賈恩朝 綜述，朱武凌 審校

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，河南新鄉(xiāng) 453000)

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·綜 述·

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βⅡ型受體在消化系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展*

賈恩朝 綜述，朱武凌△審校

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，河南新鄉(xiāng) 453000)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β；腫瘤；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β受體Ⅱ；消化系統(tǒng)

轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子βⅡ型受體(transforminggrowthfactorbetatypeⅡreceptor，TGFBR2)是具有絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)激酶活性的單次跨膜α螺旋受體，TGFBR2作為一個(gè)跨膜蛋白，與以往發(fā)現(xiàn)的Ser/Thr激酶是胞內(nèi)酶不同，其Ser/Thr激酶活性區(qū)位于胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。TGFBR2通過(guò)將細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)傳入細(xì)胞內(nèi)而引起細(xì)胞各種生物反應(yīng)，包括細(xì)胞的增殖、分化、運(yùn)動(dòng)、凋亡及免疫反應(yīng)[1]。由于TGFBR2的表達(dá)下調(diào)能使腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂加速或是以一種不受控制的方式進(jìn)行增殖，因而在腫瘤發(fā)生、發(fā)展方面具有重要意義。特別是TGFBR2基因突變或表達(dá)的下調(diào)發(fā)生在食管、肝臟、結(jié)腸和直腸等消化系統(tǒng)，現(xiàn)就TGFBR2在信號(hào)傳導(dǎo)中的作用及與消化系統(tǒng)的腫瘤和免疫反應(yīng)等方面關(guān)系的研究予以綜述。

1 TGFBR2的結(jié)構(gòu)與功能

1.1TGFBR2的結(jié)構(gòu)TGFBR2基因位于3p22，全長(zhǎng)87.64Kb，含有6個(gè)內(nèi)含子和7個(gè)外顯子，其蛋白相對(duì)分子質(zhì)量為75×103，由567個(gè)氨基酸組成。TGFBR2胞內(nèi)區(qū)高度保守，胞外部分較短，但含有決定該區(qū)域折疊的10個(gè)或更多的半胱氨酸。在跨膜序列附近，3個(gè)半胱氨酸特征性地成簇排列，其他半胱氨酸的空間位置多變[2]。

1.2TGFBR2與腫瘤發(fā)生的機(jī)制 在體內(nèi)，TGFBR2需與TGF-β結(jié)合后才能發(fā)揮生物學(xué)作用。TGF-β能被體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞所分泌，產(chǎn)生各種各樣的生物學(xué)活性如胚胎發(fā)育、組織修復(fù)等，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，發(fā)揮著重要作用。在腫瘤早期階段，TGF-β通路可抑制宿主的免疫系統(tǒng)，隨著病程的進(jìn)展，又可通過(guò)多種機(jī)制如改變腫瘤微環(huán)境，抑制宿主免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管生成等促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[2]。一般認(rèn)為，TGF-β首先與TGFBR2結(jié)合，后者再磷酸化TGFBR1的Ser/Thr殘基，形成三者的異源性聚合體，后與Smad蛋白家族結(jié)合逐級(jí)將信號(hào)不斷放大并向后傳遞，最終引起細(xì)胞核內(nèi)TGF-β靶基因的改變。而TGFBR2作為這個(gè)過(guò)程中的關(guān)鍵分子，它的表達(dá)的下調(diào)及突變將使TGF-β信號(hào)通路對(duì)腫瘤的抑制作用減弱，而TGFBR2表達(dá)的升高則抑制腫瘤的發(fā)生，如研究表明，TGFBR2啟動(dòng)子區(qū)的G-875A的多態(tài)性可提高上皮細(xì)胞中TGFBR2的轉(zhuǎn)錄活性，降低食管癌及胃癌等的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。在腫瘤組織中，TGFBR2功能的改變主要表現(xiàn)在以下方面：(1)TGFBR2受體蛋白的N端糖基化。N端糖基化的TGFBR2能阻止TGF-β與其結(jié)合，使細(xì)胞呈現(xiàn)抗TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)，從而降低癌細(xì)胞對(duì)TGF-β信號(hào)的敏感性，促使了腫瘤的發(fā)生[4]。(2)TGFBR2基因的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatelliteinstability，MSI)。在TGFBR2的編碼區(qū)含有10bppoly-A重復(fù)序列，當(dāng)這些poly(A)序列出現(xiàn)插入或缺失一個(gè)以上腺嘌呤時(shí)，表現(xiàn)為MSI，多見于胃癌、結(jié)腸癌、膽管癌等腫瘤當(dāng)中[5]。(3)TGFBR2作為許多微小RNA的作用靶點(diǎn)，當(dāng)這些微小RNA的表達(dá)上調(diào)或下調(diào)時(shí)，都將對(duì)TGFBR2的表達(dá)產(chǎn)生直接的影響[6]。

