高赟赟，米桂蕓，2，劉　帥，楊　征

( 1．軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京　100850;2．62301部隊(duì)門(mén)診部，北京　100071)

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左旋金黃紫堇堿抗精神分裂癥作用研究

高赟赟1，米桂蕓1，2，劉帥1，楊征1

( 1．軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京100850;2．62301部隊(duì)門(mén)診部，北京100071)

中國(guó)圖書(shū)分類號(hào): R-332; R284．1; R749．302．2; R749. 305. 31

摘要:目的研究左旋金黃紫堇堿( l-SLR)的抗精神分裂癥作用。方法采用NMDA受體拮抗劑MK-801在動(dòng)物模型上誘發(fā)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀及認(rèn)知損傷;評(píng)價(jià)了化合物l-SLR對(duì)MK-801誘發(fā)的精神分裂癥的作用;并評(píng)價(jià)了l-SLR對(duì)小鼠錐體外系功能的影響。結(jié)果MK-801 ( 0. 3 mg·kg－1，ip)引起大鼠前脈沖抑制損傷，l-SLR( 10、15 mg·kg－1，ip)能抑制MK-801引起的大鼠前脈沖抑制損傷; l-SLR( 30 mg·kg－1，ip)能抑制多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡( 2 mg·kg－1，sc)引起小鼠的攀爬行為，說(shuō)明l-LSR對(duì)MK-801及阿撲嗎啡誘發(fā)的精神分裂癥陽(yáng)性癥狀有抑制作用。l-SLR( 30 mg·kg－1，ip)能抑制MK-801( 0. 2 mg·kg－1，ip)引起的小鼠群居接觸抑制及MK-801誘發(fā)的小鼠認(rèn)知損傷，說(shuō)明l-SLR能改善MK-801誘發(fā)的精神分裂癥陰性癥狀和認(rèn)知障礙。經(jīng)典抗精神分裂藥氟哌啶醇在治療劑量下( 0. 8 mg ·kg－1，ip)誘發(fā)小鼠木僵行為，l-SLR在抗精神分裂的劑量下( 30 mg·kg－1，ip)不會(huì)誘發(fā)木僵行為。結(jié)論化合物l-SLR對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙均有效，而且其在有效劑量時(shí)對(duì)錐體外系的影響明顯小于氟哌啶醇和l-SPD。

關(guān)鍵詞:精神分裂癥; l-SLR; MK-801;陽(yáng)性癥狀;陰性癥狀;認(rèn)知障礙;錐體外系

楊征( 1953－)，女，博士，博士生導(dǎo)師，E-mail: yangzhengchina@ aliyun．com

精神分裂癥( schizophrenia)是一種常見(jiàn)的重大精神疾病，具有反復(fù)發(fā)作、不易治愈的特點(diǎn)，臨床上根據(jù)癥狀表現(xiàn)一般可分為陽(yáng)性癥狀(妄想、幻覺(jué)和幻聽(tīng))和陰性癥狀(社會(huì)功能退縮等)，以及以注意力、執(zhí)行能力、解決問(wèn)題能力和短期記憶能力缺失或減弱等為主的認(rèn)知障礙。目前臨床上的抗精神病藥物均能拮抗多巴胺D2受體，經(jīng)典抗精神病藥物氟哌啶醇對(duì)陽(yáng)性癥狀有效，但對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知障礙無(wú)效甚至加重;精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知障礙難于治療，有些病人即使長(zhǎng)期服藥認(rèn)知障礙也有可能持續(xù)存在，因此改善病人陰性癥狀與認(rèn)知障礙是治療精神分裂癥的核心問(wèn)題。由于該病的病理機(jī)制不清楚，嚴(yán)重妨礙了新型抗精神分裂藥物的開(kāi)發(fā)。

近年來(lái)精神分裂癥患者腦內(nèi)皮層與皮層下多巴胺失衡假說(shuō)日益受到關(guān)注［1］。該假說(shuō)認(rèn)為皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的多巴胺釋放過(guò)多，皮層下邊緣系統(tǒng)多巴胺D2受體功能亢進(jìn)與精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀有關(guān)，而前額葉皮質(zhì)的多巴胺D1受體功能的低下可能與精神分裂癥的陰性癥狀有關(guān)，應(yīng)用多巴胺D1激動(dòng)劑可以改善精神分裂癥模型動(dòng)物的工作記憶［2－4］?；谠摷僬f(shuō)，具有多巴胺受體D2拮抗與D1激動(dòng)的化合物有望更有效地改善精神分裂癥病人的陽(yáng)性、陰性及認(rèn)知障礙［5］。

