，， ，

近年來，精準(zhǔn)醫(yī)療的概念逐漸得到學(xué)術(shù)界的重視[1]。精準(zhǔn)醫(yī)療(Precision Medicine)又稱個(gè)性化醫(yī)療(Personalized Medicine)或個(gè)體化醫(yī)療(Individualized Medicine)，與傳統(tǒng)的循證醫(yī)學(xué)的概念不同，精準(zhǔn)醫(yī)療強(qiáng)調(diào)不同患者個(gè)體之間存在的差異，倡導(dǎo)對(duì)患者的疾病成因進(jìn)行分子水平的分析，并針對(duì)患者個(gè)體情況制定個(gè)性化的診療方案，包括靶向用藥等。2015年1月，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在國(guó)情咨文演講中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”(Precision Medicine Initiative，PMI)[2-3]。隨后，白宮發(fā)布文件正式啟動(dòng)“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”。奧巴馬提議在2016財(cái)年向該計(jì)劃投入2.15億美元，希望以此“催化一個(gè)基于數(shù)據(jù)的新的精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代”[4]。

2015年3月，由我國(guó)國(guó)家衛(wèi)計(jì)委和科技部牽頭的精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家組，論證啟動(dòng)了精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃[5]，并定于2030年前投入600億元的發(fā)展基金[6]。目前，在精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域，我國(guó)面臨基因檢測(cè)技術(shù)、數(shù)據(jù)和生物樣本分享技術(shù)落后以及政策支持層面缺失等主要問題[7]。

本文采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，探討精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展歷史和研究熱點(diǎn)，描繪學(xué)科的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，以期為相關(guān)研究人員開展精準(zhǔn)醫(yī)療研究提供借鑒。

1 數(shù)據(jù)來源和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以PubMed為數(shù)據(jù)來源。PubMed使用主題詞表(Mesh)將表示同一概念的所有詞匯進(jìn)行合并形成主題詞，同時(shí)對(duì)收錄的文獻(xiàn)進(jìn)行主題標(biāo)引，是進(jìn)行熱點(diǎn)分析和共詞聚類分析的可靠數(shù)據(jù)源。檢索式為(“Individualized Medicine”[Mesh]) OR (“Individualized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Personalized Medicine”[Title/Abstract]) OR (“Precision Medicine”[Title/Abstract])，檢索時(shí)間為2015年6月29日，共得到檢索結(jié)果9 873條。

1.2 分析方法

通過高頻詞統(tǒng)計(jì)和聚類分析描繪精準(zhǔn)醫(yī)療的研究熱點(diǎn)和學(xué)科結(jié)構(gòu)，使用書目共現(xiàn)分析系統(tǒng)[8](BICOMB 2)對(duì)得到的檢索結(jié)果進(jìn)行處理和初步分析，提取文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、期刊和主題詞等字段內(nèi)容并生成主題詞共現(xiàn)矩陣，將共詞矩陣轉(zhuǎn)換為相異矩陣后導(dǎo)入SPSS 21.0進(jìn)行主題詞聚類分析。根據(jù)聚類結(jié)果計(jì)算各個(gè)聚類的密度和向心度，通過戰(zhàn)略坐標(biāo)分析描繪學(xué)科的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)年代分布

精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域文獻(xiàn)集中最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1971年，2007年以前年度發(fā)文量均在100篇以下。2006-2015年精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域發(fā)文量呈逐年上升趨勢(shì)(圖1)，說明該領(lǐng)域仍處在迅速發(fā)展階段，越來越多的研究者開始關(guān)注精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的研究。

圖1 近10年國(guó)際精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域文獻(xiàn)量

2.2 發(fā)表期刊分布

共2 410種期刊發(fā)表過精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)表文獻(xiàn)數(shù)量排名前10(并列)的期刊見表1。由表1可以看出，精準(zhǔn)醫(yī)療載文期刊以英、美期刊為主，主要涉及藥學(xué)、腫瘤和分子生物學(xué)相關(guān)期刊以及Nature、PloS ONE等綜合性期刊。

表1 精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域載文量排名前10的期刊

2.3 高頻主題詞分析

去掉文獻(xiàn)集中表示性別、年齡等的特征詞后，頻次排名前30的主題詞見表2。使用SPSS分析軟件得到的聚類結(jié)果如圖2。

表2 精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域研究論文的高頻主題詞

圖2 精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域高頻主題詞聚類

對(duì)聚類結(jié)果進(jìn)行分析得到的目前精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)包括以下幾個(gè)方面。

