.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 .福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省眼科研究所 .解放軍第80醫(yī)院安 娜　鄭衛(wèi)東　楊麗君

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PPAR-γ防治糖尿病視網(wǎng)膜病變的作用機(jī)制*

1.福建醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院 2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，福建省眼科研究所 3.解放軍第180醫(yī)院
安 娜1鄭衛(wèi)東2楊麗君3

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy， DR）是糖尿病引起的微血管并發(fā)癥之一，是致盲的主要原因之一。高糖引起DR的機(jī)制包括糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）的生成、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等。目前DR的發(fā)病機(jī)制尚未明確，治療DR仍然面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。最近研究顯示，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ（PPAR-γ）及其激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）具有增強(qiáng)胰島素敏感性、拮抗 AGEs生成、抗氧化、抗炎以及抗血管生成等作用，可能成為治療由高糖引起視網(wǎng)膜損害的一種新方法。該文就PPAR-γ防治DR的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

糖尿病視網(wǎng)膜病變 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ 噻唑烷二酮類(lèi)藥物

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病引起的嚴(yán)重微血管并發(fā)癥之一。它嚴(yán)重?fù)p害患者的視力，影響患者的生活質(zhì)量。調(diào)查顯示，DR的發(fā)病率隨糖尿病病程的延長(zhǎng)而逐漸升高。病人患糖尿病20年后，幾乎所有1型糖尿病發(fā)生DR，2型糖尿?。═2DM）發(fā)生DR的概率超過(guò)60%［1］。最近流行病學(xué)調(diào)查顯示，到 2030年，全球患DR的人數(shù)將從2010年的1.266億增長(zhǎng)到1.910億，而威脅視力的DR則會(huì)從3.73千萬(wàn)增長(zhǎng)到5.63千萬(wàn)［2］。雖然目前DR的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚［3］，但是，最近研究人員對(duì) DR患者和適量的動(dòng)物模型研究顯示，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ （peroxisome proliferator-activated receptor-γ， PPAR-γ）及其基因 PPARG可能成為治療或者改善由高糖引起視網(wǎng)膜損害的一種新方法。

1　PPAR-γ概述

PPAR-γ是一種配體激活型轉(zhuǎn)錄因子，是核受體超家族成員。當(dāng)其與配體結(jié)合后被激活，發(fā)生構(gòu)象改變并與視黃醇 x受體（Retinoid X receptor，RXR）結(jié)合成異二聚體，同時(shí)釋放抑制蛋白并結(jié)合輔激活蛋白，形成一個(gè)包含多個(gè)亞單位的協(xié)同激活物，再與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域的過(guò)氧化物酶體增殖物反應(yīng)元件（Peroxisome proliferators response element，PPRE）結(jié)合，從而發(fā)揮對(duì)靶基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用［4］。目前發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、脂肪生成、糖類(lèi)代謝、血管生成和炎癥反應(yīng)的重要因子，主要分布于脂肪組織以及免疫細(xì)胞。在哺乳動(dòng)物眼部，PPAR-γ主要分布于視網(wǎng)膜色素上皮、光感受器外節(jié)以及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管［5］。Reiter CE［6］等發(fā)現(xiàn)正常視網(wǎng)膜表達(dá)高活性的胰島素受體/AKT信號(hào)通路，而且其表達(dá)胰島素受體蛋白的量相當(dāng)于肝臟和大腦。研究顯示，糖尿病模型或者視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞處于高糖環(huán)境下，視網(wǎng)膜表達(dá)PPAR-γ因子被抑制［7］，而PPAR-γ激動(dòng)劑噻唑烷二酮類(lèi)藥物（TZDs）羅格列酮可以延緩DR的發(fā)生和發(fā)展［8］。

2　PPAR-γ基因研究

PPAR-γ基因位于染色體3p25，全長(zhǎng)1609bp，包含1～6個(gè)外顯子［9］。迄今發(fā)現(xiàn)PPAR-γRNA有4個(gè)亞型，4種PPAR-γ mRNA異構(gòu)體在不同組織中表達(dá)不完全相同［10］。生物學(xué)、基因?qū)W以及功能學(xué)研究表明，PPAR-γ基因與DR的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系［11-16］。目前有很多研究顯示，在 PPAR-γ編碼區(qū)的核苷酸變異可能增加T2DM患者并發(fā)DR的敏感性。目前關(guān)于PPAR-γ基因與DR關(guān)系的研究主要集中于PPAR-γ2，包括其核苷酸多態(tài)性以及變異性。Ma［15］等經(jīng)meta分析認(rèn)為，PPAR-γ中的Pro12Ala多態(tài)性與T2DM中的DR以及種族間差異存在重大聯(lián)系，其中，丙氨酸等位基因?qū)?T2DM并發(fā)DR具有保護(hù)性影響。Petrovic［16］等對(duì)160名T2DM患者與101名 T2DM未并發(fā) DR患者進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-γ輔助激活因子-1（PPARGC1）中的AA型基因Gly482Ser多態(tài)性可能是 T2DM并發(fā)視網(wǎng)膜病變的一個(gè)危險(xiǎn)因素，而PPAR-γ中的Pro12Ala多態(tài)性則與DR無(wú)相關(guān)聯(lián)系。盡管對(duì)PPAR-γ基因與DR關(guān)系的研究存在爭(zhēng)議，但是這些研究提示PPAR-γ基因可能是DR治療的新方法。

