曹海茹，龍 笑，劉志飛，曾 昂，白 明，王曉軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院整形外科，北京1000730

水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸用于鼻唇溝皺紋治療的安全性和有效性

曹海茹，龍 笑，劉志飛，曾 昂，白 明，王曉軍

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院整形外科，北京1000730

目的 評(píng)價(jià)水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸應(yīng)用于中國(guó)人群鼻唇溝皺紋治療的安全性和有效性。方法 本臨床試驗(yàn)方案為前瞻性、隨機(jī)、陽性對(duì)照的非劣效性試驗(yàn)。本中心共招募120例受試者，根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定受試對(duì)象并自愿簽署知情同意書。受試者按入組時(shí)間順序編號(hào)并隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別采用水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸和瑞藍(lán)2對(duì)受試者雙側(cè)鼻唇溝紋進(jìn)行填充治療。每例患者注射次數(shù)為1～2次 (第1次注射后4周，可進(jìn)行第2次修正注射)，注射量根據(jù)皺紋深度每側(cè)不超過2 ml。所有受試者在最后一次注射后第1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容包括對(duì)受試者按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)拍照、受試者上交填寫的注射后15 d局部不良反應(yīng)日志、研究者和受試者分別進(jìn)行皺紋嚴(yán)重程度評(píng)價(jià) (Wrinkle Severity Rating Scale，WSRS)。在試驗(yàn)結(jié)束后，獨(dú)立第三方作WSRS，以6個(gè)月評(píng)價(jià)結(jié)果作為主要療效指標(biāo)，WSRS與基線比較改善1個(gè)或以上等級(jí)定義為有效。篩選時(shí)與6個(gè)月隨訪時(shí)進(jìn)行血尿常規(guī)和肝腎功能等實(shí)驗(yàn)室檢查。結(jié)果 兩組受試者各項(xiàng)基線指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間均衡可比。獨(dú)立第三方對(duì)兩組受試者術(shù)后6個(gè)月隨訪WSRS結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);術(shù)后6個(gè)月兩組WSRS與基線比較鼻唇溝紋等級(jí)改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.105);術(shù)后6個(gè)月試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (93.0%比96.7%，P=0.431)。試驗(yàn)過程中出現(xiàn)2例不良反應(yīng)，但與產(chǎn)品和手術(shù)可能無關(guān)。無手術(shù)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果改變。結(jié)論 水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸用于鼻唇溝紋治療試驗(yàn)期間未見與材料相關(guān)的不良反應(yīng)，其組織相容性好，試驗(yàn)者能夠接受。水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸對(duì)鼻唇溝紋有明顯改善作用，且療效非劣效于對(duì)照材料瑞藍(lán)2。

透明質(zhì)酸;鼻唇溝紋;注射充填劑;有效性;安全性

人類皮膚組織由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成。表皮由可更新的穩(wěn)態(tài)細(xì)胞構(gòu)成，起到屏障保護(hù)作用。真皮包含兩種重要物質(zhì):松軟有彈力的膠原纖維網(wǎng)和其內(nèi)充滿的大量透明質(zhì)酸。皮下組織包含脂肪層。真皮和皮下組織的飽滿程度構(gòu)成了皮膚的輪廓線。隨著年齡的增加，表皮會(huì)形成細(xì)紋，真皮膠原纖維逐漸失去彈性而支撐作用變?nèi)酰は轮窘M織減少［1］。皮膚輪廓隨之發(fā)生改變，表現(xiàn)為皺紋增多、加深。為改善面部皮膚輪廓，軟組織充填術(shù)成為目前越來越流行的非手術(shù)美容技術(shù)［2］。

透明質(zhì)酸是自然界廣泛存在的多糖分子，具備良好的非免疫原性，符合軟組織填充劑的要求。但自然界的透明質(zhì)酸會(huì)在2 d內(nèi)快速被淋巴組織清除并通過肝臟降解。為此，研究者采用交聯(lián)技術(shù)制作出更大更穩(wěn)定的透明質(zhì)酸分子，且具有抗酶降解作用［3］。作為軟組織充填材料的一種，交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。加拿大PROLLENIUM醫(yī)療技術(shù)公司生產(chǎn)的水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸即為一種交聯(lián)透明質(zhì)酸凝膠，注射到真皮層可用于治療中到深度的面部皺褶、皺紋及面部塑形，已獲得加拿大政府批準(zhǔn)，通過歐洲統(tǒng)一安全認(rèn)證，并接受美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的審批。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸在中國(guó)人群中應(yīng)用的安全性和有效性，由中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、中日醫(yī)院共同參與水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸用于鼻唇溝紋填充治療的臨床試驗(yàn)，本文對(duì)北京協(xié)和醫(yī)院?jiǎn)沃行难芯窟M(jìn)行報(bào)道。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

