徐成愛王雪詩李申李潔

·論 著·

首發(fā)精神分裂癥血清脂聯(lián)素及代謝指標(biāo)與第二代抗精神病藥引發(fā)肥胖相關(guān)性研究

徐成愛*王雪詩*李申*李潔△

目的通過檢測(cè)首發(fā)精神分裂癥患者（first-episode schizophrenic patients，F(xiàn)EP）服用第二代抗精神病藥物（second generation antipsychotics，SGAs）8周前后的血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN）及代謝相關(guān)指標(biāo)水平，探討SGAs對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者APN的影響以及APN在SGAs引發(fā)肥胖中的作用。方法選取86例首發(fā)未服藥的精神分裂癥患者，及88名性別年齡相匹配的正常對(duì)照，患者組使用單一SGAs治療8周，測(cè)定患者組治療前、治療8周末及對(duì)照組的體重、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI)、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR）及空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、甘油三酯（triglyceride，TG）、APN、空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）等指標(biāo)。結(jié)果 患者組在治療前APN水平低于對(duì)照組[（9.32±0.76）μg/mL vs.（10.9±0.66）μg/mL]，F(xiàn)INS水平高于對(duì)照組[（12.68±11.70）μIU/mL vs.（6.47±2.87）μIU/mL]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，患者組SGAs治療8周后體重[（59.01±10.56）kg vs.（63.80±9.78）kg]、BMI[（21.74±3.57）kg/m2vs.（23.49±3.44）kg/m2]、WHR[（0.88±0.07）vs.（0.92±0.05）]、TG[（0.94±0.92）mmol/L vs.（1.63±1.08）mmol/L]和FINS水平[（12.68±11.70）μIU/mL vs.（20.27± 15.02）μIU/mL]增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），而患者組治療后APN[（9.32±0.76）μg/mL vs.（8.03±0.68）μg/ mL]及FPG[（5.04±1.01）mmol/L vs.（4.46±0.57）mmol/L]水平降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在男性患者組中，基線APN水平與治療后體重增加值呈正相關(guān)（r=0.548，P=0.005），女性患者組中該相關(guān)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論首發(fā)精神分裂癥患者在治療前APN水平降低，SGAs可進(jìn)一步降低患者APN水平；在男性患者中，基線APN水平對(duì)服藥后的體重增加有預(yù)測(cè)作用。

脂聯(lián)素 第二代抗精神病藥物 精神分裂癥 代謝

第二代抗精神病藥（second generation antipsy?chotics，SGAs）導(dǎo)致體重增加和糖、脂代謝異常的副作用受到越來越多臨床醫(yī)生及研究者的關(guān)注。大約30%的患者在服用抗精神病藥物后，會(huì)出現(xiàn)代謝障礙，包括糖尿病、血脂異常及高血壓，而這些也是導(dǎo)致心血管疾病、中風(fēng)及死亡的高危因素[1]。目前，抗精神病藥物導(dǎo)致體重增加（antipsychotics in?duced weight gain，AIWG）已成為研究熱點(diǎn)。但當(dāng)前對(duì)于AIWG發(fā)生的機(jī)制仍未完全闡明，研究方向包括基因易感性、神經(jīng)內(nèi)分泌因素及免疫異常等方面。已有研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素（adiponectin，APN）作為由脂肪細(xì)胞分泌的激素，在胰島素抵抗、2型糖尿病及代謝綜合征發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色[2-3]。雖然國內(nèi)外已展開多項(xiàng)研究，但研究結(jié)論不一致，故其與精神分裂癥疾病本身以及抗精神病藥物之間的關(guān)系仍未得到明確結(jié)論?；谝陨弦蛩兀绻軌蚴褂糜行飿?biāo)志物對(duì)AIWG的發(fā)生進(jìn)行預(yù)測(cè)，將能更有效地指導(dǎo)臨床用藥，以避免用藥的不良反應(yīng)。本研究著眼于探究首發(fā)精神分裂癥患者接受SGAs后APN水平變化及其與疾病和AIWG的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取在天津市精神衛(wèi)生中心自2015年3月至2016年7月住院的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版》修訂版（Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders,Fourth Edition-TextRevision，DSM-Ⅳ-TR）精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過2名副主任醫(yī)師及以上的精神?？漆t(yī)師獨(dú)立確診；②年齡18～60歲，性別不限；③首次發(fā)病，既往未服用過任何抗精神病藥物；④漢族；⑤接受單一SGAs治療，包括奧氮平（10～20 mg）、利培酮（2～6 mg）或喹硫平（300～600 mg），允許由于軀體疾病需要接受相應(yīng)藥物對(duì)癥治療，或者短暫服用鎮(zhèn)靜催眠藥物，患者的用藥均由經(jīng)治醫(yī)師選擇，研究未予干涉。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重軀體疾病的患者，包括未控制的高血壓及嚴(yán)重的心血管、腦血管、肺部疾病、甲狀腺疾病、糖尿病、癲癇等；②有酒精、藥物濫用史，或近期服用激素類藥物；③有進(jìn)食障礙疾病史；④目前正進(jìn)行對(duì)體重有密切影響的行為，如運(yùn)動(dòng)、節(jié)食，或者參與其它體重有關(guān)的研究項(xiàng)目；⑤服用降低血糖、血脂或者血壓的藥物；⑥妊娠、哺乳期女性。共納入86例首發(fā)未曾服藥的精神分裂癥患者，最終80例完成研究，6例因?yàn)樽≡簳r(shí)間過短或者中間換藥而退出研究。