化合物左旋千金藤啶堿( l-Stepholidine，l-SPD)和左旋金黃紫堇堿( l-Scoulerine，l-SLR)均屬于異喹啉類生物堿，主要存在于中藥罌粟科植物延胡索( Corydalis yanhusuo W．T．Wang)和防己科植物華千金藤( Stephaniasinica Diels)中。l-SPD在動(dòng)物模型及臨床上均顯示出較好的抗精神病作用［6－7］，但是其生物利用度及昂貴的工業(yè)生產(chǎn)成本限制了其進(jìn)一步的研究發(fā)展［8］。體外受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)表明化合物l-SLR 對(duì)D1和D2的親和力與l-SPD相似，均是D1激動(dòng)和D2拮抗［6－7，9］，但是l-SLR對(duì)D2受體的拮抗作用較l-SPD要弱。國(guó)外的研究文獻(xiàn)表明，中等程度的D2拮抗會(huì)產(chǎn)生抗精神分裂癥作用，而D2受體的結(jié)合率達(dá)0. 75～0. 80將會(huì)產(chǎn)生錐體外系副反應(yīng)［10］。因此我們推測(cè)化合物l-SLR應(yīng)具有抗精神分裂癥的作用而其錐體外系副作用應(yīng)弱于l-SPD。

NMDA受體拮抗劑如苯環(huán)己哌啶( phencyclidine，PCP)和地卓西平馬來(lái)酸鹽( MK-801)單次給藥后便可引起認(rèn)知功能損傷、信息加工缺陷、高活動(dòng)性及刻板行為等與精神分裂癥相關(guān)的行為變化［11－12］，該結(jié)果也在臨床上得到證實(shí)，因此NMDA受體拮抗劑已成為建立精神分裂癥模型的常用方法［13］。本實(shí)驗(yàn)擬利用NMDA受體拮抗劑MK-801誘發(fā)的小鼠精神分裂癥動(dòng)物模型，系統(tǒng)評(píng)價(jià)l-SLR對(duì)MK-801誘發(fā)的精神分裂癥的作用，旨在為開(kāi)發(fā)新型抗精神病藥物提供理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1　材料與方法

1．1動(dòng)物昆明♂小鼠，體質(zhì)量( 18±2) g，訂購(gòu)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)為SCXK-(軍) 2012-0004;♂SD大鼠( 320±20) g，購(gòu)自于北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)為SCXK(京) 2012-0001，動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)室適應(yīng)環(huán)境3天進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，自由進(jìn)水覓食，12 h光照，12 h黑暗( 8: 00～20: 00)，溫度為( 24±2)℃，濕度為( 45±5) %。

1．2藥物MK-801購(gòu)自美國(guó)Tocris公司(生產(chǎn)批號(hào): 8B/109741) ; l-SLR由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)研究所自行合成;氟哌啶醇注射液( haloperidol，HAL，湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào): H43020555) ;阿撲嗎啡( apomorphine，APO)購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。除阿撲嗎啡為皮下注射給藥外，其他藥物均為腹腔注射給藥?；衔镒笮瘘S紫堇堿結(jié)構(gòu)如下:

1．3方法

1．3．1聽(tīng)覺(jué)前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)( PPI)［14－15］人類震驚反射實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)Xeye Human Startle Reflex System ( V1. 20版)北京天鳴宏遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司;將大鼠隨機(jī)分為共10組，每組8只。組別為:溶劑對(duì)照組( VEH)、溶劑對(duì)照+ MK-801組( VEH + MK-801)、氟哌啶醇組( HAL)、氟哌啶醇+ MK-801組( HAL + MK-801)、l-SLR組( l-SLR)、l-SLR與MK-801組( l-SLR + MK-801)。氟哌啶醇劑量為0. 2 mg ·kg－1; l-SLR劑量為5、10、15 mg·kg－1; MK-801劑量為0. 3 mg·kg－1。給予溶劑對(duì)照、氟哌啶醇或l-SLR 15 min后給予鹽水或MK-801，給予MK-801 30 min后進(jìn)行前脈沖抑制測(cè)定。前脈沖實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前先讓大鼠適應(yīng)環(huán)境2次，每次5 min，背景噪音為60 dB，前脈沖分別設(shè)為63 dB、66 dB、72 dB，持續(xù)時(shí)間為20 ms，脈沖設(shè)為100 dB，持續(xù)時(shí)間為40 ms，前脈沖與脈沖之間的時(shí)間間隔為100 ms，將3個(gè)前脈沖、脈沖和背景噪音組成5個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)區(qū)組，每個(gè)實(shí)驗(yàn)區(qū)組之間都是以8～22 s的時(shí)間間隔隨機(jī)出現(xiàn)，將5個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)區(qū)組組成8個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)K，在大鼠適應(yīng)環(huán)境5 min結(jié)束后給予5個(gè)脈沖刺激以提示大鼠實(shí)驗(yàn)即將開(kāi)始，然后進(jìn)行8個(gè)實(shí)驗(yàn)?zāi)K部分。

PPI% =［(脈沖時(shí)的驚跳反射振幅－有前脈沖時(shí)的驚跳反射振幅)÷脈沖時(shí)的驚跳反射振幅］×100%

1．3．2攀爬實(shí)驗(yàn)多巴胺激動(dòng)劑阿撲嗎啡( APO)誘發(fā)多巴胺釋放增加，導(dǎo)致動(dòng)物出現(xiàn)跳躍和攀爬行為。拮抗阿撲嗎啡誘發(fā)的攀爬行為是篩選抗精神分裂藥物的經(jīng)典模型［16］。攀爬使用為網(wǎng)格邊長(zhǎng)1. 2 cm方格的鐵絲筐。將小鼠隨機(jī)分為溶劑組( VEH)、溶劑+阿撲嗎啡組( VEH + APO)、HAL( 0. 2 mg·kg－1) + APO( 2 mg·kg－1)、l-SLR( 10、30 mg·kg－1) +APO( 2 mg·kg－1) 5組，每組10只。給予對(duì)照、抗精神分裂藥物30 min后給予阿撲嗎啡，15 min后測(cè)定小鼠在10 min內(nèi)的累計(jì)攀爬時(shí)間。小鼠的攀爬以至少小鼠2只前爪均搭在鐵絲網(wǎng)上為準(zhǔn)。

1．3．3群居接觸實(shí)驗(yàn)［17］群居接觸儀器為長(zhǎng)和寬均為36 cm的方形木箱。將小鼠隨機(jī)分為溶劑對(duì)照( VEH)、VEH + MK-801、HAL( 0. 2 mg·kg－1)、HAL + MK-801、l-SLR( 10、30 mg·kg－1)、l-SLR( 10、30 mg·kg－1) + MK-801 8組，每組10對(duì)，每對(duì)老鼠取自不同的飼養(yǎng)籠。給予溶劑對(duì)照、HAL、l-SLR 15 min后給予MK-801 0. 2 mg·kg－1，30 min后將小鼠放入木箱中，測(cè)定每對(duì)小鼠在10 min內(nèi)的接觸時(shí)間。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):互相嗅聞、互相理毛、騎跨、互相攀爬、小鼠除尾巴以外身體的任意部位接觸計(jì)為群居接觸時(shí)間。

1．3．4Y迷宮實(shí)驗(yàn)［18－20］Y迷宮每個(gè)臂長(zhǎng)為40 cm，寬為8 cm，高為20 cm，每?jī)蓚€(gè)臂之間的夾角為120°。將小鼠隨機(jī)分為VEH、VEH + MK-801( 0. 2 mg·kg－1)、HAL( 0. 2 mg·kg－1)、HAL + MK-801、l-SLR( 10、30 mg·kg－1)、l-SLR( 10、30 mg·kg－1) + MK-801 8組，每組10只，給與溶劑對(duì)照、HAL、l-SLR 15 min后給予MK-801 0. 2 mg·kg－1，30 min后將小鼠放入木箱中進(jìn)行Y迷宮實(shí)驗(yàn)。將Y迷宮的3個(gè)臂隨機(jī)標(biāo)記為A、B、C，將小鼠放入迷宮中自由探索2 min，2 min后記錄小鼠8 min內(nèi)進(jìn)入各個(gè)臂的名稱。結(jié)果記錄為交替百分率( alternation rate)，交替( alternation)定義為小鼠連續(xù)進(jìn)入3個(gè)不同的臂的次數(shù)。交替百分率/% =［交替總次數(shù)+ (入臂總次數(shù)－2)］×100%。