本中心共招募120例受試者，受試者分別按入組時(shí)間順序編號(hào)。受試者納入標(biāo)準(zhǔn):年齡18歲以上;鼻唇溝有填充需求 (局部皺紋嚴(yán)重程度評(píng)分在3～4級(jí));愿意按試驗(yàn)要求進(jìn)行治療和隨診;治療部位未進(jìn)行過其他填充劑的治療，無永久性填充物;簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):懷孕或哺乳期婦女;瘢痕體質(zhì)患者;痤瘡或其他皮膚炎癥患者;對(duì)治療效果期望過高者;在1年內(nèi)或在試驗(yàn)期間進(jìn)行面部提升手術(shù)或其他改善面部皺紋的手術(shù)治療者;6個(gè)月內(nèi)或試驗(yàn)期間治療部位進(jìn)行過其他除皺治療;鼻唇溝部曾接受過軟組織填充劑治療者;嚴(yán)重器質(zhì)性疾病患者;感染性疾病患者。剔除病例標(biāo)準(zhǔn):已入組病例但符合以下之一者，應(yīng)予以剔除:誤診、誤納;符合排除標(biāo)準(zhǔn)。退出(脫落)病例標(biāo)準(zhǔn):受試者不合作，失訪;研究者決定其退出 (依從性差、嚴(yán)重不良事件等)。脫落病例應(yīng)詳細(xì)記錄原因，并將其最后一次實(shí)驗(yàn)室主要檢測(cè)結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其病例報(bào)告表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?/p>

試驗(yàn)方法

本臨床試驗(yàn)方案為前瞻性、隨機(jī)、陽性對(duì)照的非劣效試驗(yàn)。試驗(yàn)方案通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。根據(jù)病例入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)確定受試對(duì)象，受試者自愿簽署知情同意書 (訪視1)。受試者按入組編號(hào)于注射前順序開啟密封的隨機(jī)信封來確定隨機(jī)分組。試驗(yàn)組使用水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸 (Revanesse Ultra，加拿大PROLLENIUM醫(yī)療技術(shù)公司)，對(duì)照組使用瑞藍(lán)2(Restylane，瑞典Q-Med公司)，均由北京愛緹菲斯醫(yī)療科技有限公司提供。治療過程:對(duì)受試者雙側(cè)鼻唇溝部位真皮層注射填充物，注射量根據(jù)皺紋深度確定，每側(cè)最大注射量不超過2 ml。每位受試者注射次數(shù)為1～2次，第一次注射后，如果需要修正，在4周后進(jìn)行第二次注射 (訪視2、3)。所有受試者在最后一次注射后第1、3、6、12個(gè)月進(jìn)行隨訪(訪視4～7)，隨訪內(nèi)容包括對(duì)受試者按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)拍照、受試者上交填寫的注射后15 d局部不良反應(yīng)日志、詢問受試者在試驗(yàn)期間的任何不良事件、研究者和受試者分別進(jìn)行皺紋嚴(yán)重程度評(píng)價(jià) (Wrinkle Severity Rating Scale，WSRS)。在試驗(yàn)結(jié)束后，獨(dú)立第三方進(jìn)行WSRS，作為主要療效指標(biāo)。實(shí)驗(yàn)室檢查在訪視1、訪視6時(shí)進(jìn)行，檢測(cè)項(xiàng)目包括尿妊娠試驗(yàn) (女性)、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能 (丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶)、腎功能 (肌酐、尿素氮)。

評(píng)價(jià)方法

安全性評(píng)價(jià):包括生命體征 (血壓、心率、呼吸)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、注射部位的不良事件 (受試者日志和醫(yī)生隨訪過程中記錄)、研究過程中出現(xiàn)的其他不良事件/反應(yīng)及嚴(yán)重不良事件/反應(yīng)。