對(duì)照組為天津市總醫(yī)院的健康體檢者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無精神障礙史或精神障礙家族史；②年齡、性別等人口學(xué)資料與患者組相匹配；③與精神分裂癥組患者無血緣關(guān)系。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共納入對(duì)照88名。

所有入組對(duì)象及其家屬均對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。本研究獲得天津市精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

1.2.1 體質(zhì)指數(shù)測(cè)定 患者組分別于治療前、治療后8周，對(duì)照組在入組后，測(cè)量體重、身高、腰臀比（waist-to-hip ratio，WHR），并根據(jù)身高與體重計(jì)算體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) 患者組于治療前及治療8周后，對(duì)照組在入組后，抽取空腹時(shí)肘靜脈血5 mL。用東芝TBA-120FR全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high density li?poprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipo?protein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，CHOL）、空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）。使用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測(cè)定血清APN和空腹胰島素（fasting insu?lin，F(xiàn)INS）水平，人APN酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒購自伊萊瑞特Elabscience生物科技有限公司，人INSULIN酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定試劑盒購自武漢華美生物工程有限公司CUSABIO R。計(jì)算定量胰島素敏感性檢測(cè)指數(shù)（quantitative insulin sensitivity check index，QUICKI）、胰島素抵抗指數(shù)（insulin re?sistance index，HOMA-IR）、胰島素敏感指數(shù)（insu?lin sensitivity index，HOMA-ISI）及空腹血糖與胰島素的比值（G/I）。其中QUICKI=1/[log（FINS）+log（FPG）]；HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5；HOMA-ISI= ln[1/（FINS×FPG）]；G/I=FPG/FINS。

1.3 質(zhì)量控制 體重、身高及WHR的測(cè)量均由2名住院醫(yī)師在上午被試空腹?fàn)顟B(tài)時(shí)完成，雙人測(cè)量、雙人錄入。生化指標(biāo)檢測(cè)均在天津市精神衛(wèi)生中心的化驗(yàn)室完成，由檢驗(yàn)科2名技師完成，并由1名主任技師進(jìn)行質(zhì)控。本研究開始前所有參與人員均進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)和一致性檢驗(yàn)，Kappa值＞0.8。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法所得數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊呓M治療前后體重、BMI、WHR、血脂、血糖及APN指標(biāo)比較，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，患者組治療前與對(duì)照組各指標(biāo)比較，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。由于體重增加的值為非正態(tài)分布，患者基線時(shí)各指標(biāo)與體重變化值之間的相關(guān)性采用Spear?man相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α為0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 社會(huì)人口學(xué)特征本研究入組86例患者，其中男性29例（33.7%），女性57例（66.3%），年齡18～60歲，平均（34.99±12.07）歲，治療期間使用奧氮平33例、利培酮33例、喹硫平20例；治療8周后，患者為80例，男性28例（35.0%），女性52例（65.0%），治療期間使用奧氮平30例、利培酮31例、喹硫平19例。對(duì)照組88名，其中男性33名（37.5%），女性55名（62.5%），年齡18～60歲，平均（32.20±10.08）歲?；颊呓M基線時(shí)和對(duì)照組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 患者組治療前與對(duì)照組各項(xiàng)代謝指標(biāo)比較

