黃英民

難治性強迫癥的臨床治療研究進展

黃英民

強迫性神經(jīng)癥主要癥狀為反復、持久性強迫觀念或強迫動作。這些癥狀出于患者內(nèi)心，但不被體驗和自愿產(chǎn)生，而是患者不愿意想的。明知是不合理，但不能擺脫，使患者感到痛苦，與其本人的人格格格不入。強迫癥在臨床上并不少見，美國有調(diào)查顯示強迫癥患病率大約為1%。結(jié)合臨床實踐，估計國內(nèi)強迫癥患者大約有500～1000萬，患病率約為5‰～10‰。80%的強迫癥患者在25歲以前發(fā)病，且男性多于女性。

難治性強迫癥；臨床治療；研究進展

強迫癥的臨床相為強迫癥狀，患者有意識的自我強迫與反強迫同時并存，兩者之間的沖突會讓患者更加痛苦、焦慮[1-2]。目前，臨床上尚未明確強迫癥的具體發(fā)病原因，認為可能與認知、精神動力學、外傷、癲癇、遺傳、感染等因素有一定關(guān)系。對于難治性強迫癥也尚無統(tǒng)一的定義，一般將足量、足療程下三種5-羥色胺回收抑制劑治療無效的強迫癥劃為難治性強迫癥[3]。難治性強迫癥屬于強迫癥亞型之一，一般強迫癥狀非常嚴重、自知力較差、病程緩慢，多數(shù)合并雙向情感障礙及進食障礙、精神分裂癥、抑郁等。

1 難治性強迫癥藥物治療進展

1.1 SSRI治療 SSRI治療強迫癥的作用機制在于增加區(qū)域腦通路5-HT神經(jīng)遞質(zhì)。若患者應(yīng)用氯米帕明無效，則可選擇效果更強的另一種SSRI，這些藥物可以有效阻斷5-HT受體重攝取，但其亞受體有明顯差異。如氟伏沙明、文拉法辛、西酞普蘭等。研究表明25%的強迫癥患者在更換治療藥物種類后可以獲得良好的療效[4]。

1.2 典型抗精神病藥物 研究發(fā)現(xiàn)SSRI治療的同時應(yīng)用小劑量多巴胺拮抗劑可有效治療難治性強迫癥，如氟哌啶醇、哌迷清等，但要警惕其錐體外系副作用[5]。還有研究報道對于一線抗強迫癥藥物治療無效的患者應(yīng)用幾種抗精神病藥物聯(lián)合治療能改善臨床癥狀，但80%患者會在停藥2個月后復發(fā)。研究認為氟伏沙明與氟哌啶醇聯(lián)合在減輕難治性強迫癥患者強迫癥方面的效果優(yōu)于氟伏沙明與安慰劑聯(lián)合治療組[6]。另外，雖然氟哌啶醇在難治性強迫癥治療中有效，但其不良反應(yīng)可能導致42%患者不得不中斷治療，并認為其不良反應(yīng)是其限制性因素。

1.3 聯(lián)合非典型抗精神病治療藥物 有研究表明奧氮平、利培酮、喹硫平等對部分難治性強迫癥患者治療有效[7]。但在某些情況下，奧氮平及利培酮、氯氮平等治療還有可能加重強迫癥狀，分析可能是5-HT受到抑制后使得黑質(zhì)-紋狀體系內(nèi)多巴胺脫抑制性興奮，導致多巴胺增強強迫癥狀。利培酮雖然改善強迫癥效果明顯，但患者鎮(zhèn)靜作用也明顯，同時患者對藥物耐受性明顯降低。研究者認為氯氮平及奧氮平、利培酮聯(lián)合SSRI對某些難治性強迫癥患者治療效果更佳，尤其是對某些患有雙向情感障礙的患者[8]。氯氮平及利培酮都為DA2/5-HT受體拮抗劑，但利培酮拮抗效果強于氯氮平，所以利培酮可以強化5-HT回收抑制劑抗強迫效應(yīng)。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)增加喹硫平治療后，雖然強迫癥狀改善效果更佳，但抑郁、焦慮癥狀無明顯改善，并得出結(jié)論認為增效劑能獨立改善強迫性癥狀[9]。Bystrisky研究中采集26例經(jīng)SSRI治療無效的難治性強迫癥患者為研究對象，分別劃分為奧氮平聯(lián)合SSRI治療組與安慰劑聯(lián)合SSRI治療組，其中奧氮平用量為11～18mg/d，用藥6周后觀察發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合SSRI治療組患者強迫癥狀評分下降幅度明顯高于安慰劑聯(lián)合SSRI組（P＜0.05）。Storch比較分析利培酮與奧氮平在難治性強迫癥治療中的應(yīng)用效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的臨床療效接近[10]。

