徐　鵬，呂志國，崔英子，楊　薇，王　健*，楊海淼*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué),長春 130017；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

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·GCP平臺·

中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗方案設(shè)計要點

徐鵬1，呂志國2，崔英子2，楊薇2，王健2*，楊海淼2*

(1.長春中醫(yī)藥大學(xué),長春 130017；2.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,長春 130021)

摘要：目的探討中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗設(shè)計關(guān)鍵點的變化及特點，及其所呈現(xiàn)的差異和新特點。方法收集并整理自1997年1月起至今開展的中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗項目，以Excel建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計方案設(shè)計中的劑型變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇、療程及評價時點的設(shè)置、對照藥選擇等關(guān)鍵點。結(jié)果在診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇上，由國內(nèi)專家共識逐漸采用國內(nèi)最新的指南或臨床指導(dǎo)原則；試驗療程及評價時點的設(shè)置方面，出現(xiàn)中風(fēng)病(恢復(fù)期)療程8周、12周并且呈增多趨勢，且評價時點逐漸延長；采用多個評價量表進(jìn)行綜合評價；對照設(shè)計方面也出現(xiàn)了安慰劑對照及安慰劑、陽性藥同時對照(三臂試驗)，且呈增加的趨勢。結(jié)論隨著新藥評審制度的進(jìn)一步完善，中風(fēng)病臨床研究的深入以及研究方法的不斷更新，中風(fēng)病中藥新藥的方案設(shè)計也呈現(xiàn)出新特點,促進(jìn)中風(fēng)病新藥臨床試驗更加科學(xué)，實際操作性更強。

關(guān)鍵詞：中風(fēng)??；中藥新藥；藥物臨床試驗；試驗方案

中風(fēng)病是目前危害人類健康的頭號殺手之一，其發(fā)病率和致殘率逐年升高，給人類的健康造成了嚴(yán)重威脅[1-2]，其病死率約占所有疾病的10%，致殘率為50%～70%[3]。中藥不但可以促進(jìn)中風(fēng)偏癱患者神經(jīng)功能恢復(fù)，減少致殘率，而且不良反應(yīng)小[4]。近年來，中風(fēng)病新藥臨床試驗質(zhì)量也逐年提高，但在方案設(shè)計各個關(guān)鍵點方面仍待完善。臨床試驗方案是描述一項臨床試驗的背景、理論基礎(chǔ)、目的、設(shè)計、方法和組織，包括統(tǒng)計學(xué)考慮、執(zhí)行和完成條件的文件[5]。筆者基于近幾年在本機構(gòu)完成或正在進(jìn)行的多中心臨床試驗資料，統(tǒng)計分析中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗方案設(shè)計中各個關(guān)鍵點的歷時差異和特點，為中風(fēng)病新藥研發(fā)，臨床方案的設(shè)計提供更加科學(xué)、可靠的研究數(shù)據(jù)。

1資料與方法

研究收錄了1997—2014年間國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證的47家藥物臨床試驗機構(gòu)主持及參與的中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗項目69項,以Excel建立數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計方案設(shè)計中的劑型變化、診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇、療程及評價時點的設(shè)置、對照藥選擇等關(guān)鍵點。現(xiàn)歸納總結(jié)如下。

2結(jié)果

2．1試驗分期在試驗分期統(tǒng)計方面，本試驗機構(gòu)中風(fēng)病新藥幾乎覆蓋了臨床試驗的所有分期。1997—2015年，II期試驗項目為30項，占總項目數(shù)的43．5%，其次是III期，占37．7%，項目數(shù)最少是科研和中保，分別占1．4%與2．9% 。