患者組基線時(shí)和對(duì)照組體重、BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血脂指標(biāo)中，患者組在治療前的TG較對(duì)照組低（t=3.162，P=0.002）。胰島素敏感性指標(biāo)中，患者組的FINS（t=-3.543，P=0.001）和HOMA-IR（t=-4.545，P＜0.001）較 高 ，QUICKI（t=-4.647，P＜0.001）、HOMA-ISI（t=-4.647，P＜0.001）和G/I（t=6.238，P＜0.001）較低?；颊呓M血漿APN較對(duì)照組低（t=1.457，P=0.023）。見表1。

表1 患者組治療前后及對(duì)照組各項(xiàng)代謝指標(biāo)（±s）

表1 患者組治療前后及對(duì)照組各項(xiàng)代謝指標(biāo)（±s）

1）與患者組治療前比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01；2）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.01；3）與對(duì)照組比較，經(jīng)獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05；4）與患者組治療前比較，經(jīng)配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05

組別患者組治療前患者組治療后對(duì)照組n 86 80 88體重（kg）59.01±10.56 63.80±9.781)59.15±6.48 BMI（kg/m2）21.74±3.57 23.49±3.441)21.33±1.18 WHR 0.88±0.07 0.92±0.051)0.87±0.06 FPG（mmol/L）5.04±1.01 4.46±0.571)5.14±0.65 TG（mmol/L）0.94±0.922)1.63±1.081)1.43±1.08 HDL（mmol/L）1.44±0.36 1.34±0.37 1.56±0.32 LDL（mmol/L）2.45±0.66 2.81±0.86 2.58±0.42組別患者組治療前患者組治療后對(duì)照組CHOL（mmol/L）4.54±1.07 4.75±0.98 4.76±0.78 FINS（μIU/mL）12.68±11.702)20.27±15.021)6.47±2.87 QUICKI 0.61±0.112)0.54±0.071)0.68±0.07 HOMA-IR 2.90±2.722)4.17±3.281)1.49±0.72 HOMA-ISI -3.90±0.702)-4.27±0.861)-3.42±0.40 G/I 0.61±0.342)0.33±0.231)0.90±0.28 APN（μg/mL) 9.32±0.763)8.03±0.684)10.9±0.66

2.3 患者服用SGAs后各指標(biāo)的變化 患者組在服

用SGAs后體重（t=9.944，P＜0.001）、BMI（t=9.696，P＜0.001）、WHR（t=4.082，P＜0.001）、TG（t=5.304，P＜0.001）、FINS（t=5.945，P＜0.001）和HOMA-IR（t=4.316，P＜0.001）較治療前明顯升高，F(xiàn)PG（t=3.555，P＜0.001）、QUICKI（t=7.607，P＜0.001）、HOMA-ISI（t=3.391，P＜0.001）和G/I（t=6.736，P＜0.001）明顯降低?；颊咧委熀笱獫{APN較治療前下降（t= 1.457，P=0.031）。見表1。

2.4 患者體重變化與基線各指標(biāo)的相關(guān)性經(jīng)8周治療后，患者組體重變化為（4.19±3.77）kg，與基線WHR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.311，P=0.025）。其中男性患者體重變化為（3.91±3.17）kg，與基線WHR呈正相關(guān)（r=-0.625，P=0.002），且與基線APN水平呈正相關(guān)（r=0.548，P=0.005）；而在女性患者中該相關(guān)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 患者治療8周體重變化與基線各指標(biāo)相關(guān)性（r）

