馮學(xué)花， 黃茸茸， 賈曉益

（1.安徽新華學(xué)院 藥學(xué)院，安徽 合肥 230088；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院， 安徽 合肥 230038）

骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制及與樹突狀細(xì)胞相關(guān)性研究進(jìn)展

馮學(xué)花1， 黃茸茸1， 賈曉益2

（1.安徽新華學(xué)院 藥學(xué)院，安徽 合肥 230088；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院， 安徽 合肥 230038）

樹突狀細(xì)胞（DC）起源于骨髓造血干細(xì)胞，有許多樹突樣或者偽足樣突起，可以遞呈抗原、激活 T 細(xì)胞，介導(dǎo)免疫耐受，當(dāng)機(jī)體受到外界侵襲時(shí)發(fā)揮重要防御作用.骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的典型表征是軟骨的退行性病變，是目前較為常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制與 DC 有著密切的關(guān)系.本文就 DC 與骨性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述.

骨關(guān)節(jié)炎；DC；軟骨細(xì)胞；病因?qū)W

骨關(guān)節(jié)炎(OA)又稱退行性關(guān)節(jié)病、增生性骨關(guān)節(jié)炎，主要發(fā)病特征是軟骨退行性喪失，繼而軟骨變性、軟骨下骨破壞、骨質(zhì)增生邊緣骨贅形成及關(guān)節(jié)間隙變窄引發(fā)關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)功能障礙，是臨床常見的慢性疾病.據(jù) WHO 統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)，超過 60 歲男性 OA 患者的患病率為 9.6%，女性為 18%，該病的高傷殘率是 53%,所以已成為嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量和人類的健康重要因素[1].OA 好發(fā)于負(fù)重大、活動(dòng)多的關(guān)節(jié)，膝 OA 是其中最常見的一種.OA 的風(fēng)險(xiǎn)因素有很多，包括女性、年齡、肥胖、遺傳、外傷、關(guān)節(jié)負(fù)重等,但就目前而言其具體機(jī)制還不明確.近年來,研究發(fā)現(xiàn)由脂肪細(xì)胞分泌的脂肪細(xì)胞因子和炎性細(xì)胞因子是OA發(fā)病的重要起因.

1 OA發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

OA的病理特征是關(guān)節(jié)軟骨的原發(fā)性或繼發(fā)性病理改變，由此導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的退行病變，然后改變軟骨下骨質(zhì)促使骨板層骨質(zhì)硬化，軟骨下邊緣形成骨贅，繼而引發(fā)關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)囊攣縮、關(guān)節(jié)間隙狹窄，最終引起關(guān)節(jié)功能障礙.有許多因素影響骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展，如年齡、性別、激素水平和遺傳[2].除此之外，一些生物因素也很重要，如細(xì)胞因子、自由基、基質(zhì)金屬蛋白酶等.

1.1 應(yīng)力所致骨內(nèi)壓增高

關(guān)節(jié)軟骨的主要組成是膠原纖維、糖蛋白及透明質(zhì)酸酯等，一定條件下，可具有緩沖作用，即當(dāng)關(guān)節(jié)受到機(jī)械力量而負(fù)重時(shí)可被其吸收和分散.在正常生理情況下，關(guān)節(jié)負(fù)重主要依靠關(guān)節(jié)軟骨周圍肌肉的收縮來分散分散.另軟骨下網(wǎng)狀分布的骨質(zhì)量亦是軟骨承受負(fù)重的另一重要因素.適當(dāng)?shù)捏w力運(yùn)動(dòng)可以幫助軟骨的構(gòu)建，在正常生理負(fù)荷狀態(tài)，外力可以促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成代謝和分解代謝過程，穩(wěn)定和重塑軟骨細(xì)胞和基質(zhì)之間的平衡而不喪失其承重或潤滑的特性[3].當(dāng)骨內(nèi)血液淤滯引起骨內(nèi)壓升高時(shí)，可使軟骨下骨發(fā)生壞死，軟骨下骨硬化梯度增加，分散震蕩能力下降，出現(xiàn)受力不均造成局部壓力變大，進(jìn)而造成軟骨受損；另一方面，環(huán)境的改變?nèi)鏿H值等可以破壞軟骨細(xì)胞的正常代謝，導(dǎo)致細(xì)胞變性和壞死，骨破壞和修復(fù)的不平衡，最終引發(fā)OA.

