袁　龍，趙　盼，管靜芝

腸道微生物與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展

袁龍，趙盼，管靜芝

近些年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注腸道微生物在結(jié)直腸癌中的作用。大量研究已經(jīng)表明腸道微生物在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要的功能。通過(guò)益生菌或益生元調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡可以達(dá)到預(yù)防和治療結(jié)直腸癌的目的。本綜述圍繞腸道微生物與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系以及益生菌參與抑制結(jié)直腸癌的機(jī)制進(jìn)行論述，為研究該疾病發(fā)生發(fā)展機(jī)制及預(yù)防治療等提供一些思路。

結(jié)直腸癌；腸道微生物；益生菌

人類腸道微生態(tài)是由約1013～1014個(gè)微生物組成的復(fù)雜生態(tài)系統(tǒng)。在長(zhǎng)期的進(jìn)化過(guò)程中，這些微生物逐漸形成與宿主相互依賴、相互制約的關(guān)系。因此，構(gòu)成腸道菌群的各類細(xì)菌成員維持種類和數(shù)量的動(dòng)態(tài)平衡，有利于人體腸道微生態(tài)的穩(wěn)定。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)平衡的破壞加速了結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展［1］。近年來(lái)微生態(tài)平衡破壞的研究成為除基因突變和遺傳因素外，結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制研究的另一熱點(diǎn)，并可能為結(jié)直腸癌的治療提供新的方向。

1 腸道微生物參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

近年來(lái)許多報(bào)道都證實(shí)了腸道微生物與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)IL-10表達(dá)缺乏的小鼠和TCR β/p53雙敲除的小鼠在無(wú)菌的環(huán)境中不會(huì)發(fā)生結(jié)直腸癌，這表明了腸道微生物參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生［2］。比較結(jié)直腸癌患者與正常人的腸道微生物發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者腸道優(yōu)勢(shì)菌群為一些致病菌，如致病性大腸桿菌、放線菌、奇異菌屬、梭桿菌屬以及嗜血桿菌等［3］，這充分提示了腸道微生物菌群與結(jié)直腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系。因此，腸道微生態(tài)平衡參與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制逐漸成為了研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

1.1腸道微生物產(chǎn)生的毒力因子 在生物進(jìn)化過(guò)程中，一些腸道細(xì)菌獲得了毒力因子，從而具有致病性。這些毒力因子主要包括侵襲力和毒素。一方面，結(jié)直腸癌患者腸道存在大量的具核梭桿菌，它能通過(guò)表面的黏附素FadA黏附到腸上皮細(xì)胞激活β-catenin和Wnt通路，上調(diào)炎癥基因的表達(dá)和下調(diào)T細(xì)胞介導(dǎo)的獲得性免疫［4］。與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)的腸道菌群，如大腸桿菌也可以通過(guò)黏附素Afa和Eae侵襲腸上皮細(xì)胞，激活類似的通路［5］。另一方面，一些腸道微生物產(chǎn)生的毒素也參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生。產(chǎn)腸毒素的脆弱類桿菌屬能產(chǎn)生脆弱類桿菌毒素（Bacteroides fragilis toxin，BFT），是一種潛在的可以促發(fā)結(jié)直腸癌的微生物。BFT能夠激活Wnt/β-catenin和NF-κB通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，最后形成結(jié)直腸癌［6］。Boleij等［7］最近也報(bào)道了BFT基因是結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)因素，并且與晚期結(jié)直腸癌關(guān)系更密切。許多腸道微生物還可以產(chǎn)生有基因毒性的毒素，誘導(dǎo)DNA的損傷，干擾細(xì)胞周期和凋亡。其中，細(xì)胞致死性腫脹毒素（cytolethal distending toxin，CDT）和聚酮肽基因毒素（如Colibactin）能直接損傷DNA，引起基因組的不穩(wěn)定［8-9］。大多數(shù)參與結(jié)直腸癌發(fā)生的革蘭陰性菌都可以產(chǎn)生CDT。細(xì)菌通過(guò)CDT A和CDT C與宿主細(xì)胞相互作用，促使胞質(zhì)中的CDT B能轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核后作為脫氧核苷酸酶損傷宿主細(xì)胞DNA［10］。