第一，疾病遺傳易感性和風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)估(#4，#10，#12，#16，#18，#24，#25，#27)。高頻主題詞包括：Treatment Outcome、Genetic Predisposition to Disease、Genetic Testing、Risk Factors、Phenotype、Predictive Value of Tests、Risk Assessment、Patient Selection。遺傳易感性是指由遺傳基礎(chǔ)所決定的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)，易感性由個(gè)體的基因決定，基因檢測(cè)是對(duì)患者的遺傳易感性進(jìn)行識(shí)別的方法。腫瘤等慢性疾病是目前精準(zhǔn)醫(yī)療最主要的研究領(lǐng)域，也是遺傳易感性研究集中的主要領(lǐng)域，該類疾病的發(fā)生往往受到內(nèi)在因素和外在因素的共同影響。疾病遺傳易感性的研究是從內(nèi)在的基因水平對(duì)患者的疾病發(fā)生機(jī)理進(jìn)行研究和探索。個(gè)體患病受到眾多因素的影響，疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的評(píng)估也是公共衛(wèi)生領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容，患者的遺傳易感性是風(fēng)險(xiǎn)因素之一。本聚類可以代表精準(zhǔn)醫(yī)療在疾病病因方面的研究。

第二，乳腺癌的診療和預(yù)后(#6，#9，#20，#23)。高頻主題詞包括：Tumor Markers, Biological、Prognosis、Breast Neoplasms、Gene Expression Profiling。乳腺癌是一種發(fā)病率較高的腫瘤疾病，同時(shí)也是療效最佳的實(shí)體腫瘤之一。近年來，分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展使miRNA作為乳腺癌新治療靶點(diǎn)的可能性愈來愈受到重視。部分研究通過使用miRNA抑制劑或miRNA替換的方法進(jìn)行乳腺癌的治療，同時(shí)miRNA有可能成為乳腺癌診斷的生物標(biāo)記物或乳腺癌預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)[9]。

第三，腫瘤的分子靶向療法(#1，#2，#5，#8，#13，#22)。高頻主題詞包括：Individualized Medicine、Neoplasms、Antineoplastic Agents、Molecular Targeted Therapy、Mutation、Lung Neoplasms。分子靶向治療是近年來發(fā)展非常迅速的新型治療方式，被應(yīng)用于多種腫瘤疾病的治療，其中對(duì)肺癌的治療是具有代表性的應(yīng)用領(lǐng)域之一。分子靶向藥物由于療效明確、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)，在臨床得以廣泛應(yīng)用，已成為治療肺癌的四大療法之一。常用的肺癌分子靶向藥物主要分為兩類，一類是針對(duì)腫瘤血管的，另一類是作用于腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的小分子物質(zhì)。肺癌的分子靶向療法對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)療的要求較高，能否根據(jù)每位患者的分子生物學(xué)改變(基因突變、DNA復(fù)制數(shù)量、體內(nèi)酶代謝水平、腫瘤標(biāo)志物改變)選擇個(gè)性化的治療方案是提高治療水平、延長(zhǎng)患者生存期的關(guān)鍵因素[10]。

第四，循證醫(yī)學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)療(#14，#15，#26)。高頻主題詞包括：United States、Clinical Trials as Topic、Evidence-Based Medicine。關(guān)于循證醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)兩種醫(yī)學(xué)模式的特點(diǎn)及其關(guān)系的探討也是眾多研究者關(guān)注的問題。二者的理念具有一定的沖突性，循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)為一般人群建立標(biāo)準(zhǔn)的診療方案，忽略其中的異常值；精準(zhǔn)醫(yī)療則強(qiáng)調(diào)不同患者個(gè)體的差異。兩種醫(yī)療模式都存在各自的優(yōu)點(diǎn)和不足[11]。該聚類可以看作關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)療的理論性探討。

第五，遺傳藥理學(xué)和遺傳多態(tài)性(#3，#19，#21，#29)。高頻主題詞包括：Pharmacogenetics、Polymorphism, Single Nucleotide、Genotype、Polymorphism, Genetic。遺傳藥理學(xué)是個(gè)體化藥物治療的基礎(chǔ)，個(gè)體對(duì)于藥物的反應(yīng)除了與藥物本身、個(gè)體的生理病理狀態(tài)有關(guān)外，還與藥物代謝及反應(yīng)遺傳多態(tài)性有密切關(guān)系。藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及受體的遺傳缺陷均會(huì)導(dǎo)致不同個(gè)體在藥物代謝酶活性、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體能力大小及藥物受體敏感性等方面存在差異，這些內(nèi)容均是遺傳藥理學(xué)的研究?jī)?nèi)容[12]。

第六，基因組學(xué)和計(jì)算生物學(xué)(#7，#11，#17，#28，#30)。高頻主題詞包括：Genomics、Biological Markers、Genome, Human、Algorithms、Computational Biology?；蚪M學(xué)的發(fā)展和人類基因組計(jì)劃的實(shí)施對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展產(chǎn)生了強(qiáng)有力的推動(dòng)作用。隨著人類基因組計(jì)劃研究的深入，生命科學(xué)迎來了“后基因時(shí)代”，生命科學(xué)關(guān)注的范圍越來越大，涉及的問題越來越復(fù)雜，生物學(xué)數(shù)據(jù)的積累也出現(xiàn)了前所未有的飛躍，計(jì)算生物學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。計(jì)算生物學(xué)是指開發(fā)和應(yīng)用數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)理論的方法、數(shù)學(xué)建模和計(jì)算機(jī)仿真技術(shù)，用于生物學(xué)、行為學(xué)和社會(huì)群體系統(tǒng)研究的一門學(xué)科[13]，已經(jīng)成為現(xiàn)代生物學(xué)研究的核心方法之一，也是精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。

