蔡惠惠，王 萍，趙水娣

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210011）

醫(yī)院抗菌藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥性變化的相關(guān)性研究

蔡惠惠，王 萍，趙水娣

（南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210011）

目的 了解醫(yī)院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用情況的相關(guān)性，為臨床合理用藥、控制感染提供依據(jù)。方法 計(jì)算醫(yī)院2010年至2014年抗菌藥物的用藥頻度(DDDs)及銅綠假單胞菌的耐藥率，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐藥率與青霉素類及喹諾酮類藥物 DDDs呈明顯正相關(guān)，其中對(duì)左氧氟沙星及氨曲南的耐藥率還與頭孢菌素類DDDs呈明顯正相關(guān)；對(duì)頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率與青霉素類DDDs呈明顯正相關(guān)；對(duì)環(huán)丙沙星、替卡西林鈉克拉維酸鉀的耐藥率與喹諾酮類DDDs呈明顯正相關(guān)；對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類DDDs呈明顯正相關(guān)（P＜0．05）；碳青霉烯類DDDs與銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、慶大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈明顯負(fù)相關(guān)（P＜0．05）。結(jié)論 銅綠假單胞菌的耐藥率與抗菌藥物用量之間存在相關(guān)性，加強(qiáng)抗菌藥物的合理使用對(duì)減少耐藥菌的產(chǎn)生至關(guān)重要。

抗菌藥物；耐藥性；銅綠假單胞菌；相關(guān)性

[5]楊加兵，劉成龍，鄭 杰．右美托咪定對(duì)婦科腹腔鏡手術(shù)患者的麻醉深度及蘇醒質(zhì)量的影響[J]．實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，17（14）：65－67．

[6]曹曉芳，劉存明．右美托咪啶輔助全麻在婦科腹腔鏡手術(shù)中的應(yīng)用[J]．安徽醫(yī)藥，2014，18（6）：1 153－1 155．

[7]孫藝娟，羅 輝，黃希照，等．不同劑量右美托咪定預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)患者全麻后寒戰(zhàn)的臨床觀察[J]．實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（12）：1 976－1 978．

[8]Kim YS，Kim YI，Seo KH，et al．Optimal dose of prophylactic dexmedetomidine for preventing postoperative shivering[J]．Int J Med Sci，2013，10（10）：1 327．

[9]顧 偉，顧小萍，馬正良，等．右美托咪定對(duì)婦科腹腔鏡手術(shù)患者麻醉恢復(fù)的影響[J]．臨床麻醉學(xué)雜志，2011，27（12）：1 176－1 178．

[10]魏旭東，朱容富．右美托咪定在婦科腹腔鏡全身麻醉手術(shù)蘇醒期應(yīng)用的效果及安全性[J]．中國(guó)醫(yī)藥，2014，9（3）：376－378．

銅綠假單胞菌（PA）為革蘭陰性桿菌，也是臨床常見(jiàn)的非發(fā)酵菌，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌。由于各種侵入性治療手段的使用及抗菌藥物的不合理應(yīng)用，其耐藥性問(wèn)題日趨嚴(yán)重，多藥耐藥菌株不斷出現(xiàn)，分離率、耐藥性、高病死率對(duì)臨床感染控制構(gòu)成嚴(yán)重威脅[1]。針對(duì)我院2010年至2014年銅綠假單胞菌的分離情況及耐藥趨勢(shì)的變化，分析銅綠假單胞菌耐藥率與抗菌藥物用量之間的相關(guān)性，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1．1 菌株來(lái)源

菌株來(lái)源于2010年至2014年我院住院患者送檢的血液、尿液、痰液、分泌物等標(biāo)本中分離的銅綠假單胞菌，共分離出銅綠假單胞菌3 996株，排除同一患者相同部位的重復(fù)菌株。

1．2 細(xì)菌鑒定與藥物敏感性試驗(yàn)

按《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》常規(guī)方法進(jìn)行。經(jīng)細(xì)菌鑒定儀（ATB）進(jìn)行鑒定，采用自動(dòng)MIC法測(cè)定及紙片瓊脂擴(kuò)散法（Kirby－Bauer法）進(jìn)行藥物敏感性試驗(yàn)按美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）標(biāo)準(zhǔn)判斷，用大腸埃希菌(ATTCC25892)、銅綠假單胞菌（ATTCC27853）標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)控菌株進(jìn)行藥敏質(zhì)控。