研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者的大腸桿菌中含有聚酮合酶基因，該基因不僅可以誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、上皮細(xì)胞損傷以及細(xì)胞增殖［8］，而且可以編碼Colibactin，從而損傷DNA，最后促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生［11］。這種產(chǎn)生Colibactin的大腸桿菌還能通過(guò)誘導(dǎo)衰老的上皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子或促瘤分子來(lái)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)［12］；最近研究表明這種產(chǎn)生Colibactin的大腸桿菌還可以通過(guò)誘導(dǎo)環(huán)氧合酶-2來(lái)增強(qiáng)促瘤巨噬細(xì)胞的活性［13］。當(dāng)腸道微生態(tài)被破壞后，盡管這些產(chǎn)毒的細(xì)菌在腸道微生物中占據(jù)少數(shù)，但是宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析結(jié)直腸癌樣本發(fā)現(xiàn)，這些毒力因子處于高表達(dá)狀態(tài)［14］。

1.2腸道微生物代謝產(chǎn)物 除了細(xì)菌毒力因子外，腸道微生態(tài)破壞后產(chǎn)生的一些微生物代謝產(chǎn)物也強(qiáng)烈影響著結(jié)直腸癌的發(fā)展［15］，主要包括：次級(jí)膽汁酸、葡萄糖醛酸酶、乙醛等。研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食的人群易患結(jié)直腸癌，將高脂飲食轉(zhuǎn)變?yōu)楦呃w維素飲食后發(fā)現(xiàn)患癌風(fēng)險(xiǎn)大大降低［16］。這可能是因?yàn)楦咧嬍硨?dǎo)致腸道初級(jí)膽汁酸分泌增加，而微生物能將這種初級(jí)膽汁酸代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榇渭?jí)膽汁酸。當(dāng)研究者用次級(jí)膽汁酸喂養(yǎng)小鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，其能增加小鼠腸道腫瘤的形成以及炎癥損傷［17］。研究發(fā)現(xiàn)這種次級(jí)膽汁酸一方面可作為微生物能量的來(lái)源，另一方面又可通過(guò)參與細(xì)胞增殖、凋亡及DNA損傷等過(guò)程來(lái)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)展［18］。

另外，有研究顯示結(jié)直腸癌患者糞便中葡萄糖醛酸酶的活性比正常人高［19］。在結(jié)直腸癌的小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，抑制葡萄糖醛酸酶的活性可以有效減少腫瘤的數(shù)目［20］。有研究報(bào)道墨角藻黃素可通過(guò)抑制葡萄糖醛酸的活性達(dá)到預(yù)防結(jié)腸癌的目的［21］。這些研究充分證實(shí)了葡萄糖醛酸酶與結(jié)直腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。其參與腫瘤發(fā)生的機(jī)制可能是：肝臟可以通過(guò)葡萄糖醛酸介導(dǎo)的共價(jià)結(jié)合來(lái)使有毒致癌物質(zhì)失活。但是，在結(jié)腸中這一過(guò)程會(huì)被細(xì)菌的葡萄糖醛酸酶所逆轉(zhuǎn)。腸道微生物還可以直接通過(guò)蛋白酵解產(chǎn)生一些致癌的代謝產(chǎn)物。這些代謝物包括硫化物、氨以及亞硝胺等。有報(bào)道顯示，高蛋白低糖飲食的人群有毒代謝產(chǎn)物的生成會(huì)增加，抗癌代謝物的產(chǎn)生減少，因此會(huì)提高患癌率［22］。這些致癌代謝物能引起DNA的突變以及氧自由基的形成，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生［23］。酒精也被認(rèn)為是發(fā)生結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素之一。因?yàn)榫凭梢员荒c道需氧和兼性厭氧的細(xì)菌轉(zhuǎn)化為乙醛［24］，而乙醛是一種可以促進(jìn)腫瘤形成的致癌物質(zhì)，它可以引起細(xì)胞周期損傷［25］。