2 TGFBR2與消化系統(tǒng)惡性腫瘤

2.1TGFBR2與食管癌 研究表明，TGFBR2與食管癌的發(fā)病密切相關(guān)，TGFBR2的表達(dá)量的降低使患者的臨床治療效果及預(yù)后變差[7]。TGFBR2的表達(dá)下調(diào)有助于正常上皮細(xì)胞向鱗狀上皮癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化，且使細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑P15、P16和P21減少，其結(jié)果使細(xì)胞的G1期細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)失調(diào)，最終導(dǎo)致細(xì)胞的分裂增殖能力增強(qiáng)[8]。再者，在食管癌早期TGFBR2啟動(dòng)子的CpG島甲基化在TGFBR2基因沉默中起到重要作用，且在食管癌Ⅲ期、Ⅳ期食管癌病理組織中TGFBR2啟動(dòng)子甲基化水平明顯增高，這也使腫瘤通過(guò)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移加速使細(xì)胞分化水平降低[9]。

2.2TGFBR2與賁門癌 賁門癌在以往的研究中多歸為胃癌或食管癌，隨著胃鏡篩查和病理診斷的進(jìn)步，現(xiàn)已獨(dú)立出來(lái)。研究發(fā)現(xiàn)，在賁門腺癌組織中，TGFBR2的啟動(dòng)子區(qū)甲基化的水平明顯高于賁門腺癌的癌旁組織，而其賁門腺癌組織中的TGFBR2mRNA及TGFBR2蛋白表達(dá)水平則明顯低于賁門腺癌的癌旁組織，因此TGFBR2啟動(dòng)子的甲基化可能導(dǎo)致TGFBR2基因沉默，進(jìn)而使TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)失衡，對(duì)腫瘤的抑制作用減弱，且TGFBR2基因突變及組蛋白的乙?；揎椧部赡苡绊慣GFBR2的表達(dá)[10-11]。

2.3TGFBR2與胃癌 胃癌在世界上位于癌癥發(fā)生率的第4位和癌癥病死率的第2位。在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程當(dāng)中，TGFBR2作為腫瘤抑制基因一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，而TGFBR2的滅活通常被認(rèn)為可減弱TGF-β抑制腫瘤的效應(yīng)。在以往的研究中人們發(fā)現(xiàn)，胃癌TGFBR2基因中存在MSI現(xiàn)象，表現(xiàn)為其基因編碼區(qū)有小片段的缺失。通過(guò)全基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)TGFBR2部分缺失片段在3P22～3P24的30 691 560-30 738 500和30 703 763-30 810 239位置，而胃癌中TGFBR2基因的純合子缺失也在這兩個(gè)位置，即分別為SNU-5和SNU-668。TGFBR2的純合子缺失的截短突變導(dǎo)致受體胞質(zhì)內(nèi)的Ser/Thr激酶的缺失，使TGFBR2對(duì)TGF-β信號(hào)的敏感性下降，進(jìn)而導(dǎo)致對(duì)腫瘤的抑制作用減弱[12-13]。在體外，通過(guò)對(duì)小鼠模型進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，TGFBR2表達(dá)的下調(diào)和基因的突變有利于胃癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。以上研究都證明了TGFBR2作為一個(gè)抑癌基因在體內(nèi)的重要性，為今后藥物的研制及作用的靶點(diǎn)提供了一個(gè)方向[14-15]。但有研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌的發(fā)病過(guò)程中，TGFBR2的表達(dá)是增加的，對(duì)腫瘤的抑制作用不是由于TGFBR2的失活而引起的，而是由于Smads的失活引起的[16]。