2．2方案設(shè)計

2．2．1中醫(yī)診斷以1995年國家中醫(yī)藥管理局腦病急癥協(xié)作組起草1995年《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》(試行)為主的臨床試驗項目共計23項,占全部項目數(shù)的33．3%,從2007年以后，中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇逐漸趨于多元化，以1995年《中風(fēng)病診斷療效評定標(biāo)準(zhǔn)》和2002年《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)17項、占全部項目數(shù)的24．6%，以2002年《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》為中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)12項，占全部項目數(shù)的17．4%，尤為注意的是，最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)也逐漸引入到藥物臨床試驗當(dāng)中。譬如以2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)內(nèi)科常見診療指南中醫(yī)病證部分》為標(biāo)準(zhǔn)1項，2012年《中藥新藥治療中風(fēng)病(腦卒中)臨床試驗指導(dǎo)原則》(征求意見稿)2項。

2．2．2西醫(yī)診斷西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇方面，2010年以前，采用1995年制定的《腦血管疾病分類標(biāo)準(zhǔn)》中風(fēng)病藥物臨床試驗西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)項目共計49項，占71．0%，以2002年《中藥新藥治療中風(fēng)病的臨床研究指導(dǎo)原則》為標(biāo)準(zhǔn)項目共計4項，2010以后，以《中國急性缺血性腦卒中2010》為診斷標(biāo)準(zhǔn)項目12項，占總項目數(shù)17．4%。

2．2．3中風(fēng)病臨床試驗中醫(yī)證型變化在中醫(yī)證型診斷中,以血瘀證兼其他證候為主的臨床試驗項目共計35項,占全部項目數(shù)的50．7%,其次是氣虛證兼其他證候的項目14項，占20．3%，風(fēng)證兼其他證候的項目10項，占14．5%，痰瘀證兼其他證候的項目8項，占11．6%，風(fēng)證、瘀證皆具者1項，陽亢風(fēng)動為證型1項。

2．2．4中風(fēng)病臨床試驗療程設(shè)計變化2007年前中風(fēng)病臨床試驗療程在2周、4周的項目數(shù)分別為22項、12項,占2007年前項目總數(shù)的64．7%和35．3%,療程為8周和12周的項目數(shù)為0項。2007年后中風(fēng)病臨床試驗療程在2周、4周的項目數(shù)分別為13項、14項,占2007年后項目總數(shù)的13．8%和58．6%,療程為8周和12周的項目數(shù)增至3項和4項,分別占2007年后項目總數(shù)的20．7%和6．9%，采用另個劑量亞組治療療程(8周和12周)的項目1項。見圖1。

圖1　1997—2015年中風(fēng)病中藥臨床試驗項目療程設(shè)計變化統(tǒng)計(項目數(shù))

2．2．5中風(fēng)病臨床試驗對照藥選擇變化在對照藥的設(shè)置方面，2007年以前，中風(fēng)病臨床試驗項目還沒有采用安慰劑對照，2007年后采用安慰劑對照項目增加了6項，而對照藥采用陽性藥的項目減少了38．1%。見圖2。

圖2　1997—2015年中風(fēng)病中藥臨床試驗項目對照設(shè)計變化統(tǒng)計(項目數(shù))

2．2．6中風(fēng)病臨床試驗隨訪期設(shè)置變化試驗方案

中導(dǎo)入期及隨訪期的設(shè)置在2007年前后也存在較大的差異。2007年前中風(fēng)病臨床試驗均未設(shè)置導(dǎo)入期/篩選期，項目共計34項。2007年后中風(fēng)病臨床試驗未設(shè)置導(dǎo)入期為22項(占2007年后項目總數(shù)的62．9%),設(shè)置導(dǎo)入期的項目13項(占2007年后項目總數(shù)的37．1%),導(dǎo)入期設(shè)置時間為1 d(1項)、3 d(9項)、7 d(3項)。在隨訪期的設(shè)置方面，2007年前中風(fēng)病臨床試驗未設(shè)置隨訪期項目共計33項，占2007年前項目總數(shù)的97．1%。2007年以后設(shè)置隨訪期項目共計13項(II期、IIa期、IV期各2項、III期4項，IIb、科研、中保各1項)，占2007年后項目總數(shù)的37．1%，未設(shè)置隨訪期項目共計22項，占2007年后項目總數(shù)的62．9%，見表1。

