唐純麗　陳小波　謝佳星　羅為展　周承志

510120 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心

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小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌的有效性和安全性研究

唐純麗陳小波謝佳星羅為展周承志

510120 廣州，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 廣州呼吸疾病研究所 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心

【摘要】目的對(duì)比小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變陰性肺腺癌的有效性和安全性。方法收集經(jīng)一線化學(xué)治療無(wú)效、接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療的90例Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者，其中觀察組60例患者應(yīng)用小劑量(5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療，對(duì)照組30例患者應(yīng)用常規(guī)劑量(7.5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療。對(duì)比2組患者的療效、中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間、癥狀改善及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果觀察組、對(duì)照組的客觀有效率分別為28%、27%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組患者的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間、總生存時(shí)間、癥狀改善情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療過(guò)程中，觀察組新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動(dòng)脈栓塞發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽的化學(xué)治療方案，可達(dá)到常規(guī)劑量相同療效，且能夠減輕患者不良反應(yīng)。

【關(guān)鍵詞】小劑量；常規(guī)劑量；貝伐珠單抗；培美曲賽；肺腺癌

Lung adenocarcinoma

肺癌為當(dāng)今全球高發(fā)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率均較高，且逐年上升[1]。肺腺癌屬于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，其起源多數(shù)為支氣管等黏膜上皮[2]。目前，肺腺癌的治療主要包含手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射治療以及靶向治療等方式，雖然手術(shù)方式療效最佳，但由于較多患者確診時(shí)已達(dá)晚期，喪失手術(shù)時(shí)機(jī)，僅能采用化學(xué)治療。當(dāng)以傳統(tǒng)鉑類(lèi)藥物作基礎(chǔ)的雙藥式一線化學(xué)治療逐漸進(jìn)入平臺(tái)，患者發(fā)生表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變?yōu)殛幮詴r(shí)，通常選擇將分子靶向藥物與化學(xué)治療相聯(lián)合的二線治療。貝伐珠單抗是一種重組抗人血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)單克隆抗體，是首種證實(shí)與化學(xué)治療聯(lián)合可提高晚期NSCLC患者生存率的靶向治療藥物。目前貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療成為非鱗癌型NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。國(guó)外腫瘤治療指南推薦將化學(xué)治療聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期NSCLC的一線治療方案[3-4]。貝伐珠單抗常見(jiàn)的不良反應(yīng)有高血壓病、蛋白尿、呼吸困難、肺出血等[5]。常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽的二線方案對(duì)患者造成不良反應(yīng)較大。本研究觀察小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療Ⅳ期肺腺癌的療效和不良反應(yīng)，探討小劑量貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2011年1月至2013年12月在我院接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽治療的90例經(jīng)一線化學(xué)治療方案治療無(wú)效的EGFR突變陰性Ⅳ期肺腺癌患者。男64例，女26例。年齡20～89歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合WHO關(guān)于EGFR突變陰性肺腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②曾接受鉑類(lèi)藥物化學(xué)治療與吉非替尼等藥物治療后病情進(jìn)展或耐藥者；③經(jīng)CT、MRI或病理學(xué)證實(shí)Ⅳ期肺腺癌者；④年齡20歲以上者；⑤同意接受二線化學(xué)治療方案治療者[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①拒絕進(jìn)一步治療者；②有嚴(yán)重的心、肺基礎(chǔ)性疾病不能耐受化學(xué)治療者；③貝伐珠單抗或培美曲賽過(guò)敏者[7]。將使用小劑量(5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療的60例患者納入觀察組，男43例、女17例，年齡20～85歲、中位年齡63歲；使用常規(guī)劑量(7.5 mg/kg)貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療的30例患者納入對(duì)照組，男21例、女9例，年齡25～89歲、中位年齡62歲。2組患者的性別構(gòu)成、年齡比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并征得患者或其監(jiān)護(hù)人知情同意。

二、研究方法

2組均聯(lián)合使用貝伐珠單抗(羅氏制藥)與培美曲賽(齊魯制藥)治療。其中觀察組使用的貝伐珠單抗劑量為5 mg/kg，培美曲賽400 mg/m2，于第1日給藥，每3～4周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期；對(duì)照組使用的貝伐珠單抗劑量為7.5 mg/kg，培美曲賽400 mg/m2，于第1日給藥，每3～4周為1個(gè)周期，共治療6個(gè)周期。