1．3．5木僵實(shí)驗(yàn)［21－22］高20 cm，寬9. 5 cm的紙盒，在離紙盒底部5 cm處兩側(cè)開(kāi)口，固定一半徑為0. 25 cm的玻璃棒。將小鼠隨機(jī)分為VEH、HAL ( 0. 8 mg·kg－1)、l-SPD( 30、60、80 mg·kg－1)、l-SLR( 10、30、60、80 mg·kg－1) 9組，每組8只。每組小鼠腹腔注射相應(yīng)的藥物45 min和90 min后分別測(cè)定小鼠的木僵時(shí)間。將小鼠置于水平玻璃棒上，小鼠維持站立不動(dòng)，保持原姿態(tài)的時(shí)間計(jì)為木僵時(shí)間。

Tab 1 Effects of drug treatment on absolute startle amplitude( 100 dB) and PPI( %)

2　結(jié)果

2．1聽(tīng)覺(jué)前脈沖抑制實(shí)驗(yàn)( PPI)如Tab 1所示，與VEH組相比，MK-801( 0. 3 mg·kg－1)能夠明顯降低大鼠的前脈沖抑制中的震驚反射( F5，44= 6. 696，P＜0. 01)，而注射l-SLR( 10、15 mg·kg－1)和氟哌啶醇( 0. 2 mg·kg－1)能夠明顯改善由MK-801引起的前脈沖抑制損傷( P＜0. 01)，這說(shuō)明化合物l-SLR和氟哌啶醇對(duì)MK-801引起的精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀均有效。

2．2攀爬實(shí)驗(yàn)如Fig 1所示，與VEH組相比，阿撲嗎啡( 2 mg·kg－1)皮下注射能夠明顯增加小鼠的攀爬時(shí)間( F4，45= 19. 13，P＜0. 01)，氟哌啶醇( 0. 2 mg·kg－1)和l-SLR( 30 mg·kg－1)能夠明顯抑制阿撲嗎啡所引起的攀爬行為，這說(shuō)明化合物l-SLR和氟哌啶醇對(duì)MK-801引起的精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀有效。

Fig 1 Effects of haloperidol and l-SLR on climbing test(±s，n =10)

2．3群居接觸實(shí)驗(yàn)如Fig 2A所示，與VEH組相比，MK-801能夠明顯抑制小鼠的群居接觸行為，使小鼠的群居接觸時(shí)間明顯降低( F3，36= 7. 566，P = 0. 0084)，而典型的抗精神病藥氟哌啶醇卻不能使小鼠的群居接觸時(shí)間延長(zhǎng);如Fig 2B所示，l-SLR在30 mg·kg－1時(shí)能夠明顯增加小鼠的群居接觸時(shí)間( F5，54=6. 285，P =0. 0001)，說(shuō)明l-SLR在30 mg· kg－1時(shí)對(duì)精神分裂癥的陰性癥狀有效。

2．4Y迷宮實(shí)驗(yàn)如Fig 3A所示，與VEH組相比，MK-801能夠明顯地抑制小鼠的空間認(rèn)知能力( F3，36=10. 60，P＜0. 01)，而給予氟哌啶醇并不能改善小鼠的這種空間認(rèn)知損傷;如Fig 3B所示，l-SLR在30 mg·kg－1時(shí)能夠明顯改善小鼠的空間認(rèn)知障礙( F5，54= 11. 58，P＜0. 01)，說(shuō)明l-SLR在30 mg·kg－1時(shí)能夠改善精神分裂癥的認(rèn)知損傷。