3 討論

服用SGAs導(dǎo)致的超重和肥胖不僅給患者帶來不良的主觀體驗(yàn)，而且增加糖脂代謝障礙及2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而影響患者的生活質(zhì)量和治療依從性，增加復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[4]。有研究顯示約有49%的精神分裂癥患者和55%的雙相情感障礙患者達(dá)到肥胖[5]。因此，AIWG成為重性精神障礙患者面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問題。本研究較為全面地比較首發(fā)未服藥精神分裂癥患者組與對(duì)照組的APN及糖、脂代謝等相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前患者組與對(duì)照組在APN、TG和FINS水平上已出現(xiàn)差異。治療后患者組體重、BMI、WHR、TG、FINS和HOMA-IR水平較治療前明顯增加，APN水平下降，該結(jié)果與既往研究相一致[6]。對(duì)于APN水平變化與AIWG的關(guān)系，到底是由SGAs直接引起的APN變化還是體重增加引發(fā)的，目前尚未有一致性結(jié)論。既往研究認(rèn)為[7]，抗精神病藥物可能不是直接作用于APN分泌，而是通過其他途徑間接影響其水平。LU等[8]研究也認(rèn)為APN水平的變化更可能是抗精神病藥物影響能量調(diào)節(jié)后引起的，而不是體重引發(fā)的結(jié)果。本研究中患者組治療后FPG水平下降，與目前國內(nèi)外研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)研究對(duì)39例首發(fā)患者分別使用奧氮平和利培酮進(jìn)行干預(yù)，經(jīng)12周治療，未發(fā)現(xiàn)這兩種藥物對(duì)FPG有顯著影響[9]；國內(nèi)OU等[10]對(duì)130例精神分裂癥患者使用奧氮平進(jìn)行6周干預(yù)治療，患者FPG顯著增加。之所以出現(xiàn)不一致的結(jié)果，可能有以下幾個(gè)方面原因：①患者入組標(biāo)準(zhǔn)不同，OU等[10]研究入組的患者為正在接受藥物治療的精神分裂癥患者，之后在10天內(nèi)逐漸換用奧氮平治療；②觀察時(shí)間不同，既往研究中觀察時(shí)間有6周、8周、12周等；③樣本特質(zhì)和樣本量不同。

本研究還發(fā)現(xiàn)患者組在治療前APN、TG水平較對(duì)照組低，胰島素敏感性指標(biāo)中FINS和HOMA-IR較對(duì)照組高。這一結(jié)果提示首發(fā)精神分裂癥患者APN、TG及胰島素抵抗水平可能在疾病發(fā)生過程中就已經(jīng)有了變化。Beumer等[11]研究發(fā)現(xiàn)APN水平變化可能與藥物無關(guān)，而是精神分裂癥疾病本身引起。然而，也有研究得出相反的結(jié)果，國內(nèi)宋雪琴等[12]發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥精神分裂癥患者血清中APN水平顯著增高，其認(rèn)為在首發(fā)精神分裂癥患者中存在炎癥反應(yīng)上調(diào)的表現(xiàn)，而APN可能在其中起促炎作用。所以，對(duì)于疾病本身對(duì)APN的影響，至今研究結(jié)論并不一致。本研究發(fā)現(xiàn)的首發(fā)精神分裂癥患者TG水平顯著下降，與之前的研究結(jié)果不太一致。DASGUPTA等[13]發(fā)現(xiàn)首發(fā)未用藥的患者（30例）與對(duì)照之間TG無顯著差異；國內(nèi)ZHANG等[14]也并未發(fā)現(xiàn)TG水平在患者組和對(duì)照組間有差異。分析其中的原因可能是入組標(biāo)準(zhǔn)不一致，本研究納入的是從未服用過抗精神病藥物的首發(fā)患者，而有的研究標(biāo)準(zhǔn)較為寬松；以往的研究樣本量均未超過50例，同時(shí)人種的差異可能也導(dǎo)致結(jié)果不一致。有關(guān)患者胰島素敏感性下降、胰島素抵抗水平增加，本研究結(jié)果與既往研究相一致[15-16]，這提示精神障礙患者的胰島素抵抗在發(fā)病初可能就已存在，與疾病本身有密切關(guān)系。

通過相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，在男性患者中基線時(shí)期APN水平與服藥后的體重增加呈正相關(guān)，而女性患者中沒有這種相關(guān)關(guān)系。目前有關(guān)研究比較少，國內(nèi)尚未見相關(guān)報(bào)道。MATSUDA等[17]的研究發(fā)現(xiàn)女性肥胖患者與非肥胖患者比較，APN水平?jīng)]有差異，相反在男性患者中則存在差異。這種性別差異提示性激素也可能參與非典型抗精神病藥物對(duì)APN的調(diào)節(jié)過程。