三、 觀察指標(biāo)

隨訪15個(gè)月，評(píng)價(jià)2組的療效，記錄2組患者的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間(PFS)與總生存時(shí)間(OS)，觀察2組患者臨床癥狀改善(治療后癥狀消失)及不良反應(yīng)(治療后出現(xiàn)原有癥狀加重或新出現(xiàn)與用藥相關(guān)的不良反應(yīng))情況。

四、療效評(píng)價(jià)

根據(jù)WHO關(guān)于實(shí)體瘤的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展，將完全緩解與部分緩解的比例之和記為客觀有效率[8]。PFS與OS均從治療開(kāi)始時(shí)計(jì)算。不良反應(yīng)的判定依據(jù)CTC 3.0版的毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

一、觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的療效比較

隨訪15個(gè)月，觀察組的客觀有效率為28%，對(duì)照組為27%，2組客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.028，P=0.868)。2組療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1　觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的療效比較　例(%)

二、觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的預(yù)后比較

2組患者的PFS及OS比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表2。

表2　觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR

三、觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者臨床癥狀改善情況比較

治療后，觀察組患者的咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難改善情況與對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表3。

表3　治療后觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR

注：aFisher確切概率法

四、觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中，觀察組新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動(dòng)脈栓塞等比例低于對(duì)照組(P均<0.05)，見(jiàn)表4。

表4　治療后觀察組與對(duì)照組Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較　例(%)

注：aFisher確切概率法

討論

肺癌的發(fā)病率居惡性腫瘤的首位，其中NSCLC約占肺癌的80%以上，對(duì)無(wú)法手術(shù)的晚期NSCLC以鉑類(lèi)聯(lián)合第3代新藥為基礎(chǔ)的化學(xué)治療療效已達(dá)平臺(tái)期，需尋找新的藥物和方法提高療效。分子靶向藥物的出現(xiàn)，使肺癌的治療取得重大進(jìn)展，化學(xué)治療聯(lián)合靶向藥物治療成為目前研究的趨勢(shì)。新血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和進(jìn)展的先決條件，惡性腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移都需要大量新生血管的形成。VEGF是重要的促血管生成因子。貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF的單克隆抗體，通過(guò)抑制VEGF與其受體結(jié)合，使腫瘤新生血管退化、存活血管正常化及抑制血管再生，從而持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但目前常規(guī)劑量貝伐珠單抗治療不良反應(yīng)仍較多，其中蛋白尿等不良反應(yīng)與劑量相關(guān)。多項(xiàng)研究表明，通過(guò)應(yīng)用相當(dāng)于常規(guī)化學(xué)治療劑量1/10~1/5的小劑量化學(xué)治療方案進(jìn)行治療，降低藥物對(duì)正常細(xì)胞傷害程度，進(jìn)而減輕骨髓抑制以及腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，提高患者對(duì)化學(xué)治療的耐受性，便于長(zhǎng)期給藥[9]。因此，制定出合理劑量的化學(xué)治療方案，對(duì)于治療Ⅳ期EGFR突變陰性肺腺癌患者，并提高其臨床療效和安全性非常重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量與常規(guī)劑量貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲賽方案治療Ⅳ期肺腺癌，患者客觀有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩者療效相當(dāng)。多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗的常見(jiàn)并發(fā)癥為高血壓病、出血、血栓栓塞、蛋白尿等[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，小劑量貝伐珠單抗在不影響療效的前提下，新增呼吸困難、疲乏、血紅蛋白下降、出血及動(dòng)脈栓塞不良反應(yīng)較常規(guī)劑量減少，安全性更高。分析其原因可能為：①貝伐珠單抗屬于單克隆抗體，其能夠?qū)EGF產(chǎn)生抑制。該藥通過(guò)對(duì)VEGF自身生物效應(yīng)進(jìn)行阻斷，進(jìn)而使腫瘤血管再生受到抑制，達(dá)到減緩腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移的效果。多項(xiàng)報(bào)道顯示，將貝伐珠單抗和細(xì)胞毒性類(lèi)藥物相聯(lián)合，能夠明顯提升二線化學(xué)治療療效，同時(shí)可以降低患者不良反應(yīng)[11]。②培美曲賽為一種新型具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的細(xì)胞毒性藥品，其屬于多靶點(diǎn)式葉酸拮抗劑，對(duì)參與葉酸代謝的關(guān)鍵酶能產(chǎn)生抑制作用。其抗癌機(jī)制為通過(guò)對(duì)腫瘤細(xì)胞葉酸依賴(lài)類(lèi)代謝進(jìn)程進(jìn)行破壞，進(jìn)而對(duì)腫瘤細(xì)胞復(fù)制產(chǎn)生抑制，達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。③常規(guī)劑量模式下，患者需于2次化學(xué)治療之間休息數(shù)周，待已受損的造血系統(tǒng)基本恢復(fù)至正常后再開(kāi)始下一次治療。但與此同時(shí)，腫瘤細(xì)胞及腫瘤血管同樣會(huì)于間隔期間進(jìn)行恢復(fù)，整體治療效果受到影響。伴隨人們對(duì)于腫瘤血管再生相關(guān)研究深入，靶向藥物對(duì)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞施以持續(xù)性作用，進(jìn)而對(duì)腫瘤再生血管產(chǎn)生抑制作用，既能防止其于間隔期間恢復(fù)，又能達(dá)到持續(xù)長(zhǎng)久抑制腫瘤效果。此外，小劑量化學(xué)治療對(duì)于耐藥腫瘤同樣有效。當(dāng)腫瘤發(fā)生突變對(duì)化學(xué)治療藥物產(chǎn)生耐藥性后，及時(shí)增加化學(xué)治療藥物劑量，也無(wú)法對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生顯著殺傷效果[12]。腫瘤自身內(nèi)皮細(xì)胞非常穩(wěn)定，通常不會(huì)發(fā)生突變，但對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥的藥物對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞卻可能不是。所以如果靶向藥物對(duì)腫瘤血管內(nèi)皮具有長(zhǎng)期抑制作用，同樣可以達(dá)到持續(xù)性控制腫瘤的效果。本研究顯示，2組患者的PFS及OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與劉靜等[13]報(bào)道一致。小劑量方案雖然無(wú)生存時(shí)間方面優(yōu)勢(shì)，但有研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)東方人種肺腺癌療效較佳，具有較高獲益性[14-15]。