有效性評(píng)價(jià):根據(jù)治療部位皺紋深度，由醫(yī)生、受試者分別于每次隨訪進(jìn)行WSRS，作為參考。試驗(yàn)結(jié)束后由獨(dú)立第三方根據(jù)照片評(píng)估受試者皺紋嚴(yán)重程度和整體美容效果，且以其為最終結(jié)果。對(duì)于WSRS，以雙側(cè)臉中最差的結(jié)果作為該受試者最終的有效性評(píng)價(jià)。主要療效指標(biāo)為注射后6個(gè)月時(shí)皺紋嚴(yán)重程度改善的有效率 (隨訪時(shí)皺紋嚴(yán)重程度相對(duì)于基線改善1個(gè)或以上等級(jí)定義為有效，分別計(jì)算試驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

統(tǒng)計(jì)分析軟件采用SAS 9.13。所有統(tǒng)計(jì)分析在雙側(cè)、0.05顯著性水平下進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，計(jì)數(shù)資料組間比較采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)，當(dāng)超過25%的單元格理論頻數(shù)小于5時(shí)，使用Fisher精確概率法。計(jì)量資料采用均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差描述。正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用成組t檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料組間比較采用Wilcoxon秩和 (Wilcoxon Rank Sum)檢驗(yàn)。安全性評(píng)價(jià)按試驗(yàn)組和對(duì)照組分別描述治療前正常、治療后異常例數(shù)及所占比例。不良事件用不良事件發(fā)生例數(shù)及發(fā)生率進(jìn)行描述，并對(duì)此比例進(jìn)行連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。同時(shí)，詳細(xì)描述各組病例出現(xiàn)的全部不良事件的具體表現(xiàn)、程度及其與研究材料的關(guān)系。

結(jié)果

一般資料

共120例受試者入組，117例完成試驗(yàn)，其中試驗(yàn)組57例，對(duì)照組60例。無剔除病例，脫落病例3例，脫落原因?yàn)樾g(shù)后3個(gè)月失訪1例，術(shù)后6個(gè)月失訪2例。

均衡性分析結(jié)果

受試者基線資料各項(xiàng)指標(biāo)在兩組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)，兩組間均衡可比 (表1)。

療效分析結(jié)果

獨(dú)立第三方在注射后第6個(gè)月對(duì)兩組受試者雙側(cè)鼻唇溝紋等級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，兩組受試者鼻唇溝紋絕大多數(shù)達(dá)到1級(jí)或2級(jí)，兩組鼻唇溝紋等級(jí)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05) (表2)。對(duì)兩組受試者鼻唇溝紋與基線相比較改善等級(jí)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，82.4%的試驗(yàn)組受試者與85.0%的對(duì)照組受試者注射6個(gè)月后鼻唇溝紋改善1～2個(gè)等級(jí)，兩組鼻唇溝紋等級(jí)改善差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.105) (表3)，不論瑞藍(lán)2還是水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸注射進(jìn)鼻唇溝后，對(duì)鼻唇溝紋有同樣良好的改善作用。

表1 受試者基線資料

第三方評(píng)價(jià)試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者鼻唇溝紋注射后第6個(gè)月有效率分別為93.0% (53/57)和96.7% (58/60)，兩組有效率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P= 0.431)，試驗(yàn)組對(duì)比對(duì)照組非劣效成立。

安全性分析結(jié)果

試驗(yàn)期間共出現(xiàn)2例不良反應(yīng) (雙面鼻唇溝腫物和注射部位毛囊炎)，不良反應(yīng)與產(chǎn)品和手術(shù)可能無關(guān) (表4)。

總結(jié)兩組受試者注射后15 d日志，試驗(yàn)組注射后局部不良反應(yīng) (按術(shù)后第1日)發(fā)生率依次為腫脹(79.9%)、硬結(jié) (78%)、觸痛 (67.3%)、充血(51.9%)、疼痛 (47.7%)和瘙癢 (31.3%)。對(duì)照組注射后局部不良反應(yīng) (按術(shù)后第1日)發(fā)生率依次為腫脹 (74.4%)、硬結(jié) (73.5%)、觸痛 (67.6%)、疼痛 (46.6%)、充血 (42.0%)和瘙癢 (24.8%)。在注射術(shù)后15 d時(shí)間內(nèi)，兩組局部不良反應(yīng)發(fā)生率均呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)。

