王慶軍　李平　劉曉

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溫陽化瘀法治療80例特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者的隨機(jī)對(duì)照研究

王慶軍1李平2劉曉1

【摘要】目的 探討溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的療效。方法 80例辨證為陽虛血瘀型的特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化患者，隨機(jī)分為對(duì)照組予乙酰半胱氨酸片0．6 g Tid，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用溫陽化瘀方日1劑，兩組患者以治療1個(gè)月為1療程，共治療3個(gè)療程。比較治療前后兩組患者綜合臨床療效、中醫(yī)證候積分、肺功能。結(jié)果 治療結(jié)束后，治療組在綜合臨床療效判斷、中醫(yī)證候積分、肺功能方面均有明顯改善，與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0．05）。結(jié)論溫陽化瘀法治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化能改善患者臨床癥狀、改善患者DLCO，改善運(yùn)動(dòng)耐力，提高患者肺功能。

【關(guān)鍵詞】溫陽化瘀法；特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化；陽虛血瘀型

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）中病理表現(xiàn)為尋常型間質(zhì)性肺炎（UIP）的一種類型，是最常見的一種占47%～71%[1]。本病的病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率近年呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[2]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺疾病學(xué)組中指出[3]：迄今，對(duì)IPF尚無有效治療藥物。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道IPF平均存活時(shí)間為3年或出現(xiàn)IPF癥狀后5年[4]，死亡率甚至高于癌癥。目前廣泛應(yīng)用于臨床的激素和免疫抑制療法，療效并不確切，易于形成依賴且副作用較大[5]，因此肺間質(zhì)纖維化的防治問題已經(jīng)成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究亟待解決的課題。本課題組運(yùn)用溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)其治療IPF的臨床療效及安全性?，F(xiàn)將部分研究結(jié)果報(bào)告如下：

1　臨床資料

1.1一般資料

80例受試者均選自泰安市中醫(yī)醫(yī)院2014年1月～2015年9月呼吸科門診及病房就診患者，符合特發(fā)性肺纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證屬陽虛血瘀型。年齡18～65歲，采用隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)方法，分為兩組，即溫陽化瘀法治療組（43例）和對(duì)照組（37例）。兩組組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2011年3月美國胸科學(xué)會(huì)（ATS）、歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）、日本呼吸學(xué)會(huì)（JRS）和拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)在AM J Respir crit care Med雜志聯(lián)合發(fā)表特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化診治循證指南[6]，制定診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

將高分辨CT（HRCT）影像學(xué)所見作為診斷IPF最重要的依據(jù)，強(qiáng)調(diào)HRCT影像學(xué)表現(xiàn)為典型尋常性間質(zhì)性肺炎。HRCT的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）病變主要位于胸膜下和肺基底部；（2）病變呈網(wǎng)格狀；（3）蜂窩狀改變，伴或不伴牽拉性支氣管擴(kuò)張；（4）無7種不符合UIP表現(xiàn)的任何1條。HRCT不符合UIP的7種特征：（1）病變主要分布于上、中肺；（2）病變主要沿支氣管血管束分布；（3）廣泛的磨玻璃樣影（范圍超過網(wǎng)格影）；（4）大量微結(jié)節(jié)（雙側(cè)，上肺分布為主）；（5）散在的囊泡影（多發(fā)，雙側(cè)，遠(yuǎn)離蜂窩肺區(qū)域）；（6）彌漫性馬賽克征/氣體陷閉（雙側(cè)、三葉或多肺葉受累）；（7）支氣管肺段/肺葉實(shí)變。除外其他疾病。

1.3中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中醫(yī)藥學(xué)院教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]“肺痿”、“咳嗽”、“喘證”等章節(jié)而擬定以下標(biāo)準(zhǔn)：氣短，動(dòng)則喘甚，咳嗽，咳吐涎沫，清稀量多，口不渴，形寒肢冷，小便數(shù)或遺尿，舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌下脈絡(luò)叢曲張，苔少或剝脫，脈虛或細(xì)澀。

1.4納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，即可納入試驗(yàn)病例。

1.4.2排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)本試驗(yàn)藥物過敏者；合并有嚴(yán)重的心腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)及糖尿病等疾病的患者；各種精神類疾病者；嚴(yán)重創(chuàng)傷或大手術(shù)者；符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全影響療效判斷者；不能合作或正在參加其他藥物試驗(yàn)者。