以往多數(shù)研究結(jié)果都認為喹硫平對難治性強迫癥有積極治療效果，但也不乏治療結(jié)果陰性的報道。所以說，喹硫平可能對難治性強迫癥有一定療效，但還需要長期大量實驗結(jié)果來支撐結(jié)論的準確性。

此外，還有研究表明阿立哌唑與SSRI聯(lián)合對難治性強迫癥治療有效，且藥物耐受性良好[11]。Muscatello研究觀察表明阿立哌唑與SSRI聯(lián)合用藥后，難治性強迫癥患者的部分認知功能（抗干擾能力、執(zhí)行能力）有所改善。截至目前，阿立哌唑治療難治性強迫癥的研究報道不多，其治療有效性有待更多研究結(jié)果證實。

1.4 聯(lián)合谷氨酸能藥物治療 谷氨酸作為皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)，在強迫癥發(fā)病機制中具有重要作用。谷氨酸能藥物現(xiàn)已成為難治性強迫癥臨床治療研究中的一種新奇藥物，常用的有利魯唑、美金剛等。利魯唑作為谷氨酸拮抗劑的一種，可以以多種途徑阻滯谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，臨床主要用于萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的治療中。國外有研究中以

100mg/d劑量的利魯唑治療難治性強迫癥，3個月后患者的強迫癥狀評分下降35%以上[12]。但目前有關(guān)利魯唑的研究均局限于小樣本量或開放式研究，還有報道利魯唑兒童用藥后存在肝功能異?，F(xiàn)象。美金剛則是一種非競爭性門冬氨酸受體拮抗劑，在帕金森病治療中有用到。研究發(fā)現(xiàn)美金剛在難治性強迫癥治療中作為增效劑也有一定效果，并認為美金剛與氟伏沙明聯(lián)合治療難治性強迫癥可以獲得良好的短期預后[13]。

1.5 聯(lián)合抗痙攣藥物治療 國外有項研究采集病程超過

10年、癥狀嚴重的2例難治性強迫癥患者為研究對象，聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪后強迫癥狀評分下降50%以上[14]。還有研究結(jié)論也認為

SSRI與拉莫三嗪聯(lián)合在難治性強迫癥治療中是一種優(yōu)先策略。但到目前為止，拉莫三嗪作為難治性強迫癥治療的有效依據(jù)仍然較少。

1.6 靜脈滴注藥物治療 對于口服藥物治療無效的患者，可能改為靜脈滴注給藥有效。國外有研究者選擇54例氯米帕明治療2個月后無效的難治性強迫癥患者為研究對象，進行分組治療，分別給予氯米帕明靜脈滴注（25mg/d增量至250mg/d，維持250mg/d5天，治療2星期）與安慰劑靜脈滴注治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯米帕明靜脈滴注組患者強迫癥癥狀評分下降率較高（P＜0.05）[14]。另外，西酞普蘭也可靜脈滴注給藥，有學者以39例SSRI治療效果不佳的難治性強迫癥患者為研究對象，給予西酞普蘭靜脈滴注治療，劑量為40～80mg/d，連續(xù)靜脈治療3周，其強迫癥狀減分率均達到25%以上，但用藥期間有患者出現(xiàn)惡心嘔吐、食欲下降、頭痛等不良反應(yīng)。