實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，除1例對(duì)照組受試者血白細(xì)胞計(jì)數(shù)術(shù)前正常 (8.18×109)，術(shù)后6個(gè)月異常有臨床意義 (11.22×109)外，其余所有受試者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均正常或輕度異常但無臨床意義。

討論

表2 注射后第6個(gè)月受試者鼻唇溝紋等級(jí)第三方評(píng)價(jià)結(jié)果［例 (%)］

表3 注射后第6個(gè)月受試者鼻唇溝紋改善等級(jí)第三方評(píng)價(jià)結(jié)果［例 (%)］

表4 鼻唇溝注射試驗(yàn)期間發(fā)生的不良事件/反應(yīng)

關(guān)于安全性

本試驗(yàn)過程中出現(xiàn)5例不良事件，其中3例不良事件與產(chǎn)品和手術(shù)不相關(guān)，另2例不良事件與產(chǎn)品和手術(shù)可能無關(guān)，成為不良反應(yīng)。其中1例為注射部位皮膚多發(fā)毛囊炎 (試驗(yàn)組)，詳細(xì)詢問后發(fā)現(xiàn)毛囊炎出現(xiàn)時(shí)間為一年隨訪期的天氣炎熱期內(nèi)，天氣涼爽后好轉(zhuǎn)，因此考慮可能與受試者的皮膚毛孔易于堵塞發(fā)生炎癥有關(guān);第2例表現(xiàn)為雙面鼻唇溝腫物 (對(duì)照組)，考慮可能與注射材料在一年隨訪期內(nèi)未能完全降解有關(guān)，注射物仍有殘留，可觸及異物。

根據(jù)受試者日志，注射后2周，受試者局部出現(xiàn)不同程度的腫脹、瘙癢、疼痛、觸痛、充血和硬結(jié)等表現(xiàn)。腫脹的發(fā)生可考慮兩個(gè)因素，一是透明質(zhì)酸本身具有強(qiáng)大的吸水性，會(huì)導(dǎo)致注射部位腫脹明顯，有個(gè)別受試者反映整個(gè)面部皮膚都有水潤(rùn)表現(xiàn);二是局部穿刺導(dǎo)致的短暫性腫脹。其他局部表現(xiàn)如疼痛、觸痛、充血等通?？紤]與穿刺和塑形操作有關(guān)。而硬結(jié)通常為注射物，與操作手法相關(guān)。以上均為常見和可接受癥狀，且隨注射后時(shí)間增加，局部不良反應(yīng)發(fā)生率呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)。

實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血白細(xì)胞水平正常而注射后異常者1例，為對(duì)照組受試者，表現(xiàn)為治療后6個(gè)月時(shí)白細(xì)胞增高。白細(xì)胞異常為單發(fā)，因此考慮原因?yàn)楦腥拘约膊∪绺忻暗目赡苄源蟆?/p>

綜上，試驗(yàn)期間未見與注射材料相關(guān)的不良反應(yīng)，試驗(yàn)材料的組織相容性好，受試者能夠接受。

關(guān)于有效性

第三方對(duì)受試者注射后第6個(gè)月鼻唇溝紋等級(jí)評(píng)價(jià)顯示，兩組絕大多數(shù)受試者鼻唇溝紋均由注射前3、4級(jí)改善為注射后的1、2級(jí)，兩種材料均對(duì)鼻唇溝紋有明顯改善作用，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);受試者鼻唇溝紋改善等級(jí)評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，82.4%的試驗(yàn)組和85.0%的對(duì)照組受試者注射后鼻唇溝紋能改善1～2個(gè)等級(jí)，兩組鼻唇溝紋改善等級(jí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);兩組鼻唇溝紋注射后改善的有效率差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (93.0%比96.7%，P＞0.05)。

綜上，不論瑞藍(lán)2還是水晶納注射進(jìn)鼻唇溝后，對(duì)鼻唇溝紋都有同樣良好的改善作用。從統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果可以得出結(jié)論:試驗(yàn)組注射材料非劣效于對(duì)照組。