1．3 限定日劑量及用藥頻度的確定

從醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）提取2010年至2014年住院藥房抗菌藥物銷售數(shù)據(jù)，包括藥品名稱、劑型、規(guī)格等，利用Excel軟件對(duì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總分析。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）法，若藥物未被收載，參照2010年版《中華人民共和國(guó)藥典（二部）》、2010年版《臨床用藥須知》、第17版《新編藥物學(xué)》確定。用藥頻度(DDDs)＝某藥的年消耗量／該藥的DDD值。同類藥物或不同規(guī)格的同一藥物的DDDs具有相加性。DDDs值越大，臨床方面對(duì)該藥品的選擇傾向性越大。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19．0軟件對(duì)各類抗菌藥物的DDDs分別與耐藥率進(jìn)行相關(guān)性分析，計(jì)算細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物DDDs值之間的Pearson相關(guān)系數(shù)(r)，r＞0．3認(rèn)為兩者之間具有相關(guān)性，采用相關(guān)性 t檢驗(yàn)。P＜0．05具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果與分析

2．1 臨床標(biāo)本來(lái)源及科室分布

結(jié)果見(jiàn)表1。3 996株銅綠假單胞菌主要分離自痰液，其次為分泌物、膿液、胸腔積液、腹腔積液等。醫(yī)院感染銅綠假單胞菌主要分布于重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），其次為呼吸科和腦外科。

2．2 各類抗菌藥物銷售情況

我院各類抗菌藥物的銷量見(jiàn)表2，其中頭孢菌素類、青霉素類均含加酶抑制劑復(fù)合物?？梢?jiàn)，2010年至2014年我院抗菌藥物總DDDs值2012年最低，較前2年明顯降低，2013年起逐年上升。其中頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類和硝咪唑類DDDs一直居于前 5。頭孢菌素類 DDDs值均位居第 1，2012年至2014年均達(dá)到了50%以上。

2．3 銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥情況

由表3可知，銅綠假單胞菌對(duì)于多數(shù)常用藥物的耐藥率2010年最高，2011年至2014年有不同程度下降。2014年其對(duì)于左氧氟沙星、頭孢他啶、慶大霉素、哌拉西林他唑巴坦較敏感，耐藥率在20%左右。而對(duì)于米諾環(huán)素、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦的耐藥率達(dá)到了100%。

2．4 抗菌藥物DDDs與細(xì)菌耐藥率間的相關(guān)性

由表4可知，銅綠假單胞菌對(duì)頭孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐藥率與青霉素類及喹諾酮類藥DDDs呈明顯正相關(guān)，其中對(duì)左氧氟沙星及氨曲南的耐藥率還與頭孢菌素類DDDs呈明顯正相關(guān)。對(duì)頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率與青霉素類DDDs呈明顯正相關(guān)，而與碳青霉烯類DDDs呈明顯負(fù)相關(guān)；對(duì)環(huán)丙沙星、替卡西林鈉克拉維酸鉀的耐藥率與喹諾酮類DDDs呈明顯正相關(guān)；對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率與大環(huán)內(nèi)酯類藥DDDs呈明顯正相關(guān)。

3 討論

銅綠假單胞菌在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床對(duì)其感染的治療面臨越來(lái)越多的困難。由本研究結(jié)果可見(jiàn)，銅綠假單胞菌主要分離自痰液，與文獻(xiàn)[2]報(bào)道基本一致，提示銅綠假單胞菌主要引起呼吸系統(tǒng)的感染。從感染分布科室看，該菌主要分布于ICU，其次為呼吸科。其原因主要是ICU和呼吸科患者多病情嚴(yán)重，病程較長(zhǎng)，免疫力低下，呼吸機(jī)使用頻率高，常應(yīng)用侵入性操作，加之這些病區(qū)大多長(zhǎng)期使用廣譜抗菌藥物，這些因素均為銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性的相關(guān)因素[3]。

表2 我院2010年至2014年各類抗菌藥物的銷售情況

表3 銅綠假單胞菌對(duì)常用藥物的耐藥率統(tǒng)計(jì)（%）

回顧性分析發(fā)現(xiàn)，我院5年來(lái)銅綠假單胞菌對(duì)于多數(shù)常用藥物的耐藥率2010年最高。其對(duì)頭孢吡肟、亞胺培南、哌拉西林、替卡西林棒酸及環(huán)丙沙星等的耐藥率2012年最低，2013年對(duì)阿米卡星、頭孢他啶、妥布霉素及哌拉西林他唑巴坦耐藥率水平達(dá)最低。這可能是由于2011年我院開(kāi)始貫徹落實(shí)衛(wèi)生部出臺(tái)的《關(guān)于做好全國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)整治活動(dòng)的通知》對(duì)臨床抗菌藥物使用進(jìn)行干預(yù)，加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理，抗菌藥物總DDDs值2012年較前2年明顯降低。表明通過(guò)醫(yī)院加強(qiáng)抗生素應(yīng)用的管理、強(qiáng)化消毒隔離、縮短住院時(shí)間等措施可有效降低細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生。