2.4TGFBR2與結(jié)直腸癌 研究表明，結(jié)直腸癌的發(fā)病是多基因、多階段相互作用的異常復(fù)雜的過(guò)程。在初期階段，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子(cyclin-dependent-kinaseinhibitor，CKI)P21基因表達(dá)下調(diào)可減少TGFBR2受體的表達(dá)，這不僅使細(xì)胞周期的調(diào)控失衡，也使TGF-β信號(hào)對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用減弱。研究發(fā)現(xiàn)，TGFBR2的失活和PTEN基因的丟失是相互協(xié)調(diào)的，通過(guò)抑制CKI而共同促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生和加速癌細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，而它們單獨(dú)作用則在結(jié)直腸癌的發(fā)病過(guò)程中不明顯[5]。相似的現(xiàn)象同樣發(fā)生在腸道抑癌基因的基因突變過(guò)程當(dāng)中，研究發(fā)現(xiàn)，TGFBR2的滅活與腸道抑癌基因的突變相關(guān)[17]。且在結(jié)直腸癌中微小RNA也起著不可忽視的作用，如miR-21、miR-301a等在結(jié)直腸癌的病理組織中表達(dá)增加，且都具有下調(diào)TGFBR2基因表達(dá)的作用，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移[18-19]。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，TGFBR2微衛(wèi)星突變?cè)诮Y(jié)直腸癌發(fā)病中也起到一定作用。TGFBR2微衛(wèi)星突變?cè)诖笥?0%的MSI型的結(jié)直腸癌中均有發(fā)現(xiàn)，其中最突出的是被定位于TGFBR2基因編碼區(qū)的A10-微衛(wèi)星突變，TGFBR2微衛(wèi)星的突變導(dǎo)致TGFBR2對(duì)腫瘤抑制信號(hào)TGF-β的失活，有利于結(jié)直腸癌的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)及癌細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移，并且有研究顯示在在微衛(wèi)星突變的結(jié)直腸癌中有大于30%的β2-微球蛋白的突變，這對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視有重要意義。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，TGFBR2微衛(wèi)星的突變對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞表面的異常糖基化起著重要的作用，可能是結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制之一[20-21]。

2.5TGFBR2與胰腺癌 胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，幾乎沒(méi)有有效的治療辦法。在胰腺癌的眾多突變基因當(dāng)中，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路中的TGFBR2基因的突變一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，特別是胰腺導(dǎo)管癌與TGFBR2的關(guān)系[22]。研究發(fā)現(xiàn)，在胰導(dǎo)管癌初級(jí)階段，作為EMT抑制劑的miR-655，它的直接的作用靶點(diǎn)之一就是TGFBR2，而miR-655的下調(diào)將加速EMT的進(jìn)程，且有利于癌細(xì)胞的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。另外，在胰腺癌晚期，TGFBR2表達(dá)量的高低也經(jīng)常被用來(lái)預(yù)測(cè)患者的生存期的長(zhǎng)短，如TGFBR2表達(dá)的下調(diào)對(duì)患者的生存期是有益的，這可能是由于TGFBR2對(duì)TGF-β信號(hào)的靈敏度下降所導(dǎo)致，因?yàn)樵诎┌Y后期TGF-β信號(hào)具有促進(jìn)癌細(xì)胞遷移、抑制免疫等作用[22]。

2.6TGFBR2與肝癌 原發(fā)性肝癌(hepatocellularcarcinoma，HCC)是人類最常見的腫瘤之一，占全球癌癥相關(guān)死亡的第3位。且HCC的癌變是多因素、多步驟的復(fù)雜過(guò)程。而TGFBR2作為這個(gè)過(guò)程中的重要一員，在HCC的早期階段，TGFBR2表達(dá)的降低可使TGF-β信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期、免疫反應(yīng)及細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用降低，促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展[23]。研究發(fā)現(xiàn)，TGFBR2與多個(gè)基因相互作用，共同促進(jìn)HCC的發(fā)生、發(fā)展，如在小鼠模型中，TGFBR2的失活與PTEN基因的失活的相互作用對(duì)HCC的形成更有利[24]。在肝癌中，微小RNA多方面的作用同樣值得關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)不同的微小RNA在HCC中的作用明顯不同，其中有許多微小RNA的作用機(jī)制都和TGFBR2密切相關(guān)，如miR-302b及miR-20a的下調(diào)在HCC早期具有降低TGF-β信號(hào)對(duì)腫瘤增殖的抑制作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[6]；而miR-106a及miR-93的上調(diào)，將促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖和侵襲的能力[25-26]。同樣，在HCC中因TGFBR2的MSI所導(dǎo)致的TGFBR2表達(dá)下調(diào)所引起的HCC增殖能力加強(qiáng)的現(xiàn)象，也值得人們關(guān)注[27]。然而，在HCC的研究中人們發(fā)現(xiàn)TGF-β信號(hào)對(duì)腫瘤具有雙重作用，在早期抑制腫瘤的生長(zhǎng)而晚期卻促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。雖然，TGF-β在腫瘤中的雙重作用的具體機(jī)制尚不明確，但多項(xiàng)研究證明，TGFBR2在HCC組織中的表達(dá)均有不同程度的下調(diào)，而且TGFBR2表達(dá)下調(diào)的程度與腫瘤的惡性程度有密切的關(guān)系[28]。