2 難治性強迫癥的手術(shù)治療

隨著臨床神經(jīng)生物化學及影像學的發(fā)展，強迫癥的發(fā)病機制研究也有了更充分的依據(jù)。目前認為強迫癥發(fā)病機制與3條神經(jīng)環(huán)路有關(guān)，分別為皮質(zhì)-丘腦、皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)環(huán)路[15]。手術(shù)治療作為難治性強迫癥治療手段之一，外科損毀術(shù)能選擇性破壞環(huán)路神經(jīng)結(jié)構(gòu)，達到消除強迫癥狀的效果。常規(guī)手術(shù)治療為立體定向損壞神經(jīng)通路靶點，主要包括扣帶前回毀損術(shù)、尾狀核下束毀損術(shù)、內(nèi)囊前肢毀損術(shù)以及邊緣腦白質(zhì)毀損術(shù)。為了安全起見，目前國內(nèi)外多選擇扣帶前回毀損術(shù)與內(nèi)囊前肢毀損術(shù)。有研究隨訪2年經(jīng)扣帶前回毀損術(shù)治療的難治性強迫癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后2年患者強迫癥狀改善率達到48%。Subramaniam研究發(fā)現(xiàn)50%左右的強迫癥患者可經(jīng)手術(shù)治療獲益[16]。

深部腦刺激是難治性強迫癥的一種新型治療手段，以連續(xù)脈沖刺激深部腦組織特定區(qū)域來達到治療效果。深部腦刺激本身是運動障礙疾病的一種治療手段，美國FDA批準其可用于治療難治性強迫癥。基于毀損術(shù)經(jīng)驗，靶點選擇以內(nèi)囊前肢、丘腦底核以及腹側(cè)內(nèi)囊及腹側(cè)紋狀體為主。但手術(shù)治療也要警惕手術(shù)性大出血、癲癇、認知功能障礙、人格改變等風險。

3 心理治療

最新的強迫癥患者心理治療方案不僅包括常規(guī)的心理分析、心理疏導等，還包括認知行為干預。研究認為只有有步驟、有計劃的暴露引起患者焦慮的情境及線索，讓患者意識到自身想象的危險并不存在，才會減少強迫性想法及沖動[17]。還有研究報道預防強迫性儀式行為是認知行為干預有效的關(guān)鍵。有人研究強迫癥特征、模型以及干預措施時，發(fā)現(xiàn)強迫癥患者有錯誤認知信念以及消極認知體驗，治療中要強調(diào)思維過程的重要性，這在個體化心理干預及團體化心理干預中都具有重要意義。還有人研究發(fā)現(xiàn)催眠療法對難治性強迫癥患者治療效果優(yōu)于藥物治療[18]。

4 小結(jié)

難治性強迫癥的臨床定義尚缺乏統(tǒng)一定義，SSRI在其治療中效果良好，目前普遍應(yīng)用耐受性良好的第二代抗精神病藥物。谷氨酸能藥物以新型增效劑在難治性強迫癥治療中應(yīng)用前景良好。雖然增效劑提高了臨床療效，但不同增效劑與SSRI聯(lián)合治療效果卻存在很大差異，有關(guān)造成這種差異的具體機制有待進一步深入研究。有關(guān)增效劑改善強迫癥狀的作用機制也有待進一步確定，有人認為增效劑是SSRI治療的延續(xù)，也有人認為增效劑與SSRI相互作用所致。對于各種藥物治療均無效的患者可考慮選擇外科手術(shù)治療，近年來，深部腦刺激治療被證實是一種安全、有效的治療手段。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2016.27.006

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