周景剛， 李小安，周 艷，方 麗

成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 消化內科(成都 610500)；消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點實驗室(成都 610500)

·綜 述·

腸道黏膜屏障與急性重癥胰腺炎*

周景剛， 李小安，周 艷，方 麗△

成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 消化內科(成都 610500)；消化系腫瘤與微環(huán)境四川省高校重點實驗室(成都 610500)

腸道黏膜屏障； 腸道菌群； 急性重癥胰腺炎

急性胰腺炎是急性腹痛中較為常見的疾病，隨著國民物質生活水平提高，其發(fā)病率有上升趨勢。急性胰腺炎根據其嚴重程度分輕度、中度及重癥3類，目前對于急性胰腺炎的治療亦趨于成熟；急性重癥胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者在整個病程中表現(xiàn)出兩個死亡高峰期，其中，第二死亡高峰期被認為與腸道黏膜屏障受損、腸道菌群失調易位有關。腸道菌群被認為是人體的第二大基因組，是腸道黏膜屏障的重要組成部分，參與后者功能的建立與完善，近年已成為研究熱點。隨著研究的深入，在代謝性、心血管等疾病中也發(fā)現(xiàn)腸道菌群的改變，但目前對于這類慢性疾病發(fā)生腸道菌群改變的始動因素及前后關系仍不明確。SAP作為一種急腹癥，起病急，腸道菌群的改變多認為發(fā)生在起病后的一段時間內，并伴隨有腸道黏膜屏障功能改變。本文就目前腸道菌群與SAP之間可能的聯(lián)系進行綜述。

1 腸道黏膜屏障結構

人體消化系統(tǒng)是一個復雜、多功能、各部位相互協(xié)作的完整系統(tǒng)，且各自擁有獨立功能，如營養(yǎng)物質的消化吸收、腸液的分泌、胃腸道病原微生物的清除及維持共生菌群的動態(tài)平衡等；保證上述功能正常有序進行的前提之一是腸道屏障的完整性。目前，國外學者將腸道屏障劃分為兩大類[1-2]，第一類為腸道黏膜物理屏障，主要包括腸黏膜上皮細胞、腸道粘液、腸道菌群；第二類為腸相關淋巴組織( gut-associated lymphoid tissue，GALT)。

1.1 腸道黏膜上皮細胞

腸道黏膜上皮由吸收細胞、內分泌細胞、杯狀細胞、潘氏細胞及M細胞組成，上述細胞除吸收水分和營養(yǎng)物質外，也是腸道防御機制的重要組成成分。腸黏膜上皮細胞發(fā)揮防御功能主要依靠以下方式：腸黏膜上皮細胞及細胞間緊密連接；杯狀細胞和潘氏細胞分泌的粘蛋白和抗菌肽及由黏膜固有層漿細胞產生的分泌型免疫球蛋白A(sIgA)；腸上皮細胞表達模式識別受體(pattern recognition receptor，PRRs)，如Toll樣受體(TLR)等對共生細菌的識別[3]。

1.2 粘液層

結腸粘液層分為內、外兩層，外層厚度約100 μm，結構疏松易脫落，內層厚約50 μm，且與粘膜上皮連接緊密，不易脫落。兩者主要黏蛋白成分相似，且都與黏蛋白2(Muc2)關系密切。Muc2作為粘液層的基本骨架，主要由杯狀細胞分泌，在粘液內層形成網狀結構并附著于腸道黏膜上皮，且具有抵抗微生物滲透而接觸黏膜上皮的作用,因此該層相對無菌。隨著Muc2分子內部的共價鍵如二硫鍵的斷裂，空間結構受損，結構域中暴露的糖多肽不僅可作為微生物的能量來源，也是腸道共生微生物的結合位點。失去正?？臻g結構的Muc2隨后進入粘液外層，并不斷脫落[4-6]。

1.3 黏膜免疫系統(tǒng)及sIgA

腸道黏膜免疫系統(tǒng)主要指GALT，是人體免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分，免疫細胞占整個免疫系統(tǒng)的70%。在無菌動物體內，由于微生物的缺乏，腸道黏膜免疫缺陷，功能萎縮，對有害性刺激的敏感性增加；相反，微生物的存在能維持腸道的生理性炎癥反應。此外，腸道黏膜免疫系統(tǒng)與腸道微生物之間不斷發(fā)生改變、調整以適應彼此的存在，并對共生微生物產生免疫耐受。A型免疫球蛋白(IgA)是由漿細胞分泌的抗體之一，在黏膜內的主要形式是sIgA。sIgA的重要特征是可避免被蛋白水解酶降解而使自身可以在腸道內發(fā)揮作用；其中具有高親和力的sIgA能迅速結合并阻斷微生物抗原，引發(fā)細菌凝集，阻止微生物滲入，而低親和力sIgA主要與共生細菌接觸，避免后者破壞黏膜表面[7]。