3 TGFBR2與免疫系統(tǒng)的關(guān)系

在腫瘤中晚期，腫瘤細(xì)胞大量分泌的TGF-β促進(jìn)腫瘤的增殖、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移，雖然其具體機(jī)制尚不明確，但通過(guò)對(duì)TGFBR2在免疫方面的作用的研究，可以對(duì)這個(gè)過(guò)程有些認(rèn)識(shí)。在對(duì)敲除DC細(xì)胞中TGFBR2基因的小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的FoxP3+表達(dá)下調(diào)且其中CD25-FoxP3+所占比例升高，CD25+FoxP3+所占比例下降，而CD25+FoxP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的丟失將導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫病，而且調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫逃避、CD4+及CD8+細(xì)胞的活化增殖和NK細(xì)胞的增殖均具有重要意義[29-30]。同樣的研究表明，在對(duì)敲除了骨髓源性TGFBR2 基因的小鼠模型研究后發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號(hào)的缺失增強(qiáng)了DC細(xì)胞的抗原遞呈能力、T細(xì)胞的增殖能力和提高了INF-α分泌能力[31]。而人們利用基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)，使腫瘤細(xì)胞編碼一種由TGFBR2和干擾素β組成的細(xì)胞外域可溶性的融合蛋白Fβ2，研究發(fā)現(xiàn)，這種蛋白可增加具有抗腫瘤效應(yīng)的CD8+T細(xì)胞的應(yīng)答、增強(qiáng)DC細(xì)胞的抗原遞呈能力和增加髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)的活性。同樣另一種在腫瘤細(xì)胞表達(dá)的由TGFBR2和白細(xì)胞介素2組成的融合蛋白，作為TGF-β的抑制劑不僅具有抑制腫瘤細(xì)胞分化增殖及血管生成的作用，還具有激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子1(STAT1)的功能[32-33]。最近也有文獻(xiàn)報(bào)道，超表達(dá)miR-17-19的CD8+T細(xì)胞可改善增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫力，其中的一個(gè)機(jī)制就是降低腫瘤細(xì)胞表面TGFBR2的表達(dá)量，從而抑制TGF-β信號(hào)通路[34]。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

綜上所述，TGFBR2作為TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)通路的最關(guān)鍵分子之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、遷移、凋亡及免疫應(yīng)答等多種細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用。然而，TGFBR2的突變及表達(dá)的下調(diào)與TGF-β信號(hào)對(duì)腫瘤的雙重作用的機(jī)制還有待深入的研究。另外，TGFBR2是否還參與調(diào)節(jié)其他的信號(hào)通路，是否在其他的系統(tǒng)腫瘤中具有抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用，也有待進(jìn)一步的研究。但無(wú)論機(jī)制如何，針對(duì)TGFBR2表達(dá)下調(diào)與腫瘤增殖及侵襲能力的增強(qiáng)的研究結(jié)果，都支持將TGFBR2作為一個(gè)重要的抗腫瘤治療的靶點(diǎn)。因此，TGFBR2活性調(diào)節(jié)劑在臨床上作為抗腫瘤和抗增殖方面的藥物將具有重要的應(yīng)用前景。

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河南省教育廳自然科學(xué)研究計(jì)劃(12B320021)。 作者簡(jiǎn)介：賈恩朝(1989-)，在讀碩士，主要從事腫瘤分子靶向與微環(huán)境調(diào)控方面研究?！?/p>

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10.3969/j.issn.1671-8348.2016.23.046

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1671-8348(2016)23-3293-03

2016-04-10

2016-06-05)