●孟祥娟

抗阿爾茨海默病天然產(chǎn)物及其藥理學(xué)研究進展

●孟祥娟

阿爾茨海默病即老年性癡呆，此類疾病的發(fā)生與年齡具有密切的聯(lián)系，主要臨床表現(xiàn)為記憶力損害、進行性認(rèn)知障礙，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性病變。在臨床上，以往采用美金剛、加蘭他敏、多奈哌齊等藥物進行治療，但只能對其臨床癥狀進行緩解，難以進行有效的預(yù)防、終止或逆轉(zhuǎn)病程。我國善用中藥治療各類疾病，同時具有豐富的中藥資源。對此，在治療阿爾茨海默病的過程中，可對天然產(chǎn)物進行開發(fā)和應(yīng)用，明確其藥理學(xué)特性，進而取得更好的治療效果。

阿爾茨海默??；天然產(chǎn)物；藥理學(xué)

阿爾茨海默病是一種較為常見的老年性疾病，與年齡具有較為密切的聯(lián)系，患者在臨床上通常表現(xiàn)出行為人格改變、視覺空間技能障礙、語言障礙、記憶力降低、認(rèn)知功能障礙等。其主要的病理學(xué)特征在于細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白沉積，細(xì)胞內(nèi)過磷酸化Tau蛋白神經(jīng)原纖維纏結(jié)，神經(jīng)元丟失等方面。由于此類疾病的具體發(fā)生機制尚未完全清除，因而在臨床治療中，通常不具有理想的特效藥。近年來，很多醫(yī)學(xué)工作者開始研究使用天然產(chǎn)物對抗阿爾茨海默病，并取得了較為理想的研究成果。

1 人參皂苷

人參皂苷是人參的主要生物活性成分，其中較為具有代表性的人參皂苷主要有Rg1、Rb1等。經(jīng)動物試驗表明，人參皂苷當(dāng)中的這兩種活性成分，能夠?qū)τ洃浫笔нM行預(yù)防，對認(rèn)知功能障礙進行改善[1]。人參皂苷能夠?qū)au蛋白磷酸化進行降低，同時對神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成進行減少，對NMDA受體1型亞單位，及NR2B的表達(dá)進行增加，從而使學(xué)習(xí)記憶能力得到提升。其中的Rb1成分，能夠?qū)ι窠?jīng)毒性進行緩解，對Tau蛋白高度磷酸化進行抑制，并對磷酸肌醇3激酶進行激活。另外，人參皂苷能夠使海馬可塑性相關(guān)蛋白進行增加，減少細(xì)胞毒性，降低一氧化氮形成，從而對脂質(zhì)過氧化進行抑制，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子得到增加。

2 石杉堿甲

石杉堿甲是從中藥蛇足石杉中提取分離得到的產(chǎn)物，是一種倍半萜類生物堿，具有很強的活性。石杉堿甲作為膽堿酯酶抑制劑，具有良好的可逆性、特異性、高效性，能夠?qū)σ阴Ｄ憠A酯酶活性進行抑制，降低突觸后膜上乙酰膽堿的分解，使其堆積在突觸后膜，對相應(yīng)受體進行激活。另外，石杉堿甲能夠發(fā)揮出良好的神經(jīng)保護效果。其能夠?qū)δ芰看x進行改善，對細(xì)胞進行有效保護，防止損傷呼吸鏈，確保良好的氧化磷酸化效率。石杉堿甲可對線粒體膜完整性進行保護，對細(xì)胞膜電位進行增加，使呼吸鏈復(fù)合物活性得到增強。此外，石杉堿甲的抗凋亡作用也較為理想，能夠使神經(jīng)元凋亡得到降低。

3 二苯乙烯苷

二苯乙烯苷是何首烏當(dāng)中主要的水溶性成分，在何首烏當(dāng)中，含量為2.666%左右，是何首烏當(dāng)中最主要的有效成分之一。經(jīng)多種動物試驗表明，二苯乙烯苷能夠?qū)υ囼瀯游锏膶W(xué)習(xí)記憶能力進行改善。相關(guān)研究表明，二苯乙烯苷能夠?qū)β阅X缺血大鼠的海馬蛋白磷酸酶2A、微管相關(guān)蛋白2水平進行提升，將磷酸化Tau蛋白進行去磷酸化[2]。同時，能夠?qū)ｑR早老素-1表達(dá)進行抑制，減少海馬神經(jīng)元細(xì)胞受到的損傷，對海馬神經(jīng)元的完整性進行保護，從而對神經(jīng)發(fā)生進行促進。另外，二苯乙烯苷能夠?qū)Υ竽X脂質(zhì)過氧化水平進行降低，對自由基級聯(lián)反應(yīng)損傷神經(jīng)元的情況進行減輕，并對皮層內(nèi)炎癥因子水平進行降低。