2 腸道菌群

人體腸道內微生物以細菌為主，其總數(shù)約有1 014個，既往細菌種類多被認為在1 000種左右，基因總數(shù)約10億，近來也有文獻[8-9]指出，其數(shù)量可能約3 500種。 目前人體腸道內微生物主要分為3大類：原核細胞生物、病毒以及真核細胞生物，以原核細胞生物中的細菌最多見[10]。

2.1 腸道菌群的形成

人類腸道菌群定植始于胎兒從子宮娩出后，到3歲時其種類基本類似成人[11]；但腸道菌群定植人類腸道的機制及腸道內細菌定植的種類和數(shù)量的影響因素，目前尚不明確：1)腸道內兼性厭氧菌作為首批入駐菌群，耗氧后使腸道形成無氧環(huán)境，細菌種類逐步過渡為以嚴格厭氧菌為主[12-13]；2)分娩方式：Makino等[14]通過分析剖腹產與自然分娩的嬰兒腸道內的雙歧桿菌種類發(fā)現(xiàn)，自然分娩的嬰兒與母親的菌群至少有1種存在同源性，而剖腹產的嬰兒雙歧桿菌與母體間則不存在類似性，且成為主要菌群的時間較晚；3)其他：如種族及地域[15]、飲食習慣[16]、飲酒[17]及抗菌素[18]的使用(包括病原菌耐藥性的產生)等都會影響腸道菌群的組成。

2.2 腸道菌群對腸道黏膜屏障的影響

腸道菌群的定植和腸道黏膜屏障功能的進一步完善始于胎兒從宮內娩出后。娩出前，胎兒腸道內定植菌缺如，腸道黏膜屏障發(fā)育不完善；從宮內娩出后，隨著嬰兒吞咽，進入腸道的細菌開始定植于腸黏膜，迅速繁殖爭奪腸道內定植位點，并與GALT相互作用，促進后者功能的建立及完善，使自身不成為被免疫系統(tǒng)攻擊的對象而成為共生菌群。腸道菌群在腸道內可輔助清除其他病原菌，且腸道菌群間相互限制，以保持菌群間的動態(tài)平衡，避免過度繁殖而成為潛在的致病菌群即機會感染。同時黏液層不斷更新、脫落，使大量定植菌脫落并隨腸蠕動排出體外，以保持微生物總數(shù)的相對穩(wěn)定。此外，腸道細菌定植后可刺激腸道黏膜上皮細胞使其保持應有的生理活性，避免其發(fā)生萎縮性改變[7,19]。

2.3 腸道菌群與疾病

在人體胃腸道目前檢測出的細菌種類中占主導作用的是擬桿菌門和厚壁菌門，厚壁菌門中95%屬于桿菌綱[10]。腸道菌群在腸道不同部位的分布存在差異：小腸主要以厚壁桿菌屬為主，結腸則以擬桿菌屬為主[8]；且同一層面的小腸粘液層與食物殘渣中的細菌種類也有差別[20]。腸道菌群作為連接生物基因和環(huán)境的一個重要環(huán)節(jié)，參與宿主代謝、免疫建立及其他生理活動。各種原因導致的腸道菌群組成與功能改變，均可引起腸道蛋白質和能量代謝變化及增加疾病易感性。在下述其他系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)了腸道菌群的變化：1)心血管疾病：冠心病患者腸道微生物中乳桿菌屬增加，擬桿菌減少[21]；2)代謝性疾?。悍逝只颊吣c道細菌中厚壁菌屬優(yōu)勢突出，與擬桿菌屬的比值增加；其血液中具有促進能量存儲的短鏈脂肪酸(主要是丁酸與丙酸)濃度較體型正常者高，這類短鏈脂肪酸主要由厚壁菌屬產生[22-24]；同正常人群腸道菌群比較，2型糖尿病患者產丁酸細菌減少，某些機會感染性細菌增加，這些改變被認為可增加其發(fā)病的危險性；3)免疫系統(tǒng)疾?。哼^敏性疾病[22]如特異性濕疹及其他I型過敏性疾病，由于幼年時腸道菌群多樣性低如擬桿菌屬缺乏，導致后期正常菌群的其他亞種定植后出現(xiàn)異常免疫應答而導致過敏性疾?。?)消化系統(tǒng)疾?。耗c易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)患者和 nIBS人群糞便樣本的細菌總數(shù)相似， 但IBS組擬桿菌屬有較高的多樣性，雙歧桿菌屬和擬球梭菌屬多樣性降低，糞便代謝產物可發(fā)現(xiàn)高水平的氨基酸(如丙氨酸和焦谷氨酸)與酚類化合物(醋酸與丙羥)，而這種高氨基酸狀態(tài)與乳酸桿菌、梭菌所占比例有一定相關性[25]；炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)患者厚壁桿菌屬、擬桿菌屬所占比列明顯下降，并發(fā)生多樣性改變，具有潛在抗炎功能的短鏈脂肪酸如醋酸鹽及丁酸減少；變形菌與放線菌增多[22]；5)某些中樞神經系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展同腸道菌群有一定關聯(lián)：腸-腦軸被認為是該類疾病中可能的雙向作用通道[26]。