銅綠假單胞菌產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制較復(fù)雜[4]：形成生物被膜，外膜通透性降低，泵出機(jī)制的作用，外膜微孔蛋白缺乏或喪失以及產(chǎn)生染色體介導(dǎo)與質(zhì)粒介導(dǎo)的內(nèi)酰胺酶等因素的協(xié)同作用?？咕幍挠昧颗c細(xì)菌耐藥率之間亦存在著一種宏觀的量化關(guān)系，并且關(guān)系相當(dāng)復(fù)雜[5]。由表4可見(jiàn)，銅綠假單胞菌對(duì)多種不同抗菌藥的耐藥率與我院5年來(lái)（2011年稍有變動(dòng)）使用量排前4位的藥物包括青霉素類、喹諾酮類藥、頭孢菌素類及大環(huán)內(nèi)酯類藥物DDDs之間呈明顯正相關(guān)，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），與耿嘉陽(yáng)等[6]的報(bào)道結(jié)果部分吻合。2010年至2014年我院碳青霉烯類DDDs值逐年上升，構(gòu)成比由第10位上升至第6位。本研究結(jié)果顯示，碳青霉烯類DDDs與銅綠假單胞菌對(duì)頭孢他啶、慶大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈明顯負(fù)相關(guān)，且2014年其對(duì)頭孢他啶、慶大霉素、哌拉西林他唑巴坦亦較敏感，耐藥率在20%左右。同時(shí)，周晴等[7]的研究顯示，亞胺培南的使用強(qiáng)度與多重耐藥銅綠假單胞菌的發(fā)生率及泛耐藥銅綠假單胞菌的發(fā)生率有顯著相關(guān)性。本研究顯示，銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南及美羅培南的耐藥率2011年至2013年期間有一定程度的下降，但2014年又明顯增高。因此，對(duì)我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用仍需進(jìn)一步加強(qiáng)管理。與以往研究[8]一致，我院5年來(lái)抗生素后效應(yīng)(PAE)對(duì)美羅培南的耐藥率低于亞胺培南，因其對(duì)亞胺培南耐藥機(jī)制之一是缺失綠膿桿菌外膜蛋白D2(OprD2)，而只有當(dāng)OprD2蛋白缺失和外排泵同時(shí)存在才能導(dǎo)致PAE對(duì)美羅培南完全耐藥[9]，所以當(dāng)銅綠假單胞菌對(duì)亞胺培南耐藥時(shí)可以考慮選擇美羅培南。另外還有研究表明，抗菌藥物的間歇或輪換使用有助于減緩細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生[10]。

表4 各類抗菌藥物DDDs與銅綠假單胞菌之間的相關(guān)系數(shù)（r）

綜上所述，銅綠假單胞菌耐藥率的改變與抗菌藥物的使用量之間有明顯相關(guān)性。對(duì)于其感染的患者，臨床醫(yī)師在選用抗生素時(shí)，應(yīng)在細(xì)菌藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合本院和本地區(qū)細(xì)菌耐藥性的特點(diǎn)，有規(guī)律地輪換、限制使用抗菌藥物，避免單個(gè)抗生素長(zhǎng)療程治療，同時(shí)密切關(guān)注此類耐藥菌株的流行趨勢(shì)及耐藥監(jiān)測(cè)，從而避免誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥，提高治愈率。

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(收稿日期：2015－10－14；修回日期：2015－12－02)

Relationship between Utilization of Antibiotics and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas Aeruginosa in the Hospital

Cai Huihui,Wang Ping,Zhao Shuidi
(The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu,China 210011)

Objective To investigate the relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．a(chǎn)eruginosa for rational use of antibiotics and infection control．M ethods The DDDs of antibiotics in the inpatients and the drug resistance rate of P．a(chǎn)eruginosa were calculated in the hospital from 2010 to 2014．Relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．a(chǎn)eruginosa was analyzed．Results There was a positive correlation between resistance rates of cefepime,piperacillin,levofloxacin,and aztreonam and DDDs of penicillins and quinolones,between resistance rates of levofloxacin,aztreonam and DDDs of cephalosporins,between resistance rates of ceftazidime,gentamycin and DDDs of penicillins,between resistance rates of ciprofloxacin,ticarcillin／clavulanate and DDDs of quinolones,as well as between resistance rates of SMZ－TMP and DDDs of macrolides(P＜0．05)．A negative correlation was found between DDDs of carbapenem and resistance rates of ceftazidime gentamycin and tazobactam／piperacillin(P＜0．05)．Conclusion Antibiotics consumption is related to drug resistance of P．a(chǎn)eruginosa．It′s important to strengthen management of clinical use of antibiotics to prevent the multidrug－resistant strains．

antibiotics;drug resistance;P．a(chǎn)eruginosa;correlation

R969．3；R978．1；R915

A

1006－4931(2016)09－0027－04

2015－12－02)

蔡惠惠（1982－），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，（電話）025－58509671（電子信箱）vivian_njmu＠sina．cn。

2013年度江蘇省南京市科技發(fā)展指導(dǎo)性計(jì)劃（南京藥學(xué)會(huì)－常州四藥醫(yī)院藥學(xué)科研基金)，項(xiàng)目編號(hào)：2013YX019。