3　PPAR-γ防治DR的作用機(jī)制

3.1降糖作用

高血糖是DR發(fā)生的主要原因，糖尿病患者體內(nèi)長(zhǎng)期高糖或血糖控制不達(dá)標(biāo)可通過(guò)激活多元醇途徑、蛋白激酶C（PKC）途徑、非酶糖基化反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)等促進(jìn)DR的發(fā)生和發(fā)展。英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）證實(shí)，2型糖尿病患者微血管病變與血糖升高關(guān)系極為密切，嚴(yán)格控制血糖可以預(yù)防、延緩眼部微血管并發(fā)癥的發(fā)生［17］。實(shí)驗(yàn)證明，TZDs 通過(guò)激活 PPAR-γ提高糖尿病患者對(duì)胰島素的敏感性［18］。PPAR-γ激動(dòng)劑促進(jìn)靶組織中糖的轉(zhuǎn)運(yùn)及脂肪分解，并改善胰島B細(xì)胞功能，從而有效地控制血糖，對(duì)DR的防治發(fā)揮直接的作用。

3.2抑制AGEs的生成

人體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂肪酸或核酸的氨基基團(tuán)與還原糖的醛基通過(guò)非酶性糖基化反應(yīng)（Maillard反應(yīng)）形成Amadori產(chǎn)物，后者再經(jīng)過(guò)一系列的脫水、濃縮、裂解、氧化、環(huán)化反應(yīng)，使蛋白質(zhì)發(fā)生分子內(nèi)和分子間的交聯(lián)，最終形成不可逆的晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）。在高血糖、衰老、高血壓、氧化應(yīng)激等狀態(tài)下，AGEs糖基化反應(yīng)加速并造成堆積，而蛋白質(zhì)一旦被 AGEs所修飾，即喪失生理功能。糖尿病早期AGEs沉積在視網(wǎng)膜微血管壁，進(jìn)而破壞血管基底膜正常結(jié)構(gòu)，使毛細(xì)血管通透性增加。AGEs還可與細(xì)胞表面特異性受體（RAGE）結(jié)合，激活核轉(zhuǎn)導(dǎo)因子-kB（NF-kB）和PKC誘導(dǎo)的NADPH氧化酶活性，刺激多種細(xì)胞分泌細(xì)胞炎癥因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，形成一個(gè)級(jí)聯(lián)放大的惡性循環(huán)過(guò)程，從而促進(jìn)DR的發(fā)生。此外，AGEs通過(guò)誘導(dǎo)周細(xì)胞釋放活性氧自由基（ROS），上調(diào)AGEs受體RAGE的mRNA表達(dá)，加重AGEs對(duì)血管壁細(xì)胞的損傷?？傊珹GEs可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜的細(xì)胞凋亡、新生血管的生成、白細(xì)胞黏附，破壞血—視網(wǎng)膜屏障（BRB）［14］。

PPAR-γ在很大程度上可以阻止由 AGEs誘導(dǎo)形成的血管并發(fā)癥。研究發(fā)現(xiàn)，替米沙坦通過(guò)激活PPAR-γ下調(diào) RAGE的表達(dá)，從而減少由AGEs誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［19］。此外，替米沙坦可以下調(diào)RAGE mRNA的水平、抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生以及趨化因子MCP-1的表達(dá)，減少ROS的生成以及C反應(yīng)蛋白（CRP）的表達(dá)，而這些效應(yīng)可被PPAR-γ抑制劑 GW9662所阻止［20］。

3.3抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)活性氧化物質(zhì)（主要是ROS）的產(chǎn)生和抗氧化防御體系之間失衡，從而導(dǎo)致組織損傷的一種狀態(tài)。長(zhǎng)期高血糖刺激，使線粒體呼吸鏈功能異常，釋放大量ROS。ROS經(jīng)線粒體途徑激活caspase家族，ROS的增加可引起線粒體內(nèi)細(xì)胞色素c釋放入胞質(zhì)。細(xì)胞色素c級(jí)聯(lián)引起caspase-3的激活；ROS還可以引起細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，細(xì)胞膜受損傷后可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加；另外，ROS及其氧化應(yīng)激產(chǎn)物可直接攻擊DNA，造成細(xì)胞分化功能障礙，增殖周期延長(zhǎng)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡。在DR早期幾乎所有患者都發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管細(xì)胞的加速凋亡和微血管的異常有著密切的關(guān)系。