3 腸道黏膜屏障功能障礙與SAP

SAP是急性胰腺炎中死亡率較高的一種類型，SAP每年的全球病死率為20%～30%。SAP死亡高峰值出現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)后的第1周以及臨床確診后的第3周到第4周；第2個死亡高峰的出現(xiàn)被認為是由于腸道黏膜屏障功能受損，菌群經由血液及淋巴循環(huán)易位擴散，導致胰腺組織二重感染，并加重全身炎癥反應的結果。因此，保持腸道屏障的完整性、防止或減少細菌易位對緩解SAP癥狀、縮短病程、減少并發(fā)癥及改善預后有重要作用[27]。

3.1 SAP腸道黏膜屏障功能障礙的機制

生理狀態(tài)下，完整的腸道黏膜屏障能有效阻止腸道內有害物質進入體內循環(huán)系統(tǒng)及周圍組織，并維持機體正常生理機能。在某些病理狀態(tài)下，如嚴重炎癥、創(chuàng)傷及醫(yī)源性損傷等的直接或間接作用，造成腸道結構及功能即完整性受損，易出現(xiàn)腸道菌群易位，并發(fā)膿毒血癥和全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。急性胰腺炎是消化系統(tǒng)常見的急腹癥，在胰腺自身組織嚴重受損的同時，腸道屏障功能也會發(fā)生障礙，其中SAP病情進展迅速，可短時間內出現(xiàn)SIRS及多器官功能障礙綜合癥。目前認為SAP腸道屏障功能障礙發(fā)生的機制有：1)微循環(huán)障礙；2)缺血-再灌注損傷；3)炎性介質過度釋放；4)腸上皮細胞受損；5)腸內營養(yǎng)不足；6)黏膜磷脂酶A2活性增強，亦能破壞腸黏膜表面脂質，使其保護作用減弱，使細菌易位更容易[28-29]。此外，F(xiàn)ishman等[30]認為，腸道粘液屏障的改變在急性胰腺炎病程發(fā)展中是必然的，并發(fā)現(xiàn)在出現(xiàn)黏膜層細胞受損前，體內氧化劑(如活性氧)就已開始介導粘液層結構改變或缺失；他們認為，這些變化為探究腸道粘液保護功能、改善患者預后提供了研究方向。

3.2 SAP并發(fā)感染時病原體的來源

急性胰腺炎時腸道屏障的動態(tài)平衡被打破，腸麻痹導致腸蠕動減弱，腸道內容物堆積，脫落的細菌不能被及時排出體外，機會致病菌過度繁殖；腸道屏障受損，腸道通透性增加，細菌易發(fā)生易位。動物實驗發(fā)現(xiàn)，SAP小鼠模型的腹腔淋巴結、肝臟及胰腺炎壞死組織中均存在病原菌，分離后培養(yǎng)并提取遺傳物質對比發(fā)現(xiàn)，腹腔實質性臟器組織中的病原菌同腸道菌群具有相似性；在同等條件下，胰腺壞死組織中含有的細菌總量遠高于血液、淋巴組織、肝臟等[27,31-32]；這些病原菌主要來自消化道，以革蘭陰性菌為主，其中以大腸埃希菌最多見[33]，其他有克雷伯桿菌、變形菌、奇異假單胞菌、鏈球菌、產氣桿菌、脆弱類桿菌等[34]。Bhatia等[35]認為，內毒素是革蘭陰性菌崩解后釋放的小分子物質，其通過受損腸黏膜能力強于細菌本身，因此，監(jiān)測外周血內毒素水平較細菌培養(yǎng)更能提前了解腸道通透性。Fritz 等[36]指出，SAP并發(fā)感染的細菌可能來源于小腸，而非細菌定植量豐富的結腸。