1.3宿主免疫與炎癥 腸黏膜的固有免疫能抵抗腸道微生物的侵襲，維持腸穩(wěn)態(tài)。其中Toll樣受體（Toll-like receptors， TLRs）和NOD樣受體（NOD-like receptors， NLRs）因能識(shí)別致病腸道微生物的特殊分子模式而發(fā)揮重要的作用。宿主免疫一方面可以抑制腫瘤的形成，另一方面對(duì)腫瘤的發(fā)生具有促進(jìn)作用。早期有研究顯示，髓系分化因子88（myeloid differentiation factor 88， MyD88）在自發(fā)或致癌物誘導(dǎo)的結(jié)腸癌中有著關(guān)鍵的作用［26］。而這種MyD88是TLRs和IL-1/IL-18信號(hào)通路中的重要接頭蛋白。結(jié)腸腺瘤樣息肉蛋白（adenomatosis polyposis coli， APC）基因是一種抑癌基因。在氧化偶氮甲烷（azoxymethane， AOM）處理過(guò)的APCMin/+小鼠模型中，失活MyD88基因后發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)目減少［27］。表明在TLRs通路中，MyD88具有促進(jìn)結(jié)直腸癌進(jìn)展的功能。但是在氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（azoxymethane/dextran sulfate sodium， AOM/ DSS）處理過(guò)的MyD88基因敲除（MyD88-/-）小鼠模型中，又發(fā)現(xiàn)MyD88具有抗癌特性。這可能是因?yàn)镸yD88激活I(lǐng)L-18信號(hào)通路而發(fā)生抗腫瘤效應(yīng)［27］。在NOD1或NOD2缺乏的APCMin/+的小鼠模型中，結(jié)腸癌腫瘤數(shù)目明顯增加［28］。在AOM/DSS處理的小鼠模型中，缺乏NOD1或NOD2后會(huì)出現(xiàn)同樣的結(jié)果［29］。這表明NLRs通路的激活可以抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。除了宿主免疫與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)外，炎癥也是一種重要因素。在炎癥性腸病患者中，腸道微生物的穩(wěn)態(tài)已發(fā)生改變［30］，而且該類人群更易患結(jié)直腸癌。隨后研究發(fā)現(xiàn)這種腸道微生物紊亂的炎癥性腸病引起腸道腫瘤的機(jī)制主要包括：腫瘤蛋白p53的突變；β-catenin和Wnt通路的激活；細(xì)胞因子的作用；DNA的損傷［31］。因此，宿主免疫與炎癥在結(jié)直腸癌的發(fā)生中有重要作用。

2 益生菌參與抑制結(jié)直腸癌的機(jī)制

當(dāng)腸道微生態(tài)發(fā)生紊亂后，致病性腸道微生物會(huì)通過(guò)不同的機(jī)制參與結(jié)直腸癌的發(fā)生。因此，轉(zhuǎn)變這種腸道紊亂狀態(tài)將成為治療結(jié)直腸癌的新方法。益生菌有多種有利于宿主健康的生物學(xué)效應(yīng)：抗致病菌活性，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，降低血膽固醇，減少結(jié)腸炎癥，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生等［32］。