2.4 主題戰(zhàn)略坐標(biāo)分析

根據(jù)Smith-Lovin[14]的觀點(diǎn)，一個(gè)學(xué)科內(nèi)部是否擁有穩(wěn)定的核心概念(密度)與該學(xué)科及其他領(lǐng)域的交流(向心度)對(duì)學(xué)科的發(fā)展有著至關(guān)重要的影響。密度和向心度是社會(huì)網(wǎng)絡(luò)分析領(lǐng)域的概念，用來表示網(wǎng)絡(luò)中某個(gè)聚類所具有的特性。其中，密度是用來衡量主題類團(tuán)內(nèi)部關(guān)系強(qiáng)度的指標(biāo)，表示該主題類團(tuán)維持和發(fā)展自己的能力；向心度是用來衡量一個(gè)類團(tuán)與同一研究領(lǐng)域的其他類團(tuán)聯(lián)系的緊密程度[15]。密度高說明研究主題內(nèi)部聯(lián)系緊密，研究趨向成熟；向心度高說明該研究主題與其余各主題有廣泛的聯(lián)系，即為該領(lǐng)域的研究中心[16]。精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域高頻詞聚類的戰(zhàn)略坐標(biāo)見圖3。

圖3 精準(zhǔn)醫(yī)療主題戰(zhàn)略坐標(biāo)

從圖3可以看出，“腫瘤的分子靶向療法”具有較高的密度和向心度，說明該領(lǐng)域研究較為成熟且是精準(zhǔn)醫(yī)療的核心研究?jī)?nèi)容；“疾病遺傳易感性和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”擁有較高的密度，但向心度較低，說明該領(lǐng)域的研究雖然較為成熟，但并非精準(zhǔn)醫(yī)療的核心研究領(lǐng)域；“乳腺癌的診療和預(yù)后”向心度高于平均水平，但密度較低，說明該領(lǐng)域是精準(zhǔn)醫(yī)療的核心內(nèi)容，但研究仍不夠成熟，是未來值得研究者進(jìn)行探索的領(lǐng)域；其他3個(gè)聚類的密度和向心度較低，說明這3個(gè)方面的研究仍處于發(fā)展階段，領(lǐng)域內(nèi)部不成熟，尚未成為精準(zhǔn)醫(yī)療的核心研究?jī)?nèi)容，但仍具有一定的研究潛力。

3 結(jié)論

本文通過聚類分析和戰(zhàn)略坐標(biāo)分析展示了精準(zhǔn)醫(yī)療研究領(lǐng)域的發(fā)展歷史、研究熱點(diǎn)和學(xué)科的內(nèi)部結(jié)構(gòu)。精準(zhǔn)醫(yī)療近年發(fā)展快速，發(fā)文量逐年增加。在理論上，精準(zhǔn)醫(yī)療主要以遺傳學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)；在實(shí)踐上，精準(zhǔn)醫(yī)療主要應(yīng)用于腫瘤的診斷、治療和預(yù)后。分子靶向治療是目前精準(zhǔn)醫(yī)療研究領(lǐng)域的核心內(nèi)容，乳腺癌的治療等領(lǐng)域在未來具有較好的發(fā)展前景。

實(shí)際上，精準(zhǔn)醫(yī)療作為一個(gè)新興的醫(yī)療模式和理念，目前仍主要停留在構(gòu)想和規(guī)劃階段，距離實(shí)現(xiàn)最終的愿景仍相距甚遠(yuǎn)，需要多學(xué)科多部門的協(xié)調(diào)合作，并依賴于生物醫(yī)學(xué)信息技術(shù)的發(fā)展。目前的應(yīng)用主要停留在部分腫瘤疾病的診斷和治療上，并逐漸向慢性病管理領(lǐng)域擴(kuò)展[17-18]。精準(zhǔn)醫(yī)療是一項(xiàng)巨大的工程，包含眾多下屬的研究領(lǐng)域和內(nèi)容，需要大量的資源投入，更需要長(zhǎng)期、整體的規(guī)劃。精準(zhǔn)醫(yī)療的最終目標(biāo)是為提高部分疾病的治療水平和改善人類健康做出貢獻(xiàn)，同時(shí)也會(huì)對(duì)后續(xù)的醫(yī)學(xué)科研產(chǎn)生重要的影響?？傊?，精準(zhǔn)醫(yī)療在未來擁有較好的研究前景，是值得我國(guó)研究者關(guān)注和深入探討的重要研究領(lǐng)域。