表3　1997—2015年中風(fēng)病中藥臨床試驗隨訪時間設(shè)計變化統(tǒng)計(項目數(shù))

2．2．7中風(fēng)病臨床試驗療程設(shè)計變化2007年前中風(fēng)病臨床試驗療程在2周、4周的項目數(shù)分別為22項、12項,占2007年前項目總數(shù)的64．7%和35．3%,療程為8周和12周的項目數(shù)為0項,2007年后中風(fēng)病臨床試驗療程在2周、4周的項目數(shù)分別為13項、14項,占2007年后項目總數(shù)的13．8%和58．6%,療程為8周和12周的項目數(shù)增至3項和4項,分別占2007年后項目總數(shù)的20．7%和6．9%，采用其他劑量亞組治療療程(8周和12周)的項目1項。在不同劑型的療程方面,1998—2013年以來的注射劑/注射粉針項目療程均設(shè)定為2周,而口服劑型的療程仍以4周為最多見,但2007年以后療程設(shè)定為8周、12周的項目逐漸增多。

2．2．8中風(fēng)病臨床試驗療效評價指標(biāo)變化2007年前中風(fēng)病臨床試驗以單個神經(jīng)功能缺損評分(95年腦血管會議)為主要療效指標(biāo)的項目共計10項、NIHSS評分2項，改良Rankin標(biāo)準(zhǔn)(mRS)、生活能力狀態(tài)(病殘程度)、ADL量表BRATHEL指數(shù)均為0項、中醫(yī)證候療效為主要療效評價指標(biāo)的項目數(shù)為3項、同時以上述兩項或三項作為主要療效指標(biāo)項目共計18項。2007年以后中風(fēng)病臨床試驗以單個神經(jīng)功能缺損評分(95年腦血管會議)為主要療效指標(biāo)的項目減少至2項、單個NIHSS評分為主要療效指標(biāo)的項目增加至13個、改良Rankin標(biāo)準(zhǔn)(mRS)項目共計4個、生活能力狀態(tài)(病殘程度)項目1項、中醫(yī)證候評分項目減少至0項，同時以上述4項或3項或2項為主要療效指標(biāo)的項目共計14項、Fugl-Meyer肢體功能量表1項。

3討論

3．1診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇以“專家共識”而形成的診斷標(biāo)準(zhǔn)為中醫(yī)診斷依據(jù)逐漸被證候診斷量表所替代，顯然更符合中醫(yī)臨床客觀實際，更客觀地診斷中醫(yī)證候，同時也更容易被現(xiàn)代思維接受[6]。目前藥物臨床試驗納入的疾病范圍多數(shù)為動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死或動脈粥樣硬化性血栓性腦梗死和腔隙性腦梗死，但由于動脈粥樣硬化性腦梗死是一個病理診斷，在臨床實際診斷時很難獲得病理學(xué)證據(jù)，實際上更多的是依靠臨床癥狀體征和影像學(xué)的證據(jù)，因此，其病理性診斷缺乏充分的依據(jù)。近年來，國際上比較通用的是TOAST分類，2010年后國內(nèi)的中風(fēng)病藥物臨床試驗在設(shè)置西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)時，逐漸的融合最新的分類，如以《中國急性缺血性腦卒中2010》為診斷標(biāo)準(zhǔn)項目增加到12項，占總項目數(shù)17．4%，反映了中風(fēng)病臨床試驗方案診斷標(biāo)準(zhǔn)的選擇與時俱進(jìn)，更加科學(xué)和嚴(yán)謹(jǐn)。

