高明濤，周　錦，周　南

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽 110015

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舒芬太尼在全子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛個(gè)體化用藥的臨床觀察

高明濤，周錦，周南*

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院麻醉科，沈陽 110015

[摘要]目的探討并評(píng)價(jià)舒芬太尼在全子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛的個(gè)體化用藥，為臨床合理用藥提供依據(jù)。方法選擇我院全身麻醉下?lián)衿陂_腹行全子宮切除術(shù)65例患者，術(shù)前接受P450 CYP3A4*1G酶基因測(cè)定，按檢測(cè)結(jié)果分為2組：A組為野生型純合子組，B組為突變型純合子組。術(shù)后自愿接受靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCA)治療?；颊呔邮苋砺樽恚g(shù)畢靜注0.04 μg/kg負(fù)荷量舒芬太尼，連接PCA鎮(zhèn)痛泵。入PACU后2、4、24、48 h各時(shí)點(diǎn)，評(píng)估患者的VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。記錄舒芬太尼消耗量及惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果兩組患者2 h和4 h舒芬太尼消耗量組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A組24 h和48 h舒芬太尼消耗量少于B組(t=11.67,t=9.86,P<0.05)。兩組各時(shí)間VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.38,F=3.69,P>0.05)。兩組呼吸抑制發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.09,P>0.05)，A組惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯高于B組(χ2=4.57,P<0.05)。結(jié)論傳統(tǒng)的按公斤體重給予舒芬太尼的術(shù)后鎮(zhèn)痛配方，患者不良反應(yīng)發(fā)生率高。只有個(gè)體化應(yīng)用，才能既充分保證完善的術(shù)后鎮(zhèn)痛，又可減少由于鎮(zhèn)痛藥物過量帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞]舒芬太尼；術(shù)后鎮(zhèn)痛；個(gè)體化

0引言

舒芬太尼在人體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程與CYP3A4*1G基因多態(tài)性緊密相關(guān)。CYP3A4*1G基因多態(tài)性與舒芬太尼鎮(zhèn)痛的個(gè)體化差異已成為研究的熱點(diǎn)[1-6]。本實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)探討細(xì)胞色素P450 CYP3A4*1G多態(tài)性對(duì)舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛用藥的影響，旨在對(duì)臨床個(gè)性化地應(yīng)用舒芬太尼提供理論指導(dǎo)，為提高麻醉鎮(zhèn)痛效果、降低用藥劑量與減少不良反應(yīng)提供依據(jù)。

1臨床資料

1.1病例選擇本實(shí)驗(yàn)已通過倫理委員會(huì)討論同意。選擇我院全身麻醉下?lián)衿陂_腹行全子宮切除術(shù)患者65例，患者術(shù)前接受P450 CYP3A4*1G酶基因測(cè)定，按檢測(cè)結(jié)果分為2組：野生型純合子組(A組)38例，突變型純合子組(B組)27例,術(shù)后自愿接受靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCA)治療，ASA Ⅰ~Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有精神障礙史者、區(qū)域阻滯麻醉者、嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎疾病者。所有患者術(shù)前均簽署術(shù)后鎮(zhèn)痛同意書和知情同意書。

1.2麻醉與鎮(zhèn)痛方式患者入手術(shù)室后采用全身麻醉。麻醉誘導(dǎo)：咪達(dá)唑侖0.03 mg/kg，瑞芬太尼2 μg/kg，丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，羅庫溴銨0.8 mg/kg。術(shù)中維持：丙泊酚3～8 mg/(kg·h)泵注、瑞芬太尼3～15 μg/(kg·h)泵注、吸入七氟烷1%，羅庫溴銨間斷靜注?？p皮前給予舒芬太尼0.04 μg/kg并連接PCA泵。術(shù)畢拔管后入PACU。舒芬太尼PCA泵配方：舒芬太尼3 μg/kg+昂丹司瓊16 mg加生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速率2 mL/h，PCA 0.5 mL，鎖定時(shí)間15 min。