3.3 腸道黏膜屏障功能的維持

3.3.1 腸內營養(yǎng) 腸內營養(yǎng)被認為是治療胰腺炎的一個重要方法，能防止腸道屏障功能紊亂，維持黏膜完整性，并減少細菌易位及各類并發(fā)癥[37-38]。目前對于腸內營養(yǎng)實施時間還無統(tǒng)一標準。傳統(tǒng)治療認為，急性胰腺炎患者無胰腺壞死，在未服用止痛藥的情況下且疼痛緩解明顯者、惡心及嘔吐癥狀消失、有進食的欲望及實驗室檢查包括血清淀粉酶及脂肪酶恢復正常時，可考慮首先予經口進食飲用水，后再逐步過度到低脂流質飲食，最后達到低脂正常飲食[39]。歐洲營養(yǎng)指南[40]中建議經口進食應當越早越好。有研究[41]將197例SAP患者分為實驗組(97例)和對照組(100例)，實驗組在48 h內實施腸內營養(yǎng)，對照組予延遲腸內營養(yǎng)(48 h后)，實驗組和對照組分別有4例和9例患者出現(xiàn)胰腺壞死(P<0.05)，3例和15例患者出現(xiàn)呼吸衰竭并轉入ICU治療，有9例和16例患者出現(xiàn)多器官功能衰竭(P>0.05)，9例死亡患者均來自對照組。Bakker等[42]將腸內營養(yǎng)提前至確診24 h內，得到相似結果。在腸內營養(yǎng)的給予方式上，鼻空腸營養(yǎng)和鼻胃營養(yǎng)對改善患者預后無明顯差異性，但前者在安全性及耐受性方面明顯優(yōu)于后者[43]。也有研究[37]認為，SAP患者出現(xiàn)饑餓癥狀時予以經口進食，在不增加并發(fā)癥發(fā)生率的同時可縮短住院時間。此外，McKenzie 等[38]將32例急性胰腺炎患者分為腸內營養(yǎng)組(15例)和禁食組(17例)，利用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)分別測試兩組患者5類脂肪因子濃度，包括脂聯(lián)素(adiponectin)、瘦素(leptin)、網膜素(omentin)、抵抗素(resistin)、內脂素(visfatin)，結果發(fā)現(xiàn)，腸內營養(yǎng)組網膜素和瘦素濃度增加，且明顯高于禁食組，上述改變是對腸內營養(yǎng)的1種反應；網膜素和瘦素具有改善胰島素抵抗及調節(jié)炎癥反應的作用，因此，腸內營養(yǎng)改善急性胰腺炎預后的機制可能不僅僅是腸內營養(yǎng)的機械性刺激所導致的腸道黏膜屏障功能好轉。

3.3.2 谷氨酰胺 谷氨酰胺是腸道黏膜上皮細胞及白細胞的主要能量來源，是新生兒胃腸道生長和發(fā)育所必需的；谷氨酰胺可影響細胞內的氧化還原反應及免疫應答、調節(jié)蛋白質合成，此外，其內部基團酰胺氮也參與遺傳物質合成。生理狀況下，谷氨酰胺在體內含量較豐富，能滿足腸黏膜上皮細胞的周期性更替。人體和動物實驗中均發(fā)現(xiàn)，對實驗組提供谷氨酰胺的攝入，與對照組同時進行放、化療；當治療進行到第7天時，對照組血漿中的谷氨酰胺含量明顯降低，14～28 d時恢復正常，實驗組未出現(xiàn)上述改變；對照組肌肉等周圍組織蛋白分解率升高；此外，對照組經口服的可被腸道少量吸收的酚紅，經由腎排出的量也增加；因此，研究者認為，放、化療可引起腸道黏膜屏障受損、增加谷氨酰胺消耗及腸道黏膜屏障的通透性，導致外周肌肉組織蛋白分解并合成谷氨酰胺；通過補充谷氨酰胺可減少腸黏膜上皮凋亡，防止胃腸黏膜受損，維持腸道正常通透性[44-46]。

3.3.3 褪黑素 褪黑素主要由松果體分泌，其分泌具有晝夜周期性，此外，腸道內的內分泌細胞也可分泌褪黑素，且具有相對的獨立性和自主性，可穩(wěn)定褪黑素在腸道組織內的濃度。褪黑素具有抗炎、抗氧化、調節(jié)免疫、增強胃腸蠕動、對抗腸黏膜缺血-再灌注損傷的作用。此外，褪黑素還能促進腸道黏膜生長因子(如胃泌素及血管生長因子)釋放，這類生長因子具有促進受損腸道黏膜快速修復的作用[27,47-48]。