1.2 細(xì)胞因子學(xué)說

骨關(guān)節(jié)炎患者的軟骨常伴有基質(zhì)合成和降解的不平衡.軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解均由關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞承擔(dān)，在骨關(guān)節(jié)炎的早期階段，基質(zhì)蛋白合成增加，進(jìn)而刺激滑膜和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素 -1、纖維連接蛋白以及硫酸化的蛋白多糖使其活性增加，降解軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥及代謝信號(hào)超過了抗炎因子信號(hào)，引起 OA[4].

1.3 自由基學(xué)說

自由基化學(xué)領(lǐng)域也稱為“游離基”，是指外界光熱等使化合物的分子共價(jià)鍵均裂，形成具有孤對(duì)電子的原子或基團(tuán).人體內(nèi)存在的自由基主要有超氧陰離子自由基、羥自由基、羧自由基、脂氧自由基、一氧化氮自由基及硝基自由基.自由基代謝中與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系最密切的是內(nèi)源性活性氧(ROS)的代謝.ROS 水平增加會(huì)導(dǎo)致 DNA 損傷，進(jìn)而影響細(xì)胞的活性和基質(zhì)的產(chǎn)生[5].現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在骨關(guān)節(jié) 炎中增加的 各種炎癥介質(zhì)如 IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α 等，以及其他細(xì)胞因子都可以刺激 ROS進(jìn)一步的產(chǎn)生.

1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）結(jié)構(gòu)中含有鋅離子，其生物活性是參與降解各種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，包括骨組織在內(nèi)的全身各種組織.在中性條件下 MMPs 可以發(fā)揮活性，如果有鈣離子的參與其活性最大.MMPs 和炎性介質(zhì)一樣，在炎癥過程中發(fā)揮著重要的作用，正常生理情況下軟骨內(nèi)局部 MMPs與 MMPs抑制因子形成動(dòng)態(tài)平衡，維持軟骨正常結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)生軟骨損傷時(shí)其平衡被打破，MMPs水平升高，在 OA軟骨中 MMPs的表達(dá)與 OA 的持續(xù)時(shí)間的比例關(guān)系.但目前其發(fā)病機(jī)制仍不明確，越來越多學(xué)者認(rèn)為OA的發(fā)病與MMP 有著很大的關(guān)聯(lián)[6].

1.5 年齡及性別對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的影響

調(diào)查顯示,骨關(guān)節(jié)炎的患病率通常與年齡的增長成正比,成人的發(fā)病率超過 65 歲高達(dá) 30%-50%.骨關(guān)節(jié)炎的 X射線調(diào)查顯示，臨床上主要以骨贅型較為常見.然而，這些在影像學(xué)中呈骨關(guān)節(jié)炎的患者中只有一半人有明顯的臨床癥狀.同樣，伴有關(guān)節(jié)疼痛癥狀的患者在影像學(xué)上沒有指標(biāo)也占有很大比例.統(tǒng)計(jì)調(diào)查發(fā)現(xiàn)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率和嚴(yán)重程度存在顯著的性別差異，女性患者的比例明顯高于男性.

2 樹突狀細(xì)胞（DC)簡介

最早發(fā)現(xiàn)樹突狀細(xì)胞（DC)是在 1973 年由 Steinman 報(bào)道的文章中，樹突狀細(xì)胞起源于骨髓造血干細(xì)胞，因其成熟時(shí)伸出許多樹突樣或者偽足樣突起而得名.樹突細(xì)胞達(dá)到體內(nèi)多種組織的血液循環(huán)，廣泛分布于全身臟器（除腦和角膜以外），其既可以遞呈抗原、激活 T 細(xì)胞，亦可以介導(dǎo)免疫耐受，是保證機(jī)體不受外界侵襲的主要防御體.DC 作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞（APC），能夠誘導(dǎo)特異性的細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞(CTL)生成[7].DC 在機(jī)體抗腫瘤、自身免疫性疾病、抗感染以及移植排斥的預(yù)防與治療中發(fā)揮著重要作用.當(dāng)機(jī)體受到病原微生物或自身凋亡細(xì)胞刺激機(jī)體時(shí)，樹突狀細(xì)胞便可在識(shí)別抗原與誘導(dǎo)免疫反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用.