2．5木僵實(shí)驗(yàn)如Fig 4所示，與VEH組相比，在給藥45 min后，氟哌啶醇( 0. 8 mg·kg－1)和l-SPD ( 60、80 mg·kg－1)能夠使小鼠的木僵時(shí)間明顯增加( F8，64=13. 63，P＜0. 01) ;給藥90 min以后，氟哌啶醇和l-SPD( 30、60、80 mg·kg－1)引起的木僵行為仍然存在( F8，64=14. 54，P＜0. 01)，而l-SLR在30、60 mg·kg－1并不產(chǎn)生木僵，說(shuō)明l-SLR在抗精神分裂癥的有效劑量下不產(chǎn)生錐體外系的副作用。

3　討論

前脈沖抑制是指在強(qiáng)感覺(jué)刺激出現(xiàn)之前的很短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的弱感覺(jué)刺激對(duì)震驚反射的抑制作用，是感覺(jué)門(mén)控對(duì)人體的一種保護(hù)措施。臨床研究證實(shí)，精神分裂癥患者存在前脈沖抑制損傷［23］。藥理學(xué)研究證實(shí)，給予多巴胺受體激動(dòng)劑可以破壞PPI［24］;內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)( medial prefrontal cortex)對(duì)PPI的調(diào)節(jié)作用被認(rèn)為是多巴胺依賴的，突觸前易化作用增加中腦腹側(cè)被蓋區(qū)( VTA)在伏隔核的多巴胺釋放使PPI減弱［25］，而給予多巴胺D2受體拮抗劑卻能逆轉(zhuǎn)［26］。說(shuō)明精神分裂癥患者的PPI降低是由于前額葉皮質(zhì)多巴胺釋放增加所引起的，化合物l-SLR抑制MK-801引起的PPI降低可能是其拮抗多巴胺D2受體的結(jié)果。

阿撲嗎啡引發(fā)小鼠的攀爬實(shí)驗(yàn)是研究突觸后多巴胺活性及篩選抗精神病藥物的經(jīng)典模型［27－29］。阿撲嗎啡引起動(dòng)物攀爬時(shí)間增加可能與其激動(dòng)紋狀體多巴胺D2受體，使多巴胺釋放增加有關(guān)［17，30－31］。氟哌啶醇與化合物l-SLR均對(duì)阿撲嗎啡誘導(dǎo)的小鼠攀爬行為產(chǎn)生明顯的抑制作用，可能是通過(guò)拮抗D2受體發(fā)揮作用。

Fig 2 Effects of haloperidol( A) and I-SLR( B) on social interaction test induced by MK-801(±s，n =10)

Fig 3　Effects of haloperidol( A) and l-SLR( B) on Y-maze(±s，n =10)

Fig 4 Effects of haloperidol，I-SPD and l-SLR on extrapyramidal system(±s，n =8)

精神分裂癥病患者存在著社會(huì)退縮，極大影響了患者的日常生活和工作效率［32］，改善社交障礙是幫助精神病患者進(jìn)入社會(huì)生活的重要因素［33］。群居接觸是測(cè)定陌生的兩只動(dòng)物之間的接觸時(shí)間，反映了動(dòng)物的群體接觸意愿［34－35］。已有研究證實(shí)對(duì)5-HT1A部分激動(dòng)和5-HT2A拮抗作用的化合物Brex piprazole對(duì)PCP誘發(fā)的群居接觸障礙有改善作用［35－36］，而化合物l-SLR的受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)也表明其對(duì)5-HT1A和5-HT2A受體均有親和力［6］，這可能是l-SLR能明顯增加小鼠間的接觸時(shí)間而經(jīng)典的抗精神病藥物氟哌啶醇無(wú)效的原因。

認(rèn)知障礙被認(rèn)為是精神分裂癥的一個(gè)重要特征［38－40］，而且是在精神分裂癥的所有癥狀中治療效果最差的［41－42］。研究表明前皮質(zhì)D1受體功能低下可能與精神分裂癥患者工作記憶障礙有關(guān)，而激動(dòng)D1受體可改善精神分裂癥的認(rèn)知障礙［2－3］。本次實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明氟哌啶醇不能改善MK-801小鼠的認(rèn)知損傷，化合物l-SLR能夠改善MK-801誘發(fā)小鼠記憶障礙可能與l-SLR激動(dòng)D1受體有關(guān)。