1.4.3病例的剔除和脫落 未能按規(guī)定服藥及接受相關(guān)治療，無法判斷療效以及資料不全等影響療效判斷者；觀察中出現(xiàn)自然脫離、失訪者；受試者依從性差、發(fā)生嚴(yán)重事件或?qū)λ幬锛跋嚓P(guān)治療過敏者，不宜繼續(xù)接受試驗(yàn)病例，自行退出者，均視為脫落者。

2　研究方法

2.1治療方法

2.1.1藥物組成 熟地黃20 g，鹿角膠10 g、麻黃6 g，肉桂4 g，白芥子10 g，炮姜10 g，炙甘草10 g，三七粉2 g，當(dāng)歸10 g，紅景天10 g，桃仁10 g，川芎10 g，絲瓜絡(luò)10 g。上述13味藥物加水1 000 ml，浸泡1 h，水煎至300 ml，分早晚兩次溫服。

2.1.2給藥方法 對(duì)照組：乙酰半胱氨酸片0.6 g Tid，如有明顯氣短及胸部CT表現(xiàn)滲出明顯者可酌情口服強(qiáng)的松，如有明顯感染者酌用抗生素。治療組：在與西藥對(duì)照組相同的基礎(chǔ)上加用溫陽化瘀方日1劑，水煎300 ml，分早晚兩次溫服。兩組患者均以治療后一個(gè)月為一療程，共行三個(gè)療程治療。

2.2觀察指標(biāo)

綜合臨床療效：對(duì)肺間質(zhì)纖維化的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查等重要參考指標(biāo)，治療前后各進(jìn)行一次綜合判斷；中醫(yī)癥候積分：針對(duì)肺間質(zhì)纖維化患者氣短、喘息、咳嗽、咳痰、乏力、形寒肢冷、舌下脈絡(luò)叢曲張等主要中醫(yī)學(xué)癥狀，治療前后分別各進(jìn)行一次評(píng)分；肺功能：記錄兩組患者治療前后VC、TLC、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比。

2.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理均采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 15.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料用X2檢驗(yàn)，等級(jí)資料用秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　療效觀察

3.1療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

3.1.1綜合臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照Watters等制定的綜合評(píng)分法：綜合得分差值＝治療前綜合得分－治療后綜合得分,顯效：綜合得分差值≥20分；進(jìn)步：10分≤綜合得分差值＜20分；穩(wěn)定：-10分≤綜合得分差值＜10分；無效：綜合得分差值＜10分。

3.1.2中醫(yī)癥候積分判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]制定中醫(yī)癥候積分判斷標(biāo)準(zhǔn)。

3.1.3肺功能指標(biāo)評(píng)定 比較兩組患者治療前后VC、TLC、DLCO占預(yù)計(jì)值的百分比的改變，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。

3.2結(jié)果

表1　兩組患者一般資料比較

表2　兩組綜合療效比較（例，±s）

表2　兩組綜合療效比較（例，±s）

組別 　　例數(shù) 　　顯效 　　進(jìn)步 　　穩(wěn)定 　　無效 　　顯效率 　　有效率試驗(yàn)組 　43 　8 　14 　18 　3 　18.60% 　93.03%對(duì)照組 　37 　2 　5 　19 　11 　4.26% 　70.27%

3.2.1綜合療效比較 見表2。在綜合療效方面：試驗(yàn)組共43例，顯效8例，進(jìn)步14例，穩(wěn)定18例，無效3例 ，顯效率18.60%，有效率93.03%；對(duì)照組共37例，顯效2例，進(jìn)步5例，穩(wěn)定19例，無效11例，顯效率4.26%，有效率70.27%。經(jīng)X2檢驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組綜合療效優(yōu)于對(duì)照組（P=0.007＜0.05）。