2.1 樹突狀細(xì)胞免疫監(jiān)視功能

機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別、清除體內(nèi)的突變細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的功能被稱為免疫監(jiān)視.樹突狀細(xì)胞（DC）通過病原體相關(guān)分子模式(PAMP)分別識(shí)別 DNA 和 RNA 病毒，激活相關(guān)信號(hào)途徑，大量分泌細(xì)胞因子.人體中的 DC 主要包括髓系 DC 和漿系 DC 兩種亞型.漿細(xì)胞樣 DC 可活化巨噬細(xì)胞、NK 細(xì)胞、以及 B 細(xì)胞，激活機(jī)體的固有免疫和適應(yīng)性免疫，發(fā)揮針對(duì)微生物的免疫監(jiān)視功能,因此其是溝通固有免疫和適 應(yīng)性免疫的 重要橋梁[8].髓樣 DC 的抗 原呈 遞 能力強(qiáng) 于 漿細(xì)胞樣 DC，能直接活化初始 T 淋巴細(xì)胞和 B 淋巴細(xì)胞，溶解腫瘤細(xì)胞.髓樣DC攝取抗原后，進(jìn)入淋巴結(jié)內(nèi)的初始T細(xì)胞循環(huán)池，對(duì)抗原特異性細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞(CTL)產(chǎn)生介導(dǎo).

2.2 免疫耐受

樹突狀細(xì)胞（DC）的免疫應(yīng)答性質(zhì)受到其成熟狀態(tài)的影響.一般沒成熟 DC 抗原表達(dá)能力很低.在正常生理狀態(tài)下，外周未成熟 DC 連續(xù)吸收抗原和蛋白來調(diào)節(jié) T 細(xì)胞.；誘導(dǎo) T細(xì)胞凋亡；誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞失能進(jìn)而誘導(dǎo)外周耐受.

3 DC與OA關(guān)系

近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)自身免疫性疾病是由吲哚胺 2，3- 雙加氧酶（IDO)介導(dǎo)的色氨酸代謝異常現(xiàn)象，如多發(fā)性硬化癥、自身免疫性糖尿病、以及關(guān)節(jié)炎等.已知 DC 是目前發(fā)現(xiàn)體內(nèi)最重要的抗原遞呈細(xì)胞，并且它也是唯一的一個(gè)可激活 T 細(xì)胞，在免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)中起重要作用.研究發(fā)現(xiàn)健康成年個(gè)體內(nèi)，具有潛在自身反應(yīng)活性的 T 細(xì)胞，它們可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和免疫系統(tǒng)維持其免疫耐受.而在此過程中，免疫調(diào)節(jié)酶 IDO 及具有免疫調(diào)節(jié)功能的 DC 起了非常重要的作用.IDO 特異性地表達(dá)在 DC 和巨噬細(xì)胞上.研究證明，DC 的免疫調(diào)節(jié)功能與功能 IDO 表達(dá)密切相關(guān)，調(diào)節(jié)性 DC 表達(dá)高水平的功能性 IDO[9].在自身免疫性疾病中，高水平的 IDO 可誘導(dǎo) T 細(xì)胞活化和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡功能的DC 的表達(dá).IDO 的表達(dá)可由免疫炎性介質(zhì)等所誘導(dǎo).免疫炎性介質(zhì)與 DC 的結(jié)合是激活樹突狀細(xì)胞 IDO 酶活性的必要條件，當(dāng)這種結(jié)合斷開時(shí)，IDO 處于無活性狀態(tài).因此免疫炎性介質(zhì)與 DC 的高度親和力，亦可誘導(dǎo)功能性 IDO 在 DC 的表達(dá)，使 T 細(xì)胞微環(huán)境色氨酸缺乏，犬尿氨酸積累，從而抑制 T 細(xì)胞的增殖和促進(jìn)淋巴細(xì)胞的凋亡[10].

4 結(jié)語與展望

對(duì)自身免疫病的治療方案應(yīng)以尋找抗原特異性發(fā)展方向，力求最大限度的降低治療不良反應(yīng)，但目前還沒有有關(guān)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制的結(jié)論，其在免疫反應(yīng)中的多樣性和功能將成為治療骨性關(guān)節(jié)炎的有效靶點(diǎn).因此，結(jié)合抗原特異性的方法，勢必成為免疫系統(tǒng)的新研究熱點(diǎn)，具有良好的臨床應(yīng)用前景.

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：1673-260X（2016）02-0061-02

2015 年 11 月 7 日

安徽省教育廳自然科學(xué)重點(diǎn)項(xiàng)目（NO：KJ2015A317）