商書(shū)霞，宋光耀，張俊霞，劉海深，郭妍,郭洪濤

(1冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院，河北邯鄲 056200；2河北省人民醫(yī)院)

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血尿酸水平與2型糖尿病患者微血管病變發(fā)生的關(guān)系

商書(shū)霞1，宋光耀2，張俊霞1，劉海深1，郭妍1,郭洪濤1

(1冀中能源峰峰集團(tuán)有限公司總醫(yī)院，河北邯鄲 056200；2河北省人民醫(yī)院)

摘要：目的探討血尿酸水平與2型糖尿病(T2DM)患者微血管病變發(fā)生的關(guān)系。方法 選取431例T2DM患者，血尿酸中位水平323 μmol/L，根據(jù)血尿酸四分位數(shù)將受試者分為四組，Q1組108例，血尿酸≤252 μmol/L；Q2組108例，血尿酸253~323 μmol/L；Q3組107例，血尿酸324~430 μmol/L；Q4組108例，血尿酸≥431 μmol/L。比較四組糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)發(fā)病率，血尿酸與微血管病變發(fā)生的關(guān)系采用Logistic回歸分析。結(jié)果Q1、Q2、Q3、Q4組DN的發(fā)病率分別為14.8%、14.8%、21.6%、36.1%；DR的發(fā)病率分別為18.5%、27.8%、38.4%、45.4%。與Q1組相比，Q3組、Q4組DN、DR發(fā)病率均顯著升高(P均<0.05)。在調(diào)整病程、BMI、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、血肌酐、血尿素氮、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、載脂蛋白A1、載脂蛋白B后，Q3、Q4組DN發(fā)病率的OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，DR發(fā)病率的OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P均<0.05。結(jié)論 隨著血尿酸水平升高，T2DM患者微血管病變的發(fā)生率增加；血尿酸水平與T2DM患者微血管病變的發(fā)生有關(guān)。

關(guān)鍵詞：2型糖尿??；血尿酸；微血管病變

尿酸為體內(nèi)嘌呤分解代謝終產(chǎn)物，主要由黃嘌呤和次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶催化下生成[1]。飲食習(xí)慣、生活方式的改變均可引起嘌呤合成量、食入量和尿酸排出量間平衡紊亂，引起血尿酸升高，導(dǎo)致代謝障礙性疾病的發(fā)生。糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素共同作用所致的代謝性疾病，長(zhǎng)期高血糖會(huì)導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)和心血管等多臟器的損害、功能不全或衰竭。Lee等[2]對(duì)749例2型糖尿病(T2DM)患者進(jìn)行為期3年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)、糖尿病腎病(DN)發(fā)病率及嚴(yán)重程度均隨著血尿酸濃度升高而增加。2013年9月~2014年7月，我們檢測(cè)了431例T2DM患者血尿酸水平，探討血尿酸水平與T2DM患者微血管病變發(fā)生的關(guān)系。

1資料與方法

1.1臨床資料T2DM患者431例，男238例、女193例，年齡41～83(63.48±11.26)歲；病程1～25(10.52±7.67)年。均符合WHO(1999年)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。微血管病變中DN 104例(24%)，均符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)：有糖尿病病史，已合并DR，有腎功能損害的客觀證據(jù)，尿微量白蛋白排泄率≥30 mg/24 h為微量蛋白尿期，≥300 mg/24 h為顯性蛋白尿期，和(或)腎小球排泄率<80%，和(或)血肌酐≥133 μmol/L，排除其他疾病引起的腎功能受損。DR 140例(32%)，均符合DR診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要依據(jù)眼底檢查，部分患者同時(shí)行眼底血管熒光造影檢查。研究對(duì)象均排除1型糖尿病、糖尿病急性并發(fā)癥、感染性疾病、嚴(yán)重肝腎疾病。