3.3.4 腸道菌群(有益菌)移植 糞菌移植用于治療疾病的記錄最早可追溯到我國1700年前東晉時期葛洪編著的《肘后備急方 》(也稱《肘后方 》)，其記錄了糞菌移植用于治療食物中毒患者的療效；2012年，我國學者張發(fā)明[49]分析國、內外相關醫(yī)學資料，總結了糞菌移植的發(fā)展史，并分離提取健康人群中的糞菌應用于臨床研究。糞菌移植對于某些疾病有明顯治療作用，但目前其確切機制尚不明確[50]，可能與下列因素相關：1)爭奪定植點：正常優(yōu)勢菌群可競爭結合腸道上皮受體，影響病原菌的定植，促使病原菌脫落并排出體外；2)爭奪能量物質：促進病原菌衰竭死亡，如難辨梭狀芽胞桿菌感染 (clostridium difficile infection，CDI)時，唾液酸可為病原菌提供能源，糞菌移植中的正常優(yōu)勢菌群可大量消耗唾液酸并抑制病原菌能量的攝取[51]；3)糞菌移植后的正常優(yōu)勢菌群可調節(jié)膽汁酸腸肝循環(huán)，影響病原菌的微環(huán)境，達到抑制病原菌過度繁殖的作用；4)某些小分子物質如短鏈脂肪酸可增強機體細胞免疫功能；5)分泌抑菌素：某些細菌可通過分泌抗菌物質，抑制其他細菌過度生長，彼此制衡，達到動態(tài)平衡； 6)谷胱甘肽(glutathione,GSH)：Lutgendorff 等[52]發(fā)現(xiàn)，通過注入有益菌能刺激實驗小鼠體內GSH的生物合成，GSH / GSSG(氧化型谷胱甘肽)比值升高，可對抗SAP時腸道黏膜內的氧化應激反應，修復腸道黏膜屏障；但作者亦認為GSH的合成增加不除外是由于早期氧化應激反應誘導的結果。

目前對于糞菌移植應用于急性胰腺炎的臨床研究較少，其中大部分為糞菌中單一有益菌移植。有益菌是眾多糞菌種類中的一員，其在臨床的應用頗為廣泛，但單一菌株對于糞菌移植應用的指導意義有限，且移植可用的時間范圍也有限。SAP細菌的過度繁殖通常始于發(fā)病后24 h內，而有益菌的補充必須在細菌過度生長及細菌穿過腸道屏障前，也就是SAP癥狀出現(xiàn)后72 h內應用。此外，通過使用抗生素減低小腸內的細菌載量，可降低發(fā)生壞死性胰腺炎的風險，但為了避免抗生素影響移植效果，在未懷疑壞死性胰腺炎有感染的情況下不推薦使用抗生素。研究[53]發(fā)現(xiàn)，給予實驗小鼠益生菌，其胰腺及淋巴結等受累組織中單核細胞浸潤、水腫、腺泡細胞脫落、實質壞死、導管損傷、非典型反應性再生及纖維化較單獨腸內營養(yǎng)急性胰腺炎組輕；實驗組中有4只小鼠出現(xiàn)腹瀉，2只小鼠出現(xiàn)軟便，這些改變是可治愈的，且未出現(xiàn)其他潛在不良反應。雖然動物實驗中，有益菌的移植能改善急性胰腺炎預后，但在臨床研究中卻出現(xiàn)了相反的結果。Besselink等[54]將298例符合SAP診斷的患者隨機雙盲分為實驗組(153例)和對照組(145例)；實驗組通過腸內予以有益菌輸入，對照組則予以安慰劑，其他治療相似且符合常規(guī)治療。結果發(fā)現(xiàn)，實驗組和對照組并發(fā)感染的幾率相似，但實驗組死亡率(28%)卻遠高于對照組(6%)，且實驗組有9例出現(xiàn)局部腸管缺血，其中8例的改變是致死性的。

綜上所述，腸道黏膜屏障受損是SAP必然的病理生理過程，且其并發(fā)感染時，病原體多來源于腸道定植菌群；改善腸道黏膜屏障功能在一定程度上能改善患者預后及縮短病程；關于糞菌移植(益生菌)是否能應用于SAP還有待進一步研究。

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10.3969/j.issn.1674-2257.2016.06.028

四川省教育廳自然科學基金(No：16TD0028)

R657.5+1

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△通信作者：方麗，E-mail：fangzjt521@163.com