%)。

2．7療效指標(biāo)冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)中以心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、硝酸甘油停減率、運(yùn)動平板試驗(yàn)為療效評價(jià)指標(biāo)的項(xiàng)目數(shù)分別為54項(xiàng)、60項(xiàng)、60項(xiàng)，43項(xiàng)和36項(xiàng)。而疾病療效只出現(xiàn)過3項(xiàng)，血液流變學(xué)檢查為2006年之前一段時(shí)間偶有涉及，西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項(xiàng)檢查項(xiàng)目。而其中有23項(xiàng)在試驗(yàn)方案的觀察指標(biāo)中分了主要療效指標(biāo)與次要療效指標(biāo)。

表1　 2000—2014年療效指標(biāo)統(tǒng)計(jì)

2．8安全性指標(biāo)在整理的冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，所有項(xiàng)目的安全性指標(biāo)均包含了血、尿、便常規(guī)及肝功、腎功，而從2004年開始在安全性指標(biāo)中增加了凝血四項(xiàng)，隨后2006年開始又增加了心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等檢查項(xiàng)目，且每年的比例逐年增加。

3結(jié)語

經(jīng)過2002年、2007年、2011年多次修改，《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》出臺后，臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)與早期研究相比發(fā)生了較大的變化。診斷標(biāo)準(zhǔn)的變化中可以看出從早期《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》到2007年開始結(jié)合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會出臺的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》。納入標(biāo)準(zhǔn)方面更為詳細(xì)，新版指導(dǎo)原則要求冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)要制定合適的納入標(biāo)準(zhǔn)，包括冠心病的分型、分級、中醫(yī)證候、危險(xiǎn)分層等。 在保證安全和符合倫理的情況下，III期臨床試驗(yàn)適當(dāng)向老年放寬年齡限制。在證型設(shè)計(jì)方面，2002版《中藥新藥臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》將疾病中醫(yī)證型固定為8種，以參照《中藥、天然藥物治療冠心病心絞痛臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行2002年5月第一版)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，占98．3%。其中氣虛兼其他證候?yàn)橹鞯呐R床試驗(yàn)項(xiàng)目共計(jì)22項(xiàng)，占全部項(xiàng)目數(shù)的36．7%，其次是心血瘀阻證20項(xiàng)，占33．3%。而有7項(xiàng)則以自主命名設(shè)定了證型，這也符合新版指導(dǎo)原則中鼓勵根據(jù)組方特點(diǎn)確定其他不同證型的要求。從療程變化來看，2010年開始療程為8周的項(xiàng)目開始增加。合并用藥方面更加符合倫理學(xué)原則，更注重保護(hù)受試者權(quán)益。冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)導(dǎo)入期及隨訪期設(shè)置時(shí)間以1周、2周為主。而設(shè)置隨訪期的項(xiàng)目從2007年開始在臨床試驗(yàn)中設(shè)置且只占項(xiàng)目總數(shù)8．3%。冠心病穩(wěn)定型心絞痛臨床試驗(yàn)中主要以心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、硝酸甘油停減率、運(yùn)動平板試驗(yàn)作為療效評價(jià)指標(biāo)，而西雅圖心絞痛量表為近幾年比較盛行的一項(xiàng)檢查項(xiàng)目，且在我國冠心病患者有較滿意的信度[5]。 安全性指標(biāo)的變化中可以看出，從開始只檢查血尿便常規(guī)、腎功、肝功等基本項(xiàng)目到加入凝血四項(xiàng)、心電圖、血糖、血脂、血K+、Na+等項(xiàng)目，更加保障了受試者的權(quán)益及健康。

參考文獻(xiàn)：

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Coronary heart disease stable angina change trend of traditional Chinese medicine

LIU Zhengzhi,CUI Yingzi,YANG Wei,YANG Haimiao*

(The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)

Abstract：ObjectiveStable angina pectoris of coronary heart disease clinical trials of new drugs oftraditional Chinese medicine in recent years,discussion on stable angina pectoris ofcoronary heart disease of traditional Chinese medicine clinical trial design trends.MethodsCollected from 2000 to 2014 total 60 clinical trials of traditional Chinese medicineprogrammes,analysis of each clinical trial design trends.Resultschanges in diagnostic criteria:Since The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” After the referenceThe year 1979“Ischemic heart disease nomenclature and diagnostic criteria” On the basis of the reference The year 2007 “Guidelines for diagnosis and treatment of chronic stable angina” Accounted for 34.6%.changes in inclusion criteria:In 2000 to 2014 stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial programmesinto the standard trend of more and more scientific and strict.In the age of therequirements,age limit from the early age of 65 or 70 to 75 and 80 years graduallyrelaxed.type change:With syndrome of Qi deficiency and other clinical trial projects a total of 22,36.7% of the total number of items,followed by cariac blood stasis syndrome 20,33.3%.About course design:2 weeks-oriented injection treatments in clinical trials,oral dosage form is dominated by4 weeks.From the course changes,starting in 2010 for 8-week program began to increase.combination:Starting from the 2007 drug combination in stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials provides for the use of nitroglycerin and concomitant diseaseswithout increasing the original medication dosage may continue to be used (such as calciumantagonists,β-blockers).stable angina pectoris of coronary heart disease clinical trial setting changes duringthe import period and follow-up:Import or Washout period in 1 week,2 weeks of time.Set the follow-up project since 2007in the clinical trial setting and only the total number of project 8.3%.outcome measure:Stable angina pectoris of coronary heart disease in clinical trials primarily to angina pectoris,electrocardiogram,TCM curative effects,nitroglycerin stopped reducing rate,exercise treadmill test outcome assessment indicators,and the Seattle anginaquestionnaire for a check of the more prevalent in recent years.Security indicators:Starting from 2004 on security increases in coagulation of blood,then beginning in 2006 increased the ECG,blood glucose,blood lipid and blood check project such ask+,Na+,and the annual percentage increase year by year.ConclusionTraditional Chinese medicine clinical trial design tends to be more scientific and standardized and rigorous.

Keywords：coronary heart disease with angina pectoris;new traditional Chinese medicine;clinical trial

文章編號：2095-6258(2016)01-0187-04

中圖分類號：R256.22

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

*通信作者：楊海淼，女，碩士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，電話-(0431)86177876

作者簡介：柳正植(1985-)，男，碩士，醫(yī)師，主要從事藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量相關(guān)研究。

基金項(xiàng)目：“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)“中藥新藥臨床評價(jià)研究技術(shù)平臺建設(shè)”(2012JX09303017-002)；吉林省中醫(yī)藥重點(diǎn)研究室“中醫(yī)藥臨床評價(jià)重點(diǎn)研究室”項(xiàng)目。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.066