錐體外系是人體運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的組成部分，其主要功能是調(diào)節(jié)肌張力、肌肉的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)與平衡。這種調(diào)節(jié)功能有賴于其調(diào)節(jié)中樞的神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和乙酰膽堿的動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)多巴胺減少或乙酰膽堿相對(duì)增多時(shí)，則可出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)亢進(jìn)的癥狀，即錐體外系副作用。氟哌啶醇與D2受體的結(jié)合率高達(dá)0. 60 ～0. 80［10］，可能是氟哌啶醇過(guò)于拮抗D2受體，導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)功能相對(duì)亢進(jìn)而產(chǎn)生木僵行為。研究表明，許多經(jīng)典抗精神病藥均能引起錐體外系副作用［43］，而非經(jīng)典抗精神分裂藥物氯氮平等對(duì)D2受體的拮抗作用較弱，但氯氮平作用于多靶點(diǎn)，對(duì)5-HT受體也有作用，在臨床上對(duì)精神分裂癥的各種癥狀均有效而沒(méi)有錐體外系的副作用［10］。我們發(fā)現(xiàn)化合物l-SLR在有效劑量下不誘發(fā)小鼠木僵行為可能與其對(duì)D2受體的親和力明顯低于氟哌啶醇和化合物l-SPD有關(guān)［6，10］。

我們的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，化合物l-SLR對(duì)MK-801誘發(fā)的精神分裂癥的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀以及認(rèn)知障礙均有改善作用，而且在抗精神分裂癥的有效劑量下并不引起木僵等錐體外系副作用，提示l-SLR具有成為新型抗精神病藥的潛力，值得進(jìn)一步深入研究。

(致謝:本項(xiàng)工作是在軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)室完成，感謝實(shí)驗(yàn)室所有成員的幫助。)

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On antipsychotic effects of l-Scoulerine

GAO Yun-yun1，MI Gui-yun1，2，LIU Shuai1，YANG Zheng1
( 1．Institute of Basic Medical Science，Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China; 2．Out-patient Dept，the 62301 unit of the People’s Liberation Army，Beijing 100071，China)

Abstract:AimTo study the antipsychotic effects of l-Scoulerine( l-SLR)．Methods NMDAreceptorantag-book=109,ebook=118onist MK-801 was used to induce the positive and negative symptoms of schizophrenia and cognitive impairment in animal models．The effects of l-SLR were evaluated on schizophrenia induced by MK-801 and on extrapyramidal system．Resultsl-SLR ( 10，15 mg· kg－1，ip) could suppress pre-pulse inhibition damage in rats induced by MK-801( 0. 3 mg·kg－1，ip) ; l-SLR( 30 mg·kg－1，ip) could inhibit climbing behaviors in mice induced by apomorphine，which suggested that l-SLR had significant inhibiting effects on the positive symptoms of schizophrenia by MK-801 and apomorphine．l-SLR could also induce social contact inhibition and cognitive impairment induced by MK-801 ( 0. 2 mg·kg－1，ip)，which proposed that l-SLR could improve the negative symptoms and cognitive impairment by MK-801．Catalepsy in mice could be caused by the treatment dose of haloperidol ( 0. 8 mg· kg－1，ip)，not by that of l-SLR( 30 mg·kg－1，ip)．ConclusionI-SLR has significant effects on the positive and negative symptoms of schizophrenia and cognitive impairment and，the effect of l-SLR under effective dose on extrapyramidal system is obviously much less than that of haloperidol and l-SPD．

Key words:schizophrenia; l-SLR; MK-801; positive symptoms; negative symptoms; cognitive impairment; extrapyramidal system

作者簡(jiǎn)介:高赟赟( 1989－)，女，碩士生，研究方向:神經(jīng)精神藥理學(xué)，E-mail: gaoyunyun12@126．com;

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目( No 81473193) ;軍隊(duì)“十二五”重大專項(xiàng)課題( No 2012ZX09031)

收稿日期:2015－10－18，修回日期: 2015－11－15

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1001－1978( 2016) 01－0103－07

doi:10．3969/j．issn．1001－1978．2016．01．022