3．2試驗設(shè)計療程及評價時點更有利于觀察中藥療效中醫(yī)證候的動態(tài)變化與臨床試驗的要求相對穩(wěn)定之間存在矛盾[7]，尤其是中風(fēng)病臨床癥狀復(fù)雜多變，因此療程的合理設(shè)計尤為重要。從歷時的變化看，中風(fēng)病新藥臨床試驗療程設(shè)定也逐漸根據(jù)制劑的處方組成、功效、證候特點、疾病轉(zhuǎn)歸、藥物的臨床定位和研究目的確定，評價藥物的安全性和有效性的總目的相一致。另一方面，中風(fēng)病病情嚴(yán)重程度和預(yù)后均存在較大差異，不同的中風(fēng)病證型之間存在明顯的異質(zhì)性，該特點決定了中風(fēng)病新藥臨床試驗中，測量時點不應(yīng)當(dāng)采用同一種標(biāo)準(zhǔn)和方法，而且神經(jīng)功能缺損后的恢復(fù)、穩(wěn)定需要較長時間，為了解藥物對神經(jīng)功能損害恢復(fù)的影響，一般觀察隨訪時間較長。所以在2007年后，臨床試驗方案在隨訪頻率的設(shè)置方面，次數(shù)增多，時間延長，均體現(xiàn)出試驗療程設(shè)計更加合理、科學(xué)。

3．3對照藥選擇更為合理隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)是醫(yī)學(xué)科研的金標(biāo)準(zhǔn)，也是評價新藥療效及安全性最符合的研究方式[8]。臨床試驗方案中對照合理設(shè)計是保證臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵之一。新版指導(dǎo)原則要求應(yīng)選擇經(jīng)過臨床試驗驗證,具有明確安全性、有效性的對照藥物,在符合倫理學(xué)原則的基礎(chǔ)上,采用安慰劑對照。指導(dǎo)原則征求意見稿出臺后,采用陽性藥物對照的項目減少了38.1%。安慰劑對照的試驗設(shè)計逐漸增多，在藥物臨床試驗中安慰劑對照的設(shè)置便于克服受試者、研究者和評價人員等引起的各種偏倚，關(guān)系到臨床研究質(zhì)量、療效評價準(zhǔn)確性，同時可以消除疾病自然進(jìn)展的影響，符合倫理學(xué)原則，同時安慰劑對照也可分離出由于試驗藥物所引起的真正的不良反應(yīng)，提高試驗藥物的安全性[9]。另外值得一提的是，在設(shè)置安慰劑對照的同時，也明確規(guī)定根據(jù)試驗定位不同可以合理選擇合并藥物(如阿司匹林、他汀類等藥物)，在倫理方面更加注重受試者的權(quán)益。

3．4指標(biāo)的多元化療效評價的選擇是中藥新藥臨床試驗方案的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一，也是難點。試驗方案中應(yīng)該遵照指導(dǎo)原則或臨床公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，明確評價指標(biāo)。由于中醫(yī)臨床療效多是通過干預(yù)證候以達(dá)到治療疾病或改善癥狀的目的，對證候療效評價應(yīng)是中醫(yī)臨床療效評價的核心和特色之處[10]。同時，結(jié)合國際上認(rèn)定的西醫(yī)對神經(jīng)功能的評價，達(dá)到對疾病的療效評價。因此，從上述統(tǒng)計結(jié)果可以看到中風(fēng)病中藥新藥臨床試驗逐漸采用病證結(jié)合的多指標(biāo)的綜合評價方法，有利于發(fā)現(xiàn)中藥新藥的臨床作用特點、療效優(yōu)勢，也有利于指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用。

應(yīng)當(dāng)看到，與國際通行的腦梗死臨床試驗設(shè)計比較,中風(fēng)病中藥臨床試驗設(shè)計的差距是明顯的[11]。參考、借鑒國外西藥的臨床試驗設(shè)計方法，制定內(nèi)容具體的中風(fēng)病中藥臨床試驗指南，對規(guī)范中藥新藥臨床試驗設(shè)計，促使中風(fēng)病的中藥臨床試驗更具有科學(xué)、客觀和可操作性有重要意義，同時有利于促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展與國際推廣。

參考文獻(xiàn)：

[1]孔婧妍.針灸治療中風(fēng)后假性球麻痹的臨床研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育,2015,3(1):44-146.