1.2研究方法收集研究對(duì)象的一般資料，包括身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、年齡、病程、血壓、降血糖藥物及他汀類(lèi)藥物應(yīng)用情況。被測(cè)患者均禁食8~10 h，次日清晨空腹采集肘靜脈血，分別測(cè)定空腹血糖(FPG)、餐后2小時(shí)血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、血尿酸(SUA)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)、載脂蛋白A1(ApoA1)、載脂蛋白B(ApoB)。主要儀器分別為Hitachi7600型全自動(dòng)生化分析儀(日本日立公司)、CENTRA CL3-R低溫離心機(jī)(Thermo公司)、全自動(dòng)酶標(biāo)儀(芬蘭雷勃公司)。所有研究對(duì)象血尿酸中位水平為323 μmol/L，根據(jù)血尿酸四分位數(shù)將受試者分為四組，Q1組108例，血尿酸≤252 μmol/L；Q2組108例，血尿酸253~323 μmol/L；Q3組107例，血尿酸324~430 μmol/L；Q4組108例，血尿酸≥431 μmol/L。四組降血糖藥物及他汀類(lèi)藥物應(yīng)用情況比較有可比性。

2結(jié)果

2.1四組一般資料及生化指標(biāo)比較見(jiàn)表1。

2.2四組DN、DR的發(fā)病率比較Q1、Q2、Q3、Q4組DN的發(fā)病率分別為14.8%、14.8%、21.6%、36.1%；DR的發(fā)病率分別為18.5%、27.8%、38.4%、45.4%。Q1組與Q2組間DN發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)；與Q1組相比，Q3組、Q4組DN發(fā)病率顯著升高(P均<0.05)；Q1組與Q2組間DR發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.107)；與Q1組相比，Q3組、Q4組DR發(fā)病率顯著升高(P均<0.01)。

2.3血尿酸與微血管病變發(fā)生的關(guān)系與Q1組相比，Q3、Q4組DN發(fā)生率明顯升高，OR和95%CI分別為2.04(1.03~4.04)、3.35(2.05~7.01)，P<0.05；在調(diào)整病程、BMI、血壓后，與Q1組相比，Q4組OR和95%CI為3.00(1.49~6.05)，P<0.01；進(jìn)一步調(diào)整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，P<0.05。與Q1組相比，Q3、Q4組DR發(fā)生率明顯升高，OR和95%CI分別為2.73(1.47~5.09)、3.65(1.97~6.77)，P<0.01；在調(diào)整病程、BMI、血壓后，與Q1組相比，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.52(1.33~4.79)、3.45(1.77~6.71)，P均<0.01；進(jìn)一步調(diào)整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P<0.01。

表1　四組間一般資料及生化指標(biāo)比較

組別nLDL-C(mmol/L)HDL-C(mmol/L)sCr(μmol/L)BUN(mmol/L)γ-GT(IU/L)ApoA1(g/L)ApoB(g/L)Q1組1081.60±0.811.17±0.4083.79±30.175.09±1.8530.39±24.311.12±0.340.94±0.22Q2組1081.73±0.93#1.19±0.3987.48±28.905.89±1.7632.88±28.781.01±0.20#0.98±0.24Q3組1071.88±1.05#1.14±0.3591.13±29.226.18±2.2138.23±37.700.95±0.18#1.03±0.20#Q41082.11±2.03#1.05±0.33#96.20±52.79#6.79±3.25#40.76±39.97#0.93±0.17#1.02±0.20#

注：與Q1組比較，*P<0.05。 3討論

尿酸為體內(nèi)嘌呤分解代謝終產(chǎn)物，血尿酸生成增多，和(或)尿酸排出減少，可引起高尿酸血癥，高尿酸血癥常伴發(fā)T2DM、肥胖、高脂血癥等代謝障礙性疾病的發(fā)生發(fā)展。Krishnan等[3]對(duì)1 923例患有痛風(fēng)的男性退伍軍人進(jìn)行了80個(gè)月隨訪，發(fā)現(xiàn)當(dāng)血尿酸≤416.5 μmol/L時(shí)，糖尿病患病率為9%，416.5 μmol/L<血尿酸≤535.5 μmol/L為23%，>535.5 μmol/L為27%。血尿酸升高可促進(jìn)精氨酸酶的活性，致內(nèi)皮型一氧化氮合酶底物不足，導(dǎo)致一氧化氮(NO)合成減少，增加活性氧簇(ROS)的產(chǎn)生[4]。另外，尿酸與多種炎癥因子存在顯著相關(guān)性，如中性粒細(xì)胞、C-反應(yīng)蛋白、IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α。而ROS、氧化應(yīng)激及多種炎性因子在糖尿病血管病變中起著重要作用。