不同的益生菌會(huì)通過(guò)不同機(jī)制抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生。研究表明益生菌可以與致癌誘變劑結(jié)合，發(fā)生生物轉(zhuǎn)化，達(dá)到解毒作用［32］。這種解毒作用主要依賴于益生菌表面的肽聚糖、多糖以及分泌的糖蛋白。益生菌能下調(diào)炎癥反應(yīng)，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。研究表明柔嫩梭菌群能產(chǎn)生一種疏水性的微生物抗炎分子，該分子能下調(diào)腸上皮細(xì)胞的NF-κB通路，預(yù)防動(dòng)物模型發(fā)生結(jié)腸炎［33］。益生菌還能降低腸道致癌物或致癌代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。研究表明鼠李糖乳桿菌一方面可以結(jié)合1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍從而達(dá)到抗腫瘤和抗基因毒性作用，另一方面還能通過(guò)降低腸道葡萄糖醛酸酶和葡萄糖苷酶水平，達(dá)到減少腸道有毒致癌物的產(chǎn)生，降低患癌率的目的［34-35］。益生菌還能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制結(jié)直腸癌的進(jìn)展。研究表明，同時(shí)給予小鼠丁酸梭菌和1，2-二甲肼鹽酸鹽后，腫瘤發(fā)生率降低。這種丁酸梭菌的抗腫瘤機(jī)制包括：減少Th2和Th17細(xì)胞，抑制CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞的減少，阻斷腫瘤細(xì)胞周期進(jìn)展，減少 NF-κB、IL-22等炎癥因子的分泌，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡等［36］。

益生菌不僅通過(guò)產(chǎn)生抗炎因子來(lái)延伸免疫刺激功能，還能分泌抗氧化、抗癌化合物短鏈脂肪酸來(lái)提高腸道屏障功能［37-38］。研究發(fā)現(xiàn)環(huán)氧合酶-2可以促進(jìn)腫瘤血管的生成，而益生菌通過(guò)降低環(huán)氧合酶-2的表達(dá)抑制結(jié)直腸癌的發(fā)生［39］。益生菌還能改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。研究表明在1，2-二甲肼誘導(dǎo)的小鼠腸道中，芽孢桿菌數(shù)量增加，偶氮還原酶增加，促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生，而單獨(dú)給予小鼠唾液乳桿菌后，普氏菌屬數(shù)量增加，丁酸鹽增加，進(jìn)而預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生［40］。Sivan等［41］發(fā)現(xiàn)益生菌可以增加抗程序性死亡配體-1藥物的抗腫瘤效應(yīng)。

本綜述介紹了腸道微生物與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，主要從腸道微生物產(chǎn)生的毒力因子，代謝物質(zhì)對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，宿主防御調(diào)控與炎癥等方面作了系統(tǒng)性論述。這些理論成果使人們對(duì)腸道微生物促進(jìn)人類結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的探索又向前邁進(jìn)了一步。在預(yù)防結(jié)直腸癌方面，益生菌能通過(guò)抗致癌誘變劑活性，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，減少結(jié)腸炎癥，調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)等機(jī)制達(dá)到抑制結(jié)直腸癌發(fā)生的作用。人們可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的平衡，找到一個(gè)更加安全、有效的方法來(lái)治療結(jié)直腸癌。

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（2016-07-10收稿 2016-08-05修回）

（責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 閆晶晶）

Recent research on the relationship between the intestinal microorganisms and the occurrence and development of colorectal cancer

YUAN Long， ZHAO Pan， GUAN Jing-zhi*
The Second Clinical Medical College， Shanxi Medical University， Taiyuan， Shanxi 030001， China

， E-mail:1020264077@qq.com

In recent years， more and more attention has been paid to the effect of intestinal microorganisms on colorectal cancer. Increasing studies also show that the intestinal microbiota plays an important role in the occurrence and development of colorectal cancer. The probiotics and prebiotics， regulating intestinal microorganisms， play an important role in the prevention and treatment of colorectal cancer. This review elaborates the relationship of gut microbiota and the development of colorectal cancer as well as the mechanisms of probiotics involved in suppression of colorectal cancer， so as to provide some reference for research on the development， prevention and treatment of this disease.

colorectal cancer； gut microbiota； probiotics

R37；R574.4

A

1007-8134（2016）05-0307-005

10.3969/j.issn.1007-8134.2016.05.013

030001 太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（袁龍）100091 北京，解放軍第三○九醫(yī)院腫瘤科（趙盼、管靜芝）

管靜芝，E-mail: 1020264077@qq.com