[2]勵志英.針灸治療中風(fēng)后肩手綜合征臨床研究進(jìn)展[J].河南中醫(yī),2014,34(6):1064-1067.

[3]張國瑾,趙增榮.國外腦血管疾病研究進(jìn)展[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2000:186.

[4]張廣昌.中風(fēng)病的中西醫(yī)結(jié)合治療進(jìn)展[J].中醫(yī)臨床研究,2015,7(26):142.

[5]田少雷,邵慶翔.藥物臨床試驗與實用指南[M].2版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2010:121.

[6]劉強,高穎.證候診斷量表的理論基礎(chǔ)[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(7):989-992.

[7]王少卿,高穎,吳圣賢.證候類中藥新藥臨床評價方法的思考[J].世界中醫(yī)藥,2014,9 (8):1093-1095.

[8]王家良.臨床流行病學(xué)-臨床科研設(shè)計、衡量和評價[M].上海:上?？萍汲霭嫔?2001:55,61.

[9]吳靜.安慰劑對照與中藥臨床試驗[J].中西醫(yī)結(jié)合學(xué)報,2010,8(10):906-907.

[10]馬斌,王志敏,姜如,等.中風(fēng)病中醫(yī)臨床療效評價體系中生物學(xué)評價指標(biāo)的研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2014,12(8):1012-1013.

[11]李濤.腦梗死中藥臨床試驗的納入標(biāo)準(zhǔn)與療效評估中的若干思考[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2005,10(12):1430-1433.

Changes of main point about designment of stroke’s new TCM drugs

XU Peng1,LYU Zhiguo2,CUI Yingzi2,YANG Wei2,WANG Jian2*,YANG Haimiao2*

(1.Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China;2.The Affiliated Hospital to Changchun University of Chinese Medicine Hospital,Changchun 130021,China)

Abstract：ObjectiveTo findchanges and features of key point about the designment of stroke’s new TCM drugs Clinical Trial program,investigate the differences and the new features which presented.MethodsCollect and organize clinical trials of stroke medicine project since January 1997 has been carried out，Establish a database to Excel and count key points designment of stroke’s new TCM drugs Clinical Trial program,such as dosage form,the choice of diagnostic criteria,treatment and evaluation point setting,control drug selection and so on.ResultsIn the of choice of diagnostic criteria,by national expert consensus guidelines for the gradual introduction of the latest domestic or clinical guidelines;Set aspect of treatment and evaluation of test point,the emergence of apoplexy (recovery) for 8 weeks,12 weeks and showed an increasing trend,and gradually extend the evaluation point；Using multiple rating scale comprehensive evaluation;the control design also appeared in placebo-controlled and placebo,while positive drug control (three-arm test)and showed an increasing trend.ConclusionWith the further improvement of drug evaluation system,at the same time,constantly updated and in-depth study of methods of clinical research of stroke,the designment of stroke TCM drug program also presents new features,promote stroke clinical trials more scientific,actual operational stronger.

Keywords：stroke;new TCM drug;clinical drug trial;clinicaltrial program

(收稿日期:2015-10-17)

文章編號：2095-6258(2016)01-0183-04

中圖分類號：R255.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

*通信作者：王健，男，博士研究生導(dǎo)師，教授，電子信箱-ian-w@163.com

作者簡介：徐鵬(1987-)，男，碩士研究生，醫(yī)師，主要從事中醫(yī)腦病臨床研究。

基金項目：“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項“中藥新藥臨床評價研究技術(shù)平臺建設(shè)”(2012JX09303017-002)；吉林省中醫(yī)藥重點研究室“中醫(yī)藥臨床評價重點研究室”項目。

DOI:10.13463/j.cnki.cczyy.2016.01.065

楊海淼，女，教授，博士研究生導(dǎo)師，電子信箱-315597629@qq.com