1.3監(jiān)測(cè)項(xiàng)目及觀察時(shí)間入PACU后2、4、24和48 h各時(shí)點(diǎn)評(píng)估患者的VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分。記錄24、48 h舒芬太尼的消耗量及惡心嘔吐、呼吸抑制不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.4疼痛與鎮(zhèn)靜評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)VAS疼痛評(píng)分：完全無痛為0分，難以承受的疼痛為10分。鎮(zhèn)靜評(píng)分：1分，煩躁不安；2分，安靜合作；3分，嗜睡，能聽從指令；4分，睡眠，對(duì)外界呼喚反應(yīng)敏捷；5分，睡眠，對(duì)呼叫反應(yīng)遲鈍；6分，深睡，對(duì)呼叫無反應(yīng)。2～4分鎮(zhèn)靜滿意，5～6分鎮(zhèn)靜過度。

2結(jié)果

2.1兩組患者一般情況比較兩組患者性別、年齡、體重、ASA分級(jí)、麻醉維持時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較兩組各時(shí)點(diǎn)VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.38,F=3.69,P>0.05)，見表1。

表1　兩組患者各時(shí)點(diǎn)VAS疼痛評(píng)分和Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分

2.3各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼消耗量比較兩組患者2、4 h舒芬太尼消耗量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.21,t=5.36,P>0.05)，但A組24、48 h舒芬太尼消耗量少于B組(t=11.67,t=9.86,P<0.05)，見表2。

表2　兩組患者各時(shí)點(diǎn)舒芬太尼消耗量比較(g)

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較A組發(fā)生呼吸抑制2例(5.2%)，B組發(fā)生呼吸抑制1例(3.7%)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.09,P>0.05)。A組惡心嘔吐患者11例(28.9%),B組惡心嘔吐患者2例(7.4%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.57,P<0.05)。

3討論

臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，舒芬太尼在鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用存在較為明顯的個(gè)體差異。舒芬太尼在人體內(nèi)的代謝經(jīng)由細(xì)胞色素P450 CYP3A4*1G酶而完成，因此，該藥物代謝酶活性的差異極有可能是導(dǎo)致舒芬太尼代謝出現(xiàn)個(gè)體差異的重要原因[7]。有研究指出，P450 CYP3A4*1G酶單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)位點(diǎn)存在連鎖不平衡性[8]，該位點(diǎn)的基因突變會(huì)改變P450 CYP3A4*1G酶的活性。因此，P450 CYP3A4*1G酶的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms，SNP)是導(dǎo)致藥物代謝酶活性不同的關(guān)鍵遺傳因素[9]。SNP即人類基因組上單個(gè)核苷酸的變異，這種DNA序列變異形式大約存在于約90%的人類基因。由于SNP變異形成的遺傳標(biāo)志數(shù)量較多，多態(tài)性也較為豐富，所以被稱作第三代遺傳標(biāo)志。人類不同群體間的多種表型差異、對(duì)藥物或疾病的易感性等都可能與SNP有關(guān)。同時(shí)，越來越多的研究表明，遺傳學(xué)背景差異即SNP是產(chǎn)生芬太尼藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異的重要因素[10]。有報(bào)道，不同種族中CYP3A4的基因具有多態(tài)性，同一種族中CYP3A4酶的活性則呈現(xiàn)出單個(gè)正態(tài)分布特點(diǎn)，中國(guó)漢族人中CYP3A4基因個(gè)體間差異高達(dá)14倍[11]。

本研究通過對(duì)P450 CYP3A4*1G酶2種不同基因型患者的臨床指標(biāo)觀察，參照麻醉術(shù)后鎮(zhèn)痛訪視流程，選擇4個(gè)觀察時(shí)點(diǎn)。結(jié)果顯示，入PACU后2、4 h，兩組舒芬太尼消耗量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但在24、48 h A組舒芬太尼消耗量少于B組(P<0.05)。兩組各時(shí)點(diǎn)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的滿意度比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。這種現(xiàn)象的發(fā)生與P450 CYP3A4*IG酶單核苷酸基因多態(tài)性相關(guān)，后者可改變受體與配體的親和力和受體的作用效能[12]，因此，突變型純合子組要得到相同的鎮(zhèn)痛效果需要增加舒芬太尼的用量。本實(shí)驗(yàn)沒有對(duì)血漿舒芬太尼及其代謝產(chǎn)物的濃度進(jìn)行測(cè)定，缺少藥代動(dòng)力學(xué)依據(jù)。