存在問題及改進(jìn)建議

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，試驗(yàn)時(shí)間仍嫌短。基于前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與文獻(xiàn)查閱，關(guān)于注射材料的可降解性尤其是交聯(lián)劑的毒副作用與降解性僅依據(jù)材料的組成獲得，在人體內(nèi)的代謝與降解過程、時(shí)限差異、代謝率、代謝途徑等無確切研究記載。關(guān)于交聯(lián)透明質(zhì)酸的免疫原性，單獨(dú)的白細(xì)胞檢查不具有特異性的臨床意義。因此建議堅(jiān)持更長(zhǎng)時(shí)期、更大樣本量的觀察，或?qū)ふ铱勺粉櫴侄斡行гu(píng)價(jià)，進(jìn)行深入的代謝與降解方面的安全性研究。

總之，在本組120例受試者歷時(shí)12個(gè)月的臨床試驗(yàn)中，未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及不良事件;相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查未出現(xiàn)與本試驗(yàn)相關(guān)的不良結(jié)果;受試部位的局部組織反應(yīng)對(duì)機(jī)體不構(gòu)成明顯損害。對(duì)鼻唇溝紋的改善，注射材料水晶納交聯(lián)透明質(zhì)酸非劣效于已上市材料瑞藍(lán)2。

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［2］Fran a Wanick FB，Almeida Issa MC，Luiz RR，et al．Skin remodeling using hyaluronic acid filler injections in photo-aged faces［J］．Dermatol Surg，2016，42:352-359．

［3］Roh NK，Kim MJ，Lee YW，et al．A split-face study of the effects of a stabilized hyaluronic acid-based gel of nonanimal origin for facial skin rejuvenation using a stamp-type multineedle injector:a randomized clinical trial［J］．Plast Reconstr Surg，2016，137:809-816．

Safety and Efficacy of Cross-linked Hyaluronic Acid Revanesse Ultra for Treatment of Nasolabial Folds

CAO Hai-ru，LONG Xiao，LIU Zhi-fei，ZENG Ang，BAI Ming，WANG Xiao-jun

Department of Plastic Surgery，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

WANG Xiao-jun Tel:010-69158975，E-mail:pumchwxj@163．com

Objective To evaluate the safety and efficacy of cross-linked hyaluronic acid Revanesse Ultra for treatment of nasolabial folds in Chinese population．Methods A total of 120 participants were enrolled in this prospective，randomized，positive controlled，non-inferiority clinical trial in accordance to inclusion and exclusion criteria，and signed informed consents were obtained．The participants were numbered in the order of enrollment and randomized into Restylane group and Revanesse group，receiving hyaluronic acid injection to correct bilateral nasolabial folds．Each person received 1 or 2 times of injection(a touch-up injection could be administered 4 weeks post the first injection)．According to the original depth of the wrinkles，no more than 2 ml hyaluronic acid was injected into each side．All the participants were followed up at 1，3，6，and 12 months after thelast injection and standardized photographs were taken at each visit．All the participants were asked to fill the form of local adverse events within the first 15 days after injection．Investigators and the participants both evaluated wrinkles based on Wrinkle Severity Rating Scale(WSRS)．The WSRS score according to the pictures of 6 months post-injection were compared with the pictures which were taken before the injection(baseline)by independent staff at the end of the trial．One or more grades of WSRS improvement compared with the baseline was considered as effective．Laboratory tests including blood and urine routine，liver and renal function tests were carried out at screening visit and 6 months after injection．Results The baseline features between the two groups were comparable(all P＞0.05)．There was no significant difference in the WSRS 6 months after injection between the two groups(P＞0.05)．There was no significant difference in the WSRS improvement compared with baseline between the two groups(P=0.105)．There was no significant difference in the rate of effectiveness between the two groups(93.0%vs．96.7%，P=0.431)．Two participants reported minor adverse events，although both of which might not be associated with the product or procedure．No laboratory test change was found during the trial．Conclusions No severe adverse event associated with the injection material was observed during this clinical trial．According to the result，Revanesse Ultra may have good histocompatibility and tolerance．It could provide obvious improvement in the nasolabial folds，with effectiveness comparable to that of Restylane．

hyaluronic acid;nasolabial folds;dermal filler;efficacy;safety Med J PUMCH，2016，7(2):88－92

王曉軍 電話:010-69158975，E-mail:pumchwxj@163．com

R622+.9

A

1674-9081(2016)02-0088-05

10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.002

2015-01-27)