PPAR-γ內(nèi)源性配體15-脫氧-Δ12，14-前列腺素-J2調(diào)節(jié)細(xì)胞抵御氧化應(yīng)激。Brownlee［21］認(rèn)為，線粒體產(chǎn)生過(guò)多的ROS是啟動(dòng)糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一，研究表明，PPAR-γ轉(zhuǎn)錄輔助活化因子PGC-1α可誘導(dǎo)經(jīng)典的活性氧清除酶，調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)解偶聯(lián)蛋白UCP2和UCP3的表達(dá)，UCP2和UCP3 是ROS形成的重要因子。Lee［22］等認(rèn)為，PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)調(diào)節(jié)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶 3（GPx3）減少全身氧化應(yīng)激。Yang等人［23］則報(bào)道吡格列酮可通過(guò)激活PKC，增加p66shc磷酸化，降低全身及腎臟的氧化應(yīng)激水平。Mattos［24］等報(bào)道羅格列酮可直接通過(guò)PKC途徑抑制人外周血白細(xì)胞ROS的產(chǎn)生。雖然PPAR-γ激動(dòng)劑抗氧化的具體作用機(jī)制尚不十分明了，但其抗氧化作用已為多數(shù)學(xué)者認(rèn)可。

3.4抗炎作用

糖尿病視網(wǎng)膜病變是一種慢性炎癥性疾病。在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中上調(diào)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、纖連蛋白、環(huán)氧合酶-2（COX-2）和誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）等炎癥介質(zhì)，通過(guò)改變炎癥相關(guān)下游效應(yīng)蛋白的表達(dá)及活性，產(chǎn)生一系列級(jí)聯(lián)效應(yīng)，引發(fā)各種炎癥反應(yīng)，激活和增加白細(xì)胞黏附，增加血管通透性，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，最后導(dǎo)致視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡和新生血管產(chǎn)生。

研究表明，PPAR-γ通過(guò)抑制NF-kB阻止炎癥反應(yīng)以及血管生成。在 STZ誘導(dǎo)的糖尿病動(dòng)物模型中，羅格列酮可以抑制NF-kB以及黏附分子ICAM-1的表達(dá)［25］。當(dāng)視網(wǎng)膜色素上皮暴露在高糖環(huán)境的炎癥模型中，寧夏枸杞的提取物?；撬峒せ頟PAR-γ下調(diào)MMP-9、纖連蛋白、COX-2、iNOS等炎癥介質(zhì)mRNA的表達(dá)［14］。PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)改變基因轉(zhuǎn)錄擁有多重效應(yīng)，在DR早期，高糖對(duì)視網(wǎng)膜周細(xì)胞生成NO產(chǎn)生抑制作用，視網(wǎng)膜的血流量下降，而曲格列酮可以逆轉(zhuǎn)這種作用進(jìn)而恢復(fù)視網(wǎng)膜的血流動(dòng)力學(xué)。持續(xù)的高血糖可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血流量加大，PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)抑制iNOS的表達(dá)減少NO的生成，從而降低視網(wǎng)膜的血流量。PPAR-γ在高糖引起的視網(wǎng)膜白細(xì)胞瘀滯以及白細(xì)胞滲漏中也發(fā)揮著重要作用［15］。

3.5抗血管生成和纖維化改變

隨著分子生物學(xué)發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子 VEGF參與DR新生血管的形成，在DR的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。生理狀態(tài)下，VEGF能促進(jìn)血管、淋巴管增生。在DR中，細(xì)胞和體液中VEGF的含量高于正常水平，引起毛細(xì)血管通透性改變，造成視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞導(dǎo)致視網(wǎng)膜滲出、出血及水腫，誘導(dǎo)血管生成素（Angiogenin）生成增加，協(xié)同促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管的形成，造成視力損害。

研究已經(jīng)證實(shí)，PPAR-γ激動(dòng)劑可以抑制脈絡(luò)膜及角膜的新生血管［24］。Panigrahy等［26］報(bào)道，羅格列酮可作用于內(nèi)皮細(xì)胞而抑制血管的生成。PPAR-γ抗血管生成作用的可能機(jī)制包括抑制依賴絲裂原蛋白激酶（MAPK）、Akt蛋白激酶的活化作用；上調(diào)血管生成抑制劑——血小板反應(yīng)蛋白受體乳腺絲抑蛋白（Maspin）和CD36；抑制金屬蛋白酶和VEGF及 VEGF受體的表達(dá)；增加纖溶酶原抑制劑PAI-1以及金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)［27］。也有研究顯示，PPAR-γ通過(guò)調(diào)節(jié)COX-2的表達(dá)及其活性拮抗VEGF誘導(dǎo)的血管生成［28］。

在PDR中，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-b對(duì)纖維化的病理改變起著關(guān)鍵作用。PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)下調(diào)TGF-b抑制病理性的纖維化改變。Hatanaka［29］等報(bào)道，PPAR-γ激動(dòng)劑通過(guò)阻斷TGF-b信號(hào)通路，從而抑制視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的纖維化改變，但具體機(jī)制尚未完全清楚。

綜上所述，DR的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今沒(méi)有找到一種完美的防治方法。PPAR-γ通過(guò)上述幾種機(jī)制對(duì)DR起到保護(hù)作用，PPAR-γ激動(dòng)劑TZDs有可能成為治療DR的一種新方法。

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福建省自然科學(xué)基金（2013J01305），通信作者：鄭衛(wèi)東，E-mail:wdzheng@163.com。