有研究證實(shí)，人體內(nèi)與藥物代謝相關(guān)的酶系也是影響不良反應(yīng)個(gè)體化差異的關(guān)鍵因素。這是因?yàn)樗幬锎x酶的基因多態(tài)性造成了其自身氨基酸被取代，從而引起酶活性的變化[13]，導(dǎo)致臨床用藥的個(gè)體化差異。本研究?jī)山M患者呼吸抑制例數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但A組惡心、嘔吐的發(fā)生率明顯高于B組，分析此現(xiàn)象與藥物作用的時(shí)間和劑量有一定關(guān)系。Llepstad等[14]的研究也表明，突變型純合子組要得到充分的鎮(zhèn)痛效果，雖需要更高的血藥濃度，但是這種程度的劑量增加并不會(huì)加重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于本實(shí)驗(yàn)舒芬太尼PCA泵背景輸注的設(shè)置，野生型純合子組中惡心、嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率較高，即傳統(tǒng)按公斤體重給予舒芬太尼的術(shù)后鎮(zhèn)痛配方，患者不良反應(yīng)發(fā)生率高。CYP3A4*1G是一個(gè)具有功能意義的突變，在中國(guó)漢族人群中的發(fā)生頻率為22.1%～37%。CYP3A重點(diǎn)分布在肝臟細(xì)胞或柱狀空腸絨毛上皮細(xì)胞上。CYP3A4是CYP3A四種基因型之一，舒芬太尼為其代謝底物。CYP3A4*1G突變引起CYP3A4*1G酶活性改變，進(jìn)而引起舒芬太尼藥動(dòng)學(xué)改變。因此，術(shù)前檢測(cè)患者的基因型，可以個(gè)體化應(yīng)用舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛，既可以提高鎮(zhèn)痛效果，又可避免由鎮(zhèn)痛藥物過量帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

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Clinical observation on individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomyGAO Ming-tao,ZHOU Jin,ZHOU Nan*(Department of Anesthesiology,The General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110015,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore and evaluate individualized medication of sufentanil for analgesia after total hysterectomy,and guide the clinical rational drug use.MethodsSixty five patients undergoing total hysterectomy and general anesthesia were chosen,P450 enzyme gene CYP3A4*1G was measured before operation.The patients were divided into two groups according to the test results:group A for the wild type homozygote and group B for the mutant type homozygote. 0.04 μg/kg of sufentanil was given intravenously and PCA was used at the end of operation.VAS scores and agitation scores were assessed.The sufentanil consumption,the incidence of adverse reactions were recorded at 2,4,24 and 48 h in PACU.ResultsThere was no significant difference between the two groups in consumption of sufentanil at 2 h and 4 h,but consumption of sufentanil in group A at 24 h and 48 h was less than that of group B (t=11.67,t=9.86,P<0.05). There was no significant difference in VAS scores and Ramsay scores at every time point between the two groups(F=3.38,F=3.69,P>0.05). The incidence of nausea and vomiting in group A were significantly higher than that in group B(χ2=4.57,P<0.05),while no significant difference was found in the incidence of respiratory depression between the two groups (χ2=0.09,P>0.05).ConclusionThe traditional postoperative analgesia in patients with sufentanil according to weight(kg) could result in high adverse reaction rate, only individualized use of sufentanil can fully guarantee the perfect postoperative analgesia, and reduce the risks of drug overdose.

Key words：Sufentanil;Postoperative analgesia;Individualized

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201601012

*通信作者

收稿日期：2015-08-25