當(dāng)前，無(wú)論發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，DN均是慢性腎功能不全終末期腎病形成的主要原因[5]，亦是糖尿病患者致死的重要原因。在對(duì)高尿酸血癥大鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，通過(guò)降低尿酸水平可逆轉(zhuǎn)血清NO水平下降；同時(shí)可溶性尿酸還可抑制體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞NO產(chǎn)生，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，血管舒張功能減弱，引起血管病變，進(jìn)一步加重腎臟功能的損傷。Lee等[2]對(duì)749例T2DM患者進(jìn)行為期3年的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者DR及DN發(fā)病率及嚴(yán)重程度均隨血尿酸濃度升高而增加。Chuengsamarn 等[6]研究結(jié)果顯示，DN、DR患病率與高血尿酸水平密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，隨著血尿酸水平升高，DN發(fā)病率明顯增加；在調(diào)整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，Q3、Q4組OR和95%CI分別為2.45(1.04~5.79)、2.70(1.12~6.53)，P均<0.05；在DR中，與Q1組相比，Q3、Q4組發(fā)生率明顯升高；在調(diào)整FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、CR、BUN、γ-GT、ApoA1和ApoB后，OR和95%CI分別為2.81(1.33~5.94)、3.73(1.59~8.72)，P均<0.01，與國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。

DN發(fā)病機(jī)制可能與蛋白激酶C(PKC)調(diào)節(jié)和血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)有關(guān)。 PKC調(diào)節(jié)：血糖升高可增加二脂酰甘油(DAG)增殖生成，通過(guò)DAG-PKC 通路可激活PKC，產(chǎn)生更多的ROS，刺激細(xì)胞凋亡，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[7]，同時(shí)增加血管通透性，造成微循環(huán)障礙。 VSMC增殖：尿酸可誘導(dǎo)有活性的促分裂原活化蛋白激酶激活，進(jìn)而導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子-κB和活化蛋白-1活化，環(huán)氧合酶-2 (COX-2)的表達(dá)上調(diào)。COX-2產(chǎn)物血栓素A2的增多可介導(dǎo)血小板生長(zhǎng)因子和單核細(xì)胞趨化蛋白-1的激活，進(jìn)而誘導(dǎo)VSMC增殖和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)，引起管壁增厚、管腔狹窄[8]。DR發(fā)病可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)和色素上皮衍生因子相關(guān)[9]。Haurigot 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF能明顯上調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)表達(dá)，而CTGF可促使新生血管形成，并參與增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生發(fā)展。Smith等[11]研究顯示，隨著PEDF水平的下降，其保護(hù)血管作用減弱，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管發(fā)生。

Poudel 等[12]對(duì)2 585例高血壓患者進(jìn)行為期6年的前瞻性研究，結(jié)果顯示6年中共有709例患者(27.4%) 死亡，所有死亡的高血壓患者中，合并高尿酸血癥者明顯增加，提示當(dāng)血尿酸水平升高時(shí)，高血壓病死率增加。Rafieian-Kopaei 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血壓與血尿酸水平存在顯著相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，與Q1組相比，Q4組血壓明顯升高，提示收SBP和DBP均隨尿酸水平的上升而升高，與國(guó)外研究結(jié)果一致。血尿酸升高導(dǎo)致高血壓機(jī)制可能與腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。最近有研究[14]顯示，血尿酸水平與BMI和血清甘油三酯呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸自低到高四組中，TC、TG、LDL-C 水平及 BMI 明顯升高，而HDL-C明顯降低(P<0.01)，血尿酸升高可促進(jìn)LDL-C氧化和脂質(zhì)的過(guò)氧化引起脂代謝異常。本研究結(jié)果還顯示，與Q1組相比，Q3、Q4組HbA1c水平明顯升高，其發(fā)病機(jī)制可能與血液中HbA1c和糖基化終末產(chǎn)物升高導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。

綜上可見(jiàn)，隨著血尿酸水平升高，糖尿病微血管病變發(fā)生率逐漸上升，所以，臨床應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的宣傳教育，包括健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體質(zhì)量等一系列措施，嚴(yán)重者同時(shí)應(yīng)用降低血尿酸藥物。

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(收稿日期：2015-05-11)

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)01-0069-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.01.026

通信作者：宋光耀