4 左旋丁基苯酞

左旋丁基苯酞是芹菜籽當(dāng)中的一種單體化合物成分，經(jīng)提取之后，可以合成為消旋丁基苯酞，在腦卒中等相關(guān)疾病的治療中，具有較為廣泛的應(yīng)用，相關(guān)研究表明，左旋丁基苯酞能夠發(fā)揮良好的神經(jīng)保護作用，不但能夠?qū)δX缺血作用進行抵抗，同時能夠?qū)φJ(rèn)知功能進行一定的改善。在動物試驗中，對于慢性腦低灌注造成的血管性癡呆大鼠及老年鼠，使用左旋丁基苯酞，能夠?qū)Υ笫髮W(xué)習(xí)記憶缺失情況進行有效的改善，對乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶活性進行增強，對膠質(zhì)細(xì)胞活化、自由基產(chǎn)生進行抑制，同時也可改善白質(zhì)稀疏。另外，左旋丁基苯酞還可對Tau蛋白磷酸化、糖原合成酶激酶3beta亞型活化等進行抑制[3-4]。

5 銀杏葉提取物

銀杏是一種較為常用的中藥材來源，在銀杏葉當(dāng)中，可提取出銀杏內(nèi)酯、總黃酮類等成分。在臨床應(yīng)用中，能夠發(fā)揮出較好的抗阿爾茨海默病的效果，同時具有良好的耐受性。銀杏葉提取物能夠?qū)δX血流進行增加，對自由基進行清除，同時發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化的效果。在動物試驗中，使用銀杏葉提取物，能夠?qū)ΠV呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能進行改善，使大鼠腦組織SOD活力得到提升，同時使MDA含量減少，對海馬CAI區(qū)病理組織學(xué)改變進行減輕。由此可見，銀杏葉提取物的抗自由基效果較為良好，能夠發(fā)揮良好的腦保護效果。對于神經(jīng)元型一氧化氮合酶、一氧化氮的表達(dá)，銀杏葉提取物也能發(fā)揮一定的作用，使患者的學(xué)習(xí)記憶功能得到改善。

6 淫羊藿

淫羊藿使小檗科植物，也是我國一種十分常用的中藥材，其中黃酮類化合物、木質(zhì)素、多糖等，都是其主要的化學(xué)成分。在淫羊藿中，含有較多的淫羊藿苷，能夠發(fā)揮良好的神經(jīng)保護效果。淫羊藿苷能夠?qū)PS側(cè)腦室注射大鼠學(xué)習(xí)記憶能力進行改善，對大鼠海馬IL-6、TNF-α分泌進行抑制，同時對GFAP陽性細(xì)胞數(shù)進行減少。此外，可以對星形膠質(zhì)細(xì)胞過度激活進行抑制，從而使學(xué)習(xí)記憶能力得到提高，并對SAMP8小鼠腦線粒體結(jié)構(gòu)功能進行改善。淫羊藿總黃酮能夠?qū)PP695基因轉(zhuǎn)染SH-SY5Y細(xì)胞β-分泌酶活性進行抑制，以減少Aβ的產(chǎn)生和分泌。

7 山茱萸

山茱萸是一種常見的中藥材，屬于山茱萸科梓木屬植物，主要取其干燥成熟果肉入藥，在中醫(yī)領(lǐng)域具有十分廣泛的應(yīng)用。相關(guān)研究表明，山茱萸當(dāng)中的主要成分是山茱萸多糖、山茱萸環(huán)烯醚萜苷，對阿爾茨海默病具有良好的抵抗效果。其中，山茱萸環(huán)烯醚萜苷可以使Tau蛋白多點位過度磷酸化修飾得到降低，進而使細(xì)胞形態(tài)得到保護。同時，能夠使PP2A非甲基化發(fā)生下降，使PP2A活性得到提升，進而促使Tau蛋白的去磷酸化。此外，山茱萸水提液，能夠?qū)ξ⒐苓M行有效的保護對疊氮鈉誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞骨架系統(tǒng)損傷情況進行改善。

8 小結(jié)

綜上所述，在阿爾茨海默病的治療當(dāng)中，相比于常規(guī)藥物制劑，可以對多種天然產(chǎn)物進行應(yīng)用，充分掌握其藥理學(xué)性質(zhì)，從而更好的用于疾病治療。

（作者單位:青州市中醫(yī)院）

[1]紹麗,王暖,耿德勤.銀杏葉提取物對半乳糖致癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶及海馬CAl區(qū)nNOS表達(dá)的影響[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué),2016,16(8):673-675.

[2]劉麗,李林,趙玲等.二苯乙烯苷對慢性腦缺血大鼠學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志,2016,22(2):108.

[3]Cohen T J, Guo J L, Hurtado D E, et al. The acetylation of tauinhibits its function and promotes pathological tau aggregation[J]. Nat Commun,2011,(2): 47-54.

[4]苗雅,鐘遠(yuǎn),燕虹等.多奈哌齊和石杉堿甲治療老年人輕度認(rèn)知功能障礙的療效對比研究[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2016,30(10):808-811.