表3　兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分比較（±s）

表3　兩組中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分比較（±s）

癥狀和體征試驗(yàn)組（n = 5 3 ） 　　對(duì)照組（n = 4 7）治療前（分） 治療后（分） 治療前（分） 治療后（分）氣短 　3 . 6 9 ± 0 . 8 9 　2 . 0 1 ± 0 . 2 3　3 . 7 7 ± 0 . 7 9 　3 . 0 0 ± 1 . 0 3咳嗽 　3 . 3 3 ± 1 . 3 9 　2 . 0 7 ± 0 . 9 8　3 . 2 9 ± 0 . 4 8 　3 . 0 8 ± 0 . 3 2咯痰 　1 . 6 9 ± 1 . 5 7 　1 . 5 0 ± 0 . 8 9　1 . 6 9 ± 1 . 4 7 1 . 5 2 ± 1 . 5 3乏力 　2 . 5 0 ± 1 . 4 2 　1 . 4 2 ± 1 . 0 8　2 . 3 9 ± 1 . 7 8 　2 . 3 8 ± 1 . 6 9

表4　兩組肺功能比較（±s）

表4　兩組肺功能比較（±s）

組別 檢測時(shí)間 例數(shù) VC（%） 　TLC（%） 　DLCO（%）試驗(yàn)組 治療前 　43 　66.09±16.11 60.12±13.58 41.66±16.77治療后 　43 　66.70±13.32 61.52±14.23 47.57±15.38對(duì)照組 治療前 　37 　63.88±17.02 62.99±12.89 42.04±16.46治療后 　37 　63.68±14.69 62.78±13.79 41.95±19.32

3.2.2中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分比較 見表3。在中醫(yī)單項(xiàng)癥狀積分方面：（1）治療前，釆用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)兩組患者各中醫(yī)單項(xiàng)癥候積分進(jìn)行比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。（2）治療后，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組組內(nèi)治療前后的差異進(jìn)行比較，兩組在改善患者氣短癥狀上均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），而在改善咳痰癥狀上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），此外，試驗(yàn)組在改善患者咳嗽、乏力癥狀上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），對(duì)照組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。（3）治療后，釆用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組患者各中醫(yī)單項(xiàng)癥候積分進(jìn)行比較，試驗(yàn)組在改善患者氣短、咳嗽、乏力癥狀方面與對(duì)照組相比差異明顯（P均＜0.05），而在改善咳痰癥狀上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.566＞0.05）。

3.2.3肺功能相關(guān)指標(biāo)比較 見表4。在肺功能方面：（1）治療前，釆用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)分別對(duì)兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異不顯著（P均＞0.05），具有可比性。（2）治療后，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組組內(nèi)治療前后的差異進(jìn)行比較，兩組患者VC、TLC治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；試驗(yàn)組DLCO治療前后改善明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048＜0.05），而對(duì)照組則無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.897＞0.05）。（3）治療后，釆用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)兩組患者肺功能相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行比較，兩組患者VC、TLC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），而DLCO差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.039＜0.05），表明試驗(yàn)組能夠改善患者DLCO。

4　討論

IPF 是一種慢性、進(jìn)行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎，其以彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂以及雙肺間質(zhì)纖維化伴蜂窩狀改變?yōu)椴±硖卣鳎覠o藥物可治愈。以往常規(guī)應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、干擾素、波生坦等治療藥物已成為指南中強(qiáng)烈不推薦藥物[9]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)肺間質(zhì)纖維化的病理機(jī)制尚不明確。自2014年來，以細(xì)胞因子和相關(guān)蛋白[10]為代表的微觀研究為臨床治療IPF提供了新的靶點(diǎn)。雖然新藥吡非尼酮和尼達(dá)尼布可以緩解輕中度IPF患者的纖維化進(jìn)程，但現(xiàn)階段現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)IPF發(fā)病機(jī)制的理解仍處于混沌的多種研究的探索時(shí)代，IPF形成過程的復(fù)雜性決定了單一特異性靶向藥物作用的局限性[11]。因此，如何控制患者病情發(fā)展與惡化，改善患者臨床癥狀，延緩患者肺功能下降，提高患者生存質(zhì)量，是目前肺間質(zhì)纖維化治療所關(guān)注的關(guān)鍵問題。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)本病研究的不斷深入，中醫(yī)藥在本病的治療中顯示出一定的潛力和優(yōu)勢(shì)。近年來許多學(xué)者應(yīng)用中醫(yī)中藥對(duì)肺間質(zhì)纖維化進(jìn)行治療和干預(yù)，無論是緩解疾病本身，還是減輕患者癥狀或提高患者生活質(zhì)量方面都發(fā)揮了重要的作用[12-14]。

