張坤

050000 石家莊,石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

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成人心-手綜合征伴發(fā)腎囊腫及高血糖高滲狀態(tài)一例

張坤

050000 石家莊,石家莊市第一醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】心-手綜合征又稱Holt-Oram綜合征，是一種罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，其以先天性心臟病合并上肢畸形為主要臨床表現(xiàn)，部分致病基因?yàn)門BX5。由于外顯性差異，其臨床表現(xiàn)多種多樣。該文報(bào)道1例46歲男性心-手綜合征患者，其不但存在雙上肢畸形及房間隔缺損，還伴有巨大腎囊腫。隨著病情進(jìn)展，患者出現(xiàn)高血糖高滲狀態(tài)，不能排除成人起病的青少年糖尿病5型。經(jīng)行腎囊腫穿刺引流術(shù)，口服二甲雙胍、格列美脲增強(qiáng)胰島素敏感性，皮下注射胰島素控制血糖，行二尖瓣機(jī)械瓣膜置換及三尖瓣成形術(shù)治療后，患者病情得到控制，情況良好。

【關(guān)鍵詞】心-手綜合征；Holt-Oram綜合征；腎囊腫；糖尿病

心-手綜合征又稱Holt-Oram綜合征，是一種罕見的先天常染色體顯性遺傳性疾病。發(fā)病率約為十萬(wàn)分之一[1]。其臨床特征為先天性心臟病合并上肢畸形，心臟畸形以房間隔缺損最常見，其次為室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等。上肢畸形可以有不同的表現(xiàn)形式，畸形發(fā)生以拇指畸形最多見，其它為腕骨、橈骨等[2]。部分患者發(fā)病與TBX5基因有關(guān)[3]。少數(shù)患者還可伴有身形矮小、高腭弓、腭裂、面部發(fā)育不全、消化系統(tǒng)畸形等?，F(xiàn)將我科收治的1例心-手綜合征合并腎囊腫及高血糖高滲狀態(tài)患者報(bào)告如下，以供臨床參考。

病例資料

一、主訴及病史

患者男，46歲，因消瘦1個(gè)月于2015年7月10日入住我院內(nèi)分泌科?；颊?個(gè)月前曾因活動(dòng)后胸悶、氣促、喘憋入住我院心內(nèi)科，當(dāng)時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查示：靜脈空腹血糖4.9～6.0 mmol/L，隨機(jī)血糖7.4 mmol/L，GHbA1c5.9%，血肌酐維持在113～123 μmol/L。心臟彩色多普勒超聲檢查(彩超)示：全心擴(kuò)大，左心室壁運(yùn)動(dòng)幅度減低，二尖瓣后葉脫垂并中、重度關(guān)閉不全，三尖瓣中、重度關(guān)閉不全，主動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全，少量心包積液，重度肺動(dòng)脈高壓，左心收縮功能減低(射血分?jǐn)?shù)44%)。冠狀動(dòng)脈造影術(shù)示：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。入院診斷為心臟瓣膜病、慢性心力衰竭。經(jīng)積極對(duì)癥治療后心力衰竭好轉(zhuǎn)，復(fù)查心臟彩超示：先天性心臟病、右旋心、二尖瓣后葉脫垂合并中量反流、Ⅱ孔型房間隔缺損(卵圓孔型)、心房水平左向右少量分流、三尖瓣少量反流、中度肺動(dòng)脈高壓。腹部超聲示：右腎局部囊性占位病變，大小約112 mm×85 mm，肝右葉鈣化斑。雙腎CT示：右腎巨大囊腫，大小約10.2 cm×8.3 cm，右腎旋轉(zhuǎn)不良。靜脈腎盂造影示：右腎囊腫。考慮右腎巨大囊腫壓迫正常腎組織，導(dǎo)致腎功能不全，建議患者轉(zhuǎn)泌尿外科行手術(shù)治療。患者于1個(gè)月前行右腎囊腫穿刺引流術(shù)，術(shù)后3 d查血肌酐114 μmol/l，未訴腰背疼痛。患者拒絕接受心臟手術(shù)糾正心臟畸形。近1個(gè)月體質(zhì)量下降約10 kg，伴有口干、多飲、多尿、乏力，遂入我院內(nèi)分泌科就診。患者足月順產(chǎn)，出生時(shí)有窒息史，生長(zhǎng)發(fā)育正常，智力正常，育有一子。兒子身體健康，智力正常。父母非近親結(jié)婚，父親身體健康，母親患有糖尿病，平素通過飲食控制血糖，無定期監(jiān)測(cè)?；颊哂幸坏艿?，身體健康，家族成員均無雙上肢畸形及先天性心臟病病史。祖父母情況不詳。

