劉　莉，盧奕璇，朱　萌

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥學部，沈陽 110-004；2.沈陽藥大制劑新技術有限公司，沈陽 110015

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吲達帕胺凝膠骨架緩釋片的處方工藝研究

劉莉1，盧奕璇1，朱萌2

1.中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院藥學部，沈陽 110-004；2.沈陽藥大制劑新技術有限公司，沈陽 110015

[摘要]目的制備可以在體內緩慢釋放、發(fā)揮療效的凝膠骨架片。方法以體外釋放度的測定為考察指標，用單因素考察法對填充劑、骨架材料和干粘合劑進行篩選和優(yōu)化。結果通過對主要輔料的篩選和優(yōu)化得到最終處方，其中MCC占32.4%，HPMC K4M占25%，HPMC K100M占12%。結論所制備的緩釋片外觀良好，體外釋放行為符合要求。

[關鍵詞]吲達帕胺；緩釋；制備工藝；溶出度

0引言

吲達帕胺(Indapamide，IDP)屬氨磺酰苯甲酸衍生物類，具有利尿和鈣拮抗作用，是一種強效、長效降壓藥[1]。其在藥理學上與噻嗪類利尿劑相關，通過抑制腎皮質稀釋段對鈉的重吸收達到利尿效果，還可以增加尿鈉和尿氯的排出，并在較小程度上增加鉀和鎂的排出，由此導致尿量增加，從而發(fā)揮抗高血壓作用。與β-受體阻滯劑相比，吲達帕胺能改善患者甲襞微循環(huán)障礙；與噻嗪類利尿劑相比，吲達帕胺對血糖、血脂代謝無不良影響，能逆轉高血壓引起的心肌損害，因此可作為單一用藥和聯(lián)合用藥的首選藥物。吲達帕胺由法國施維雅(Servier)公司研究開發(fā)，1975年在比利時首次上市。

本文選用國內外最常用的水溶性凝膠骨架材料羥丙甲纖維素(HPMC)[2-4]作為緩釋材料，考察了HPMC用量對釋放度的影響以及不同粘度HPMC對體外釋放時緩釋效果的影響，以粉末直壓法篩選出最優(yōu)處方，并研究緩釋片的初步穩(wěn)定性。現(xiàn)報道如下。

1材料與儀器

1.1材料吲達帕胺對照品(中國食品藥品檢定研究院，純度>98.5%，批號：100257-200002)；吲達帕胺原料藥(北京燕京制藥廠，批號：20110911，含量99.5%)；微晶纖維素(美國FMC公司)；預膠化淀粉(上海卡樂康包衣技術有限公司)；共聚維酮PVP/VA(德國巴斯夫公司)；硬脂酸鎂(遼寧奧達制藥有限公司)；羥丙甲纖維素K100LV(上海卡樂康包衣技術有限公司)；羥丙甲纖維素K4M(上?？房蛋录夹g有限公司)；羥丙甲纖維素K4M(大連業(yè)建貿易有限公司)；PVP K30(德國巴斯夫公司)。

1.2儀器HITACHI Chromaster高效液相色譜儀；Sepu3000工作站，CM-5410紫外檢測器(日本HITACHI公司)；ZRS-8G型智能溶出儀(天津大學無線電廠)；TDP型單沖壓片機(上海第一制藥機械廠)，Sartorius BSA224S(精度0.000 1，德國)。

2方法與結果

2.1制備工藝粉末直接壓片：將原料藥和各輔料分別過120目篩，稱取處方量的主藥和輔料采用等量遞加法初步混合，再使用過篩和對流法混勻，加入適量潤滑劑，混勻后壓片，控制片劑硬度為5～10 kg，即得吲達帕胺緩釋片，片重為160 mg。

2.2溶出度測定[5]取本品，照釋放度測定法測定[6]，采用溶出度測定法第二法裝置，以0.01 mol/L鹽酸500 mL為溶出介質，轉速為50 r/min，依法操作。經(jīng)4、8、16 h，分別取溶液適量，并及時補充同體積預溫至(37±0.5)℃的溶出介質。取出的溶液以0.45 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液(24 h內測定完畢)。另取吲達帕胺對照品適量，精密稱定，加甲醇適量，充分振搖使溶解，加甲醇稀釋成每1 mL中含吲達帕胺1 μg的溶液，搖勻，作為對照品溶液。精密量取上述供試品溶液、對照品溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算出不同時間的釋放量。以Unitary C18(4.6 mm×150 mm，5 μm)為色譜柱，甲醇-水-冰醋酸(47∶53∶0.1)為流動相，檢測波長為240 nm，柱溫為25 ℃，流速為1.0 mL/min[7]，每片在4、8、16 h的釋放量應分別相當于標示量的17%～27%、35%～55%、75%以上，所得結果均應符合規(guī)定。

2.3處方因素考察參考市售吲達帕胺緩釋片(納催離)的處方，并結合本文中吲達帕胺緩釋片的制備工藝，分別對填充劑、骨架材料和干粘合劑進行了考察。擬定初始處方：吲達帕胺1.50 g，填充劑118.00 g，骨架材料32.00 g，共聚維酮7.80 g，硬脂酸鎂0.80 g，制成1 000片(160 mg/片)。

2.3.1填充劑的篩選分別使用微晶纖維素(MCC)和預膠化淀粉作為填充劑，占總片重的74%，處方中HPMC K4M和共聚維酮的用量不變，制備骨架片，考察填充劑種類對釋放度的影響，結果見圖1。