經(jīng)過長期的臨床實(shí)踐，認(rèn)為“虛、痰、瘀”概括了特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化病因病理要點(diǎn)，病性多為本虛標(biāo)實(shí)，本虛可分氣虛、陰虛、陽虛，標(biāo)實(shí)主要為痰濁、血瘀，以及“肺絡(luò)痹阻”，其中陽虛血瘀是本病重要的病理因素，各種病理因素相兼為病。溫陽化瘀方由熟地黃20 g、鹿角膠10 g、麻黃6 g、肉桂4 g、白芥子10 g、炮姜10 g、炙甘草10 g、三七粉2 g、當(dāng)歸10 g、紅景天10 g、桃仁10 g、川芎10 g、絲瓜絡(luò)10 g組成。本方由古方“陽和湯”加減組成，秉承“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，“瘀血為陰邪，非溫不散”之古訓(xùn)，溫陽散寒、活血化瘀。方中以方中重用熟地，配合血肉有情之鹿角膠，溫陽補(bǔ)血，填精益髓，共為君藥；在此基礎(chǔ)上加用炮姜、炙甘草健脾溫陽，使脾腎之陽充盛，為臣藥；佐以麻黃、白芥子、絲瓜絡(luò)通經(jīng)活絡(luò)，以及當(dāng)歸、紅景天、桃仁、川芎、三七粉活血化瘀，與諸溫和藥配合，可以開腠理，散寒結(jié)，引陽氣由里達(dá)表，通行周身，炙甘草使，解毒而調(diào)諸藥。綜觀全方，溫陽補(bǔ)血與活血通絡(luò)并用，化痰與通絡(luò)相伍，益精氣，扶陽氣，化寒凝，通經(jīng)絡(luò)，溫陽補(bǔ)血與治本，化痰通絡(luò)以治標(biāo)，猶如日照當(dāng)空，陰霾自散。

本研究表明，溫陽化瘀法治療陽虛血瘀型IPF患者，可以改善患者咳嗽、氣短等臨床癥狀；改善患者一氧化碳的彌散量（DLCO），提高運(yùn)動(dòng)耐量。本課題較為系統(tǒng)的觀察和研究溫陽化瘀法的療效機(jī)理，對(duì)豐富陽虛血瘀型特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的辨治理論，闡明其實(shí)質(zhì)，提高臨床療效，開發(fā)有效方藥是十分有益的。本研究由于時(shí)間、條件及經(jīng)費(fèi)的限制，在臨床觀察研究中，未能進(jìn)行大樣本量及多項(xiàng)理化檢查的隨機(jī)對(duì)照研究，同時(shí)也未能對(duì)治療后患者進(jìn)行長期的跟蹤隨訪，存在不足之處。今后課題組將完善研究方案，加大樣本含量，進(jìn)行多中心研究，以期更全面的對(duì)該藥療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

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Randomized Controlled Trial:Therapeutic Observation of WenYang HuaYu Decoction in the Treatment of 80 Cases With Pulmonary Interstitial Fibrosis

WANG Qingjun1LI Ping2LIU Xiao1, 1 Health Care Division, Shandong Province Tai’an City Hospital of Traditional Chinese Medicine, Tai’an 271000, China, 2 Respiratory Department

[Abstract]Objective To observe the curative effect of Wenyang Huayu methods on patients with pulmonary interstitial fibrosis. Methods Total 80 ulmonary fibrosis patients belong to Yangxu Xueyu were randomly assigned into 2 groups. Both groups were given acetylcysteine 0.6 g Tid. The patients in treatment group were given Wenyang Huayu Chinese medicine. The treatment course was 10 days and the experiment prolonged for 3 courses. The Comprehensive clinical curative efiect judgment, TCM syndrome integral, Lung function were compared between groups before and after treatment. Results The Comprehensive clinical curative effect judgment, TCM syndrome integral, Lung function in treatment group were significantly better than that in control group (P＜0.05). Conclusion There was curative effect of Wenyang Huayu Method in treating patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis by improving clinical symptoms, DLCO and lung function of patients.

[Key words]Wenyang Huayu Method, Pulmonary interstitial fibrosis, Yangxu Xueyu

通訊作者：李平，E-mail：lipinglp1992@163．com

doi：10．3969/j．issn．1674-9308．2016．03．138

【文章編號(hào)】1674-9308（2016）03-0193-04

【中圖分類號(hào)】R563

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

作者單位：1 271000 山東省泰安市中醫(yī)醫(yī)院保健科；2呼吸科