二、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

此次入院無意識(shí)障礙，體型消瘦，口唇無發(fā)紺，舌體干燥，二尖瓣聽診區(qū)可聞及收縮期吹風(fēng)樣3/6級(jí)雜音。雙上肢短縮，雙側(cè)前壁肌肉萎縮，雙手大魚際消失，拇指與其他四指在同一水平，拇指不能外展，對(duì)掌功能消失，右手有片狀色素脫失。靜脈隨機(jī)血糖49.8 mmol/L，有效血漿滲透壓330 mOsm/L，血酮體0.2 mmol/L，GHbA1c10.9%。胰島素自身抗體：抗谷氨酸脫羧酶抗體(GAD-Ab)、抗胰島細(xì)胞抗體(ICA)均陰性。雙手X線正位片：雙腕關(guān)節(jié)發(fā)育異常，右側(cè)顯著，左腕頭狀骨囊變。診斷：糖尿病、高血糖高滲狀態(tài)、心-手綜合征(圖1)。

圖1　本例心-手綜合征患者各項(xiàng)檢查匯總圖

A：雙手X線正位片；B、C：雙手外觀；D：雙腎CT示右腎巨大囊腫(箭頭所指)；E：心臟彩超示二尖瓣后葉脫垂(箭頭所指為二尖瓣)；F：心臟彩超示房間隔缺損，左向右分流

三、治　療

予胰島素持續(xù)靜脈泵入降糖治療后，采用胰島素皮下注射強(qiáng)化降糖，但血糖控制差，每日應(yīng)用胰島素量最高達(dá)150 U以上，血糖仍難以達(dá)標(biāo)。明確胰島自身抗體均陰性后，予口服二甲雙胍、格列美脲增強(qiáng)胰島素敏感性，最終血糖達(dá)標(biāo)，胰島素用量每日16 U。行OGTT+C肽釋放試驗(yàn)檢查結(jié)果見表1。血糖控制平穩(wěn)，病情好轉(zhuǎn)，于2015年7月24日出院，院外繼續(xù)應(yīng)用胰島素控制血糖?；颊哂?015年10月24日接受二尖瓣機(jī)械瓣膜置換術(shù)及三尖瓣成形術(shù)治療，術(shù)后一般情況良好。

表1　OGTT+C肽釋放試驗(yàn)結(jié)果

討論

心-手綜合征是一種以先天性心臟病合并上肢畸形為主要臨床表現(xiàn)的常染色體顯性遺傳病，發(fā)病率約1/100 000。1960年，Holt和0ram首先對(duì)一個(gè)先天性房間隔缺損合并拇指畸形的家族4代共9例患者作了詳細(xì)描述[1]。從胚胎發(fā)育角度上考慮，胎兒上肢芽的發(fā)生及原始心管的主要分化過程均起始于胚胎的第4周，如果在該時(shí)期母體受外界因素的影響，例如感染、藥物等，可影響器官的正常分化，從而使上肢及心臟出現(xiàn)畸形及缺陷[4]。本例患者同時(shí)存在上肢畸形及心臟缺陷，臨床表現(xiàn)支持心-手綜合征的診斷。通過對(duì)心-手綜合征家族的研究，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)部分患者的致病基因?yàn)槎ㄎ挥?2q24·1 的TBX5基因，該基因的突變類型與上肢畸形的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3]。但并非所有本病患者均由TBX5基因異常所致[5]。筆者已留取本例患者血標(biāo)本，有待進(jìn)一步行基因檢測(cè)以明確致病病因。

心-手綜合征患者的上肢畸形發(fā)生率接近100%，但有極少部分患者可僅表現(xiàn)為上肢功能異常。上肢畸形可以有不同的表現(xiàn)形式，以拇指畸形最多見，其它依次為腕骨、橈骨(可表現(xiàn)為橈骨與尺骨連接異常)，肱骨、肩胛骨(包括窄肩、短鎖骨、肱骨頭發(fā)育不全、肩胛帶肌肉發(fā)育異常)畸形較少見[6]?；味酁殡p側(cè)，呈不對(duì)稱性。由于患者橈骨、腕骨發(fā)育不良或缺如，使第一掌骨的基底部更接近于腕骨中線，從而使其與其它掌骨并列，另外，魚際消失，拇指與其他四指處于同一水平，對(duì)掌功能喪失。拇指畸形常表現(xiàn)為并指、半脫位、三節(jié)指骨、短小或缺如等。上肢畸形也可表現(xiàn)為橈骨或尺橈骨缺如等[2]。本例的上肢畸形表現(xiàn)為腕關(guān)節(jié)發(fā)育異常、兩側(cè)畸形不對(duì)稱、魚際消失、拇指對(duì)掌功能喪失。

心-手綜合征的心臟畸形以房間隔缺損最常見，以Ⅱ孔型多見。其它依次為室間隔缺損、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、大血管轉(zhuǎn)位、肺動(dòng)脈狹窄、主動(dòng)脈瓣狹窄等，也有部分患者僅表現(xiàn)為心臟傳導(dǎo)異常，因此上肢畸形同時(shí)存在心臟傳導(dǎo)異常者，也有可能為心-手綜合征。有研究證實(shí)，心-手綜合征患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的風(fēng)險(xiǎn)較健康人高[7]。本例患者的冠狀動(dòng)脈造影術(shù)結(jié)果顯示有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化改變，因此要隨訪患者冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)展。

通過對(duì)本例的診治，我們應(yīng)明確，在臨床工作中，對(duì)于上肢畸形的患者，要排除合并心血管發(fā)育異常的可能，并仔細(xì)詢問家族史，以助于及早診斷心-手綜合征。同樣，患者以心臟癥狀為首發(fā)癥狀時(shí)，則要注意檢查其雙上肢發(fā)育情況。依據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，心-手綜合征分為完全型及不完全型，不完全型僅表現(xiàn)為上肢畸形，完全型則為心臟畸形與上肢畸形同時(shí)存在[2]。父母存在上肢畸形的心-手綜合征患者，其后代有可能表現(xiàn)為完全型心-手綜合征。本例患者同時(shí)存在心臟畸形及雙側(cè)上肢畸形，考慮為完全型心-手綜合征，另外其無本病的家族史，考慮為散發(fā)病例。

心-手綜合征除心與手畸形外，亦可出現(xiàn)顱面部、氣管、肺、胸廓、脊柱、下肢等畸形，還可出現(xiàn)泌尿系統(tǒng)及消化系統(tǒng)畸形[8]。心-手綜合征個(gè)案報(bào)道多為兒童，成人患者報(bào)道較少，考慮與其先天性心臟病及上肢畸形程度較輕、臨床表現(xiàn)無特異性有關(guān)。筆者見國(guó)內(nèi)外尚無成人心-手綜合征合并腎巨大囊腫的報(bào)道。本例腎巨大囊腫考慮與心-手綜合征引起的先天性腎臟發(fā)育異常有關(guān)。

本例患者還出現(xiàn)高血糖，由于心-手綜合征有可能是基因突變引起的先天性發(fā)育異常，故需警惕與基因突變相關(guān)的特殊類型糖尿病的可能。成人起病的青少年糖尿病5型(MODY5)同時(shí)存在腎囊腫，本例有糖尿病家族史，是否為MODY5尚不能完全排除，有待進(jìn)一步行基因檢測(cè)明確。

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(本文編輯：洪悅民)

Holt-Oram syndrome complicated with renal cyst and hyperglycemic hyperosmolar status: one case report

ZhangKun.

DepartmentofEndocrinology,theFirstHospitalofShijiazhuang,Shijiazhuang050000,China

【Abstract】Holt-Oram syndrome is a rare autosomal dominant disorder mainly characterized by congenital cardiac defects complicated with upper arm skeletal abnormalities. The disease gene has been shown to be TBX5 in certain cases. Due to genetic heterogeneity, clinical manifestations of this syndrome significantly vary. Here we reported one 46-year-old male case of Holt-Oram syndrome. He presented with upper arm skeletal abnormalities complicated with atrial septal defects and giant renal cyst. Over disease progression, the patient tended to have hyperglycemic hyperosmolar status. The possibility of maturity-onset diabetes of the young 5 (MODY5) was considered. He underwent puncture drainage of the renal cyst, orally administered with metformin and glimepiride to increase insulin sensitivity, subcutaneous administration of insulin was delivered to control blood glucose, mechanical mitral valve replacement and tricuspid annuloplasty. The patient became stable and the severity of disease was properly controlled.

【Key words】Heart-hand syndrome; Holt-Oram syndrome; Renal cyst; Diabetes

(收稿日期：2015-08-25)

基金項(xiàng)目：2013年石家莊市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計(jì)劃(131462423)

DOI:10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.014

·綜合病例分析·