本研究通過入組同質(zhì)性較高的研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)患者組治療前與對(duì)照組相比APN水平就存在差異，提示APN與疾病本身可能存在聯(lián)系；經(jīng)抗精神病藥物治療后患者APN水平顯著下降，并且男性患者在治療后體重變化與基線APN水平呈正相關(guān)，提示基線APN水平或可作為預(yù)測(cè)AIWG的因子，對(duì)臨床用藥起到指導(dǎo)作用。目前類似的研究報(bào)道非常少，仍需要進(jìn)一步研究加以證實(shí)。本研究主要不足之處在于僅發(fā)現(xiàn)男性患者基線APN水平與AIWG具有相關(guān)性，但其因果關(guān)系并不明確，故如果增加瘦素及腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等與APN水平相關(guān)促炎因子的檢測(cè)，將對(duì)進(jìn)一步闡明APN與AIWG的關(guān)系大有幫助。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，高分子脂聯(lián)素（high-mo?lecular-weight adiponectin，HMW）水平相比于總脂聯(lián)素水平，與胰島素異常及代謝障礙的關(guān)系更為密切[18]。所以，今后將HMW作為檢測(cè)指標(biāo)，為繼續(xù)探究APN與精神疾病以及AIWG的關(guān)系提供了新的方向。-DOMINGUEZ C,et al.Cardiovascular risk factors in chronic treatment with antipsychotic agents used in primary care[J]. Rev Neurol,2013,57(11):495-503.

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The study on the association of serum adiponectin and metabolic indicators associated with second senera?tion antipsychotic-induced weight gain in first-episode schizophrenic patients.

XU Chengai,WANG Xueshi,LIShen,LI Jie.Tianjin Mental Health Center,Tianjin 300222,China.Tel:022-88188006.

Objective To investigate the effect of second generation antipsychotics(SGAs)on adiponectin(APN) and metabolic indicators and to explore the role of APN in the antipsychotic-induced weight gain(AIWG).Methods A total of 86 drug na?ve first episode schizophrenia patients and 88 sex-and age-matched healthy controls were collected. All patients received a single SGAs treatment for 8 weeks.In patient group,the level of weight,body mass index(BMI), waist-to-hip ratio(WHR),fasting plasma glucose(FPG),triglyceride(TG),total cholesterol(TC),APN and fasting insulin (FINS)were measured before and after 8-week treatment.While as the control group was only measured once after enroll?ment.Results The serum APN[(9.32±0.76)μg/mL vs.(10.9±0.66)μg/mL]was lower and FINS was higher[(20.27± 15.02)μIU/mL vs.(12.68±11.70)μIU/mL]in drug na?ve patients compared with healthy controls(P＜0.05).After 8-weekSGAs treatment,patients showed significant increases in weight[(59.01±10.56)kg vs.(63.80±9.78)kg],BMI[(21.74± 3.57)kg/m2vs.(23.49±3.44)kg/m2],WHR[(0.88±0.07)vs.(0.92±0.05)],TG[(0.94±0.92)mmol/L vs.(1.63±1.08)mmol/L] and FINS[(12.68±11.70)μIU/mL vs.(20.27±15.02)μIU/mL],and significant decreases in APN[(9.32±0.76)μg/mL vs. (8.03±0.68)μg/mL]and FPG[(5.04±1.01)mmol/L vs.(4.46±0.57)mmol/L](allP＜0.05).In male patients,baseline APN levels were positively correlated with AIWG(r=0.548，P=0.005).Conclusion The serum APN levels in drug na?ve first episode schizophrenic patients are significantly lower than normal and are further decreased after SGAs treatment.Base?line APN may predict the AIWG in male patients.

Adiponectin Second generation antipsychotics Schizophrenia Metabolism

R749.3

A

2016-08-02）

（責(zé)任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.003

* 天津醫(yī)科大學(xué)（天津 300070）

△ 天津市安定醫(yī)院

（E-mail：jieli@tjmhc.com）