圖1　不同填料吲達帕胺緩釋片的釋放度

結果表明，單用預膠化淀粉作為填充劑，24 h不能完全釋放，單用流動性較好的MCC，因在處方中比例較高(74%)，物料的可壓性較差，片劑硬度較小(為4～5 kg/mm2)，脆碎度為0.8%。因此考慮將MCC和預膠化淀粉聯(lián)用作為填充劑。

2.3.2骨架材料的篩選使用HPMC K4M作為骨架材料，分別占總片重的20%、25%、30%，用MCC調節(jié)片重約為160 mg，其他填充劑和共聚維酮的用量保持不變，制備緩釋片，考察HPMC K4M用量對釋放度的影響，結果見圖2。

圖2　不同比例HPMC K4M吲達帕胺緩釋片的釋放度

結果表明，增加K4M的用量對后期釋放的影響更顯著。參考相關文獻[8-9]，當粘度大的HPMC(K4M、K15M、K100 LV)單獨作為骨架材料時，出現(xiàn)前期釋藥過快、后期釋藥不完全的現(xiàn)象，常需加入低粘度的HPMC K100 LV調節(jié)前期釋放，并適當降低K4M的用量。因此，本文將HPMC K100 LV和HPMC K4M聯(lián)用作為緩釋材料。

2.3.3干粘合劑的篩選參考相關文獻[10-12]，并結合藥物本身的性質，在處方中加入了共聚維酮(PVP/VA)作為干粘合劑，并考察其用量對釋放度的影響，結果見圖3。

圖3　不同比例PVP/VA吲達帕胺緩釋片的釋放度

結果表明，干粘合劑對藥物釋放有顯著影響，在考察范圍內，隨著干粘合劑PVP/VA用量的增加，藥物釋放減慢。為了兼顧藥物釋放速率和片劑的高硬度低脆碎度，處方中加入5%PVP/VA。

3結果與驗證

3.1吲達帕胺緩釋片的處方實驗確定吲達帕胺緩釋片的處方：吲達帕胺1.50 g，微晶纖維素51.90 g，羥丙甲纖維素K4M 40.00 g，羥丙甲纖維素K100 LV 19.20 g，預膠化淀粉38.80 g，共聚維酮7.80 g，硬脂酸鎂0.80 g，共制成1 000片(160 mg/片)。

3.2緩釋片質量考察

3.2.1最優(yōu)處方的驗證按最優(yōu)處方制備吲達帕胺緩釋片1 000片，考察其釋放度，并比較自制IDP緩釋片F(xiàn)1和市售吲達帕胺緩釋片(納催離)在水、0.01 mol/L HCl、pH 4.5醋酸鹽緩沖液和pH 6.8 PBS 4種介質中的釋放，從而考察釋放介質pH值對藥物釋放的影響。結果見圖4。

圖4　不同pH介質中自制緩釋片F(xiàn)1、參比制劑R的釋放度

結果表明，自制制劑F1在各種介質中的釋放度無明顯變化，參比制劑R在pH 4.5醋酸鈉緩沖液中釋放偏低，在水中的釋放偏高，在其他介質中的釋放基本相同。因此，自制制劑的釋放度受介質影響小，釋藥更穩(wěn)定。

3.2.2緩釋片的初步穩(wěn)定性考察吲達帕胺緩釋片的影響因素考察結果表明，該制劑對高溫、高濕、光照較穩(wěn)定，片劑的外觀性質、含量和有關物質均無顯著變化；在高濕RH 92.5%條件下，有明顯的吸濕情況。因此，建議將本品采用密閉防潮包裝，在陰涼處貯存。影響因素的結果見表1。

表1　各種影響因素對自制制劑F1的影響結果

4討論

本文以微晶纖維素、乳糖和預膠化淀粉為填充劑，共聚維酮為干粘合劑，HPMC K4M和HPMC K100 LV聯(lián)用作為骨架材料制備吲達帕胺緩釋片，確定了最優(yōu)處方。

由于粉末直接壓片過程中容易出現(xiàn)原料藥和輔料分層的現(xiàn)象，在主藥含量較低的處方中尤為多見。合理增加輔料的種類有可能降低這種分層現(xiàn)象的發(fā)生，特別是預膠化淀粉和MCC的不規(guī)則形狀，更能阻止分層現(xiàn)象的發(fā)生。

HPMC骨架制成的緩釋制劑成本較低，工藝簡單，適合常規(guī)的生產設備，工藝條件簡單，質量可控且重現(xiàn)性好，還能減少給藥次數(shù)，提高患者的順應性。本文對吲達帕胺緩釋片進行了凝膠骨架新工藝的考察，結果表明，新型緩釋片的性質穩(wěn)定。

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Study on prescription process of indapamide gel-matrix sustained-release tabletsLIU Li1,LU Yi-xuan1,ZHU Meng2(1.Department of Pharmacy,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China;2.Shenyang Pharmaceutical Preparation Co.Ltd.,Shenyang 110015,China)

[Abstract]ObjectiveTo prepare the indapamide gel-matrix sustained-release tablets which can release slowly and steadily in vivo.MethodsThe matrix,fillers and dry binders were screened and optimized by single-factor test method with releasing degree in vitro as an indicator.ResultsThe proportion of the main excipients in the final formulation was presented as follows:MCC 32.4%,HPMC K4M 25%,HPMC K100M 12%.ConclusionThe prepared tablets have good appearance and release behavior in vitro.

Key words：Indapamide;Sustained-release;Preparation process;Dissolution

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201602023

收稿日期：2015-08-25