綜上所述，小劑量貝伐珠單抗與培美曲賽聯(lián)合治療對(duì)Ⅳ期肺腺癌患者具有較好的療效，較常規(guī)劑量相比可減輕部分不良反應(yīng)，安全性較好，值得臨床進(jìn)一步研究。

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(本文編輯：林燕薇)

Efficacy and safety of low dose of bevacizumab in combination with pemetrexed in the treatment of EGFR-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma

TangChunli,ChenXiaobo，XieJiaxing,LuoWeizhan，ZhouChengzhi.

TheFirstAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，GuangzhouInstituteofRespiratoryDisease，StateKeyLaboratoryofRespiratoryDisease，NationalClincalReseachCenterforRespiratoryDisease,Guangzhou510120,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate and compare the efficacy and safety between small- and conventional-dose of bevacizumab combined with pemetrexed in the treatment of epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma. MethodsNinety patients diagnosed with EGFR-mutant negative stage Ⅳ lung adenocarcinoma who didn’t respond to the first-line therapy and then received the combined use of bevacizumab and pemetrexed were assigned into the small- (5 mg/kg; n=60) and conventional-dose (7.5 mg/kg; n=30) groups. Clinical efficacy, median progression-free time, overall survival, alleviation of clinical symptoms and adverse events were statistically compared between two groups. ResultsObjective efficacious rate did not significantly differ between the small- (28%) and conventional-dose (27%) groups (P>0.05). Median progression-free time, overall survival and alleviation of clinical symptoms did not significantly differ between two groups (all P>0.05). In the small-dose group, the incidence of dyspnea, fatigue, hemoglobin decline, hemorrhage and arterial embolization was considerably lower compared with that in the conventional-dose group (all P<0.05). ConclusionLow dose of bevacizumab in combination with pemetrexed can achieve the same clinical efficacy to the conventional-dose regimen and reduce adverse reaction.

【Key words】Low dose; Conventional dose; Bevacizumab; Pemetrexed;

(收稿日期：2015-10-22)

